摘要：借助文獻計量學分析近十年細胞因子風暴領域的研究成果，并探索其研究熱點和趨勢.檢索收集細胞因子風暴的相關文獻，利用CiteSpace 6.1 R1、Carrot 2等軟件對該領域的文獻變化趨勢、作者合作圖譜、機構合作關系、關鍵詞共現、關鍵詞聚類等知識圖譜進行可視化展示，并分析圖譜包含的信息.共納入559篇文獻，發(fā)文量顯示2020年的刊文量最高.本領域研究形成了以魏捷、盧洪洲、姜志勝、于曉輝等為代表的研究團隊；研究機構以北京協和醫(yī)學院、北京中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學等為代表.關鍵詞分析顯示，本領域的研究前沿主要包括中醫(yī)藥干預細胞因子風暴及其在新冠肺炎治療中的應用等.本研究利用知識圖譜直觀展示了近十年來細胞因子風暴的研究成果，進一步指出了目前研究的熱點前沿，為該領域的深入研究提供了參考.

關鍵詞：細胞因子風暴；文獻計量；CiteSpace；Carrot2；研究趨勢

中圖分類號：R392文獻標志碼：A

Discussion on the Trends and Hotspots of Cytokine Storm Research in China

WU Chunxing1， JIAO Guang2， GUO Jie3

（1."Department of Pharmacy， Binzhou Central Hospital， Binzhou 251700， China;2. Beijing ByteDance Technology Co.， Ltd.， Beijing 100098， China；3. Medical College， Hebi Vocational Technical College， Hebi 458030， China）

Abstract： To explore its research hotspots and trends by analyzing the related achievements in the field of cytokine storm in recent ten years by means of bibliometrics. The literature related to cytokine storm was retrieved and collected. CiteSpace 6.1 R1， Carrot 2 were applied to visually display the knowledge maps in this field， such as the literature change trend， author cooperation map， institutional cooperation relationship， keyword co-occurrence， and keyword clustering and the information contained in the map was extracted as well. Finally， 559 articles were included; the results demonstrated that the number of publications in 2020 was the highest. The research teams in this field had been formed， represented by Wei Jie， Lu Hongzhou， Jiang Zhisheng， Yu Xiaohui; at the same time， research institutions were on behalf of Peking Union Medical College， Beijing University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing University of Traditional Chinese Medicine. The results of keyword analysis showed that the research frontiers in this field mainly included cytokine storm of intervention by traditional Chinese medicine and its application in the treatment of COVID-19. This study has further pointed out the current research hot spots and frontiers by intuitively displaying the research results of cytokine storm in the past ten years， which can provide a reference for further research in this field.

Key words： Cytokine storm; Bibliometrics; CiteSpace； Carrot 2； research trends

細胞因子風暴（cytokine storm）是指機體感染病原微生物后引起體內多種細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1等在短時間內異常增高表達的現象，又稱細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome）、炎癥風暴等.細胞因子風暴可發(fā)生在多種疾病的不同階段，但因其機制復雜、爆發(fā)突然，故而導致與之相關的疾病進展頗為迅速，為臨床治療帶來了諸多挑戰(zhàn).研究［1-4 ］表明，細胞因子風暴是引起急性呼吸窘迫綜合征及多臟器衰竭的重要原因，且其濃度決定著所致疾病的嚴重程度及預后.近年來涌現了大量關于細胞因子或細胞因子風暴致病及干預治療的研究報道.目前已證實，抑制免疫細胞激活、降低炎性細胞因子水平可起到抑制細胞因子風暴、保護靶組織等作用［5-6］.如經分子動力學模擬及藥代動力學研究證實，穿心蓮內脂具有降低新型冠狀病毒患者體液細胞因子風暴的能力，并展現出了治療相關嚴重癥狀的良好活性［7］.

文獻計量