［摘要］目的分析血清黃體生成素（LH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)差積分（IGF-ⅠSDS）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGF-bp3）在早期識(shí)別快速進(jìn)展型中樞性性早熟（RP-CPP）和緩慢進(jìn)展型中樞性性早熟（SP-CPP）患兒中的有效性，為臨床進(jìn)一步提高對(duì)女童RP-CPP的診療水平提供參考資料。方法回顧性分析2021年4月至2023年6月西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的120例中樞性性早熟（CPP）女童患兒的臨床資料，將其納入研究組，按照線性生長(zhǎng)或骨齡成熟加速等條件，將其分為RP-CPP組（71例），SP-CPP組（49例）；納入同期在院體檢的青春期發(fā)育正常女童64例為對(duì)照組。比較不同人群LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的變化情況，采用多元Logistic回歸分析影響兒童RP-CPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預(yù)測(cè)RP-CPP的效能。結(jié)果研究組的LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3及骨齡均明顯高于對(duì)照組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為26.256、47.930、20.390、14.008，P＜0.05）。LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3與骨齡均呈正相關(guān)（r值分別為0.435、0.502、0.397，P＜0.05）。RP-CPP組的LH、IGF-ⅠSDS水平均明顯高于SP-CPP組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為7.867、33.943，P＜0.05），但RP-CPP組與SP-CPP組的IGF-bp3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示，LH［OR（95%CI）：1.962（1.172～3.285）］、IGF-ⅠSDS［OR（95%CI）：1.707（1.142～2.552）］及IGF-bp3［OR（95%CI）：2.314（1.221～4.384）］均是影響RP-CPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。經(jīng)ROC曲線分析顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3單獨(dú)預(yù)測(cè)RP-CPP的曲線下面積（AUC）從高到低依次為0.799、0.762、0.714，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)RP-CPP的AUC為0.864，其明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)的結(jié)果（P＜0.001）。結(jié)論CPP女童的血清LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平均存在異常，通過檢測(cè)患兒的上述指標(biāo)變化，可有效地預(yù)測(cè)病情的進(jìn)展，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平較高者發(fā)生RP-CPP的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。

［關(guān)鍵詞］ 女童；中樞性性早熟；快速進(jìn)展型中樞性性早熟；血清黃體生成素；胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)差積分；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.11.002

［中圖分類號(hào)］R179［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）11-0007-06

A study on the value of serum LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 in diagnosing rapidly

progressive central precocious puberty in girls

QIU Shichao GAO Ting GAO Feifei ZHAO Ting LIU Chao

（1.Department of Endocrinology，Genetics and Metabolism，The Affiliated Childrens Hospital of Xi′an Jiaotong University，

Shaanxi Xi′an 710001，China;2.Department of pediatrics，Xianyang Central Hospital，Shaanxi Xianyang 712000，China）

［Abstract］ Objective To analyze the effectiveness of serum luteinizing hormone （LH），insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score （IGF-ⅠSDS） and insulin-like growth factor binding protein 3 （IGF-bp3） in early identification of children with rapidly progressive central precocious puberty （RP-CPP） and slowly progressive central precocious puberty （SP-CPP），so as to provide reference data for further improving the diagnosis and treatment of RP-CPP in girls in clinic. Methods The clinical data of 120 girls with central precocious puberty （CPP） admitted to The Affiliated Childrens Hospital of Xi′an Jiaotong University from April 2021 to June 2023 were retrospectively analyzed and included in the study group.According to the conditions of linear growth or accelerated bone age maturation，they were divided into RP-CPP group （71 cases） and SP-CPP group （49 cases）;64 girls with normal puberty development who underwent physical examination in the hospital during the same period were included as the control group.The changes of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 levels in different groups were compared.Multivariate Logistic regression was used to analyze the risk factors affecting RP-CPP in children.The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the efficacy of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 in predicting RP-CPP. Results The LH，IGF-ⅠSDS，IGF-bp3，and bone age in the study group were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant （t=26.256，47.930，20.390，and 14.008，respectively，P＜0.05）.LH，IGF-ⅠSDS，and IGF-bp3 were positively correlated with bone age （r=0.435，0.502，and 0.397，respectively，P＜0.05）.The levels of LH and IGF-ⅠSDS in the RP-CPP group were significantly higher than those in the SP-CPP group，and the differences were statistically significant （t=7.867 and 33.943，respectively，P＜0.05），but there was no difference in the level of IGF-bp3 between the RP-CPP group and the SP-CPP group （P＞0.05）.Multiple Logistic regression analysis showed that LH ［OR （95%CI）：1.962 （1.172-3.285）］，IGF-ⅠSDS ［OR （95%CI）：1.707 （1.142-2.552）］ and IGF-bp3 ［OR （95%CI）：2.314 （1.221-4.384）］ were risk factors for the occurrence of RP-CPP （P＜0.01）.ROC curve analysis showed that thearea under the curve （AUC） "of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 for predicting RP-CPP were 0.799，0.762 and 0.714 respectively，and the AUC of the three indicators combined for predicting RP-CPP was 0.864，which was significantly higher than the results of each indicator alone （P＜0.001）. Conclusion The serum LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 levels of CPP girls are abnormal.By detecting the changes in the above indicators in children，the progression of the disease can be effectively predicted.Those with higher levels of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 have a relatively greater risk of developing RP-CPP.

［Key words］ girl;central precocious puberty;rapidly progressive central precocious puberty;serum luteinizing hormone;insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score;insulin-like growth factor binding protein 3

根據(jù)青春期進(jìn)展過程的速度，可將中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）分為快速進(jìn)展型中樞性性早熟（rapidly progressive CPP，RP-CPP）與緩慢進(jìn)展型中樞性性早熟（slowly progressive CPP，SP-CPP）［1］。RP-CPP患兒性征和骨骼發(fā)育會(huì)提前加速，機(jī)體不同系統(tǒng)（如骨骼、內(nèi)分泌等）適應(yīng)度低，同時(shí)RP-CPP患兒可能會(huì)面臨心理上的挑戰(zhàn)，如自我認(rèn)同、社交壓力等，從而導(dǎo)致心理障礙［2］。臨床對(duì)于不同類型CPP的治療存在差異，臨床上需要給予RP-CPP患兒針對(duì)性的治療；而對(duì)于SP-CPP患兒，臨床上首先進(jìn)行密切隨訪觀察，因此早期識(shí)別RP-CPP對(duì)患兒具有重要意義，以避免過度治療或漏診。目前臨床診斷RP-CPP的方法包括生長(zhǎng)速率、超聲、骨齡（bone age，BA）等檢測(cè)，但在早期識(shí)別RP-CPP中效果并不理想［3］。有研究指出，血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)差積分（insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score，IGF-ⅠSDS）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGF-bp3）與青春期的啟動(dòng)及提前存在緊密聯(lián)系［4］。但目前鮮見有關(guān)上述指標(biāo)在早期識(shí)別RP-CPP患兒中的報(bào)道。為此，本研究通過分析RP-CPP患兒LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的變化情況，分析其在早期識(shí)別RP-CPP患兒中的效能，以期為臨床診治及評(píng)估病情提供一定的參考資料。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2021年4月至2023年6月西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的120例CPP患兒的臨床資料。

將120例CPP患兒納入研究組，年齡為6～12歲，平均（8.06±1.92）歲；漢族109例（90.83%），回族11例（9.17%）；對(duì)120例CPP患兒進(jìn)行發(fā)育評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：①6個(gè)月隨訪期乳房發(fā)育Tanner分期進(jìn)展≥Ⅰ期；②線性生長(zhǎng)［ΔHt（6m）≥4cm］或BA成熟加速［ΔBA/ΔCA（6m）＞1］；將滿足上述條件1項(xiàng)及以上者歸入RP-CPP組（71例），不符合者歸入SP-CPP組（49例）。納入同期在院體檢的青春期發(fā)育正常女童64例為對(duì)照組，年齡為5～12歲，平均（7.88±1.74）歲；漢族59例（92.19%），回族5例（7.87%）。研究組與對(duì)照組的年齡及民族分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.625，P=0.534；χ2=0.096，P=0.756）。

本研究已經(jīng)通過西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：20231205）。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合有關(guān)文獻(xiàn)［6］中的CPP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床病歷資料完整；③女童，年齡＜13歲；④無智力障礙、先天性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①由腎上腺、外源性所致的外周性性早熟；②合并先天性甲狀腺功能減退；③體內(nèi)重要臟器，如肺、腎等功能嚴(yán)重障礙；④合并感染性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常；⑤參與其他臨床研究。

1.3方法

1.3.1樣本的采集

抽取受檢者清晨空腹靜脈血3～5mL，于室溫下靜置10min后進(jìn)行離心，以3 000r/min的條件離心10min，分離上層血清，-20℃低溫保存待檢。

1.3.2儀器與試劑

TDZ5-WS離心機(jī)分離血清；SIEMENS公司IMMULITE 1000全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)LH、IGF-Ⅰ、IGF-bp3水平，試劑盒來自德國(guó)羅氏診斷有限公司。

1.3.3標(biāo)本的檢測(cè)

采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)LH（mIU/mL）、IGF-Ⅰ（ng/mL）、IGF-bp3（μg/mL）水平，嚴(yán)格遵循說明書進(jìn)行全自動(dòng)免疫分析儀的具體操作。IGF-ⅠSDS=（實(shí)際值-均值）/標(biāo)準(zhǔn)差；其中實(shí)際值為個(gè)體IGF-Ⅰ的測(cè)定值，均值是正常參考值的平均值，標(biāo)準(zhǔn)差是正常參考值的標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4觀察指標(biāo)

①比較兩組LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3的變化情況；②比較不同類型CPP患兒的LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平；③分析影響兒童RP-CPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素；④分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對(duì)RP-CPP的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析；采用多元Logistic回歸分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3與RP-CPP的關(guān)系，以比值比（odds ratio，OR）表示變量、結(jié)局的關(guān)系；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對(duì)RP-CPP的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究組與對(duì)照組LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的對(duì)比

研究組的LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3及BA均明顯高于對(duì)照組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組與對(duì)照組的卵巢體積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3分別與BA呈正相關(guān)（r值分別為0.435、0.502、0.397，P＜0.05）。

2.2不同類型CPP患兒LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的對(duì)比

RP-CPP組的LH、IGF-ⅠSDS水平均明顯高于SP-CPP組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但RP-CPP組與SP-CPP組IGF-bp3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3多元Logistic回歸分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3與RP-CPP的關(guān)系

在調(diào)整年齡因素后，對(duì)LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3進(jìn)行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3均是發(fā)生RP-CPP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對(duì)RP-CPP的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預(yù)測(cè)RP-CPP的ROC曲線，結(jié)果顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3單獨(dú)預(yù)測(cè)RP-CPP的

曲線下面積（area under the curve，AUC）

從高到低依次為0.799、0.762、0.714，而LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯(lián)合預(yù)測(cè)RP-CPP的AUC為0.864，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)效能（P＜0.001），見表4、圖1。

3討論

3.1女童發(fā)生性早熟的表現(xiàn)及風(fēng)險(xiǎn)

近年來，兒童發(fā)生性早熟的風(fēng)險(xiǎn)逐年增高，性早熟是臨床兒科較常見的內(nèi)分泌疾病之一［1］。根據(jù)性早熟的發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)，主要分為三類：中樞性、外周性、單一性，其中以中樞性居多，約占92% CPP會(huì)引起患兒性激素的提前分泌，導(dǎo)致骨骼的成熟和閉合時(shí)間提前，這一變化不僅影響了患兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育，還增加了患各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。RP-CPP屬于CPP的一種，主要指第二性征提前出現(xiàn)的性發(fā)育異常表現(xiàn)，且具有不可逆性［9］。RP-CPP以女童較為多見，該類患兒會(huì)存在過早月經(jīng)來潮、過早發(fā)育等情況，而且這期間兒童的智力、心理等方面的發(fā)育均未成熟，會(huì)誘發(fā)一系列的社會(huì)問題，影響其人格發(fā)育［10］。B超、生長(zhǎng)速率等是臨床診斷兒童性早熟的常用方法，但是應(yīng)用效果都不甚理想，而且多次反復(fù)的檢查會(huì)降低兒童的依從性，從而錯(cuò)失有效的干預(yù)時(shí)機(jī)［11］。

3.2 LH水平在RP-CPP女童中的表達(dá)及意義

LH在女性生殖系統(tǒng)中的分泌受到促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的調(diào)節(jié)，當(dāng)GnRH釋放時(shí)，會(huì)刺激垂體前葉分泌LH和卵泡刺激素，促使卵泡成熟和排卵［12-13］。研究發(fā)現(xiàn)，在兒童發(fā)育過程中，GnRH脈沖式分泌的模式會(huì)促進(jìn)LH的釋放［14］。重要的是，LH釋放的頻率、強(qiáng)度與兒童的發(fā)育階段有關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，其釋放頻率、強(qiáng)度逐漸增高［15-16］。本研究顯示，研究組的LH水平明顯高于對(duì)照組，RP-CPP組的LH水平明顯高于SP-CPP組，在進(jìn)一步多元Logistic回歸分析中的結(jié)果顯示，LH水平增高是影響兒童發(fā)生RP-CPP的危險(xiǎn)因素，提示RP-CPP患兒清晨空腹靜脈血中LH的脈沖強(qiáng)度相對(duì)較高，以此指標(biāo)評(píng)估患兒病情進(jìn)展趨勢(shì)具有一定的客觀性［17］。

3.3 LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3指標(biāo)預(yù)測(cè)RP-CPP的效果

IGF-Ⅰ作為一種重要的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在促進(jìn)細(xì)胞分化、增加細(xì)胞數(shù)量和個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育等方面發(fā)揮著重要作用［18-19］。Srensen等［20］的動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將小鼠IGF-Ⅰ基因做敲除處理后，發(fā)現(xiàn)其卵泡停止發(fā)育及排卵，提示IGF-Ⅰ對(duì)卵泡發(fā)育可能有啟動(dòng)作用。楊楚文等［21］研究認(rèn)為，IGF-ⅠSDS水平的異常升高可以出現(xiàn)在性早熟發(fā)生之前，這意味著IGF-ⅠSDS的變化可能先于性發(fā)育而提前出現(xiàn)。IGF-bp3是人類血漿含量最高且效用最強(qiáng)的蛋白，可延長(zhǎng)IGF的半衰期，從而增強(qiáng)IGF的生物學(xué)作用［22］。本研究結(jié)果則證實(shí)了這一點(diǎn)。CPP患兒的IGF-ⅠSDS、IGF-bp3水平均明顯高于健康兒童，且IGF-ⅠSDS、IGF-bp3升高是導(dǎo)致RP-CPP的危險(xiǎn)因素之一，這可能是因?yàn)閮和l(fā)生性早熟之后，下丘腦-性腺軸激活提前啟動(dòng)，生長(zhǎng)激素分泌異常，刺激生長(zhǎng)激素IGF軸，導(dǎo)致IGF-ⅠSDS、IGF-bp3增高［23］。這說明IGF-ⅠSDS、IGF-bp3在診斷兒童性早熟中具有重要意義。為了提高臨床對(duì)RP-CPP的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究對(duì)LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預(yù)測(cè)RP-CPP的價(jià)值進(jìn)行了ROC曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC、靈敏度和特異度均高于單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)結(jié)果，提示與單一指標(biāo)相比，三者聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷效能，或可作為CPP患兒病情進(jìn)展的評(píng)估指標(biāo)。LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯(lián)合預(yù)測(cè)RP-CPP的AUC為0.864，提示可能有較高的臨床診斷價(jià)值。

綜上所述，CPP女童血清LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平存在異常，三者水平較高者發(fā)生RP-CPP的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，通過檢測(cè)患兒上述指標(biāo)的變化情況，可以更全面地了解其水平變化與RP-CPP的關(guān)系，提高診斷的準(zhǔn)確性和可靠性，有效地預(yù)測(cè)病情的進(jìn)展。臨床上通過檢測(cè)患兒血清LH、IGF-ⅠSDS和IGF-bp3水平，可更早地發(fā)現(xiàn)潛在的疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)RP-CPP患兒進(jìn)行有針對(duì)性的治療，減輕臨床癥狀，以改善患兒成年身高。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：肖延風(fēng)］

［中文編輯：王懿；英文編輯：?；荩?/p>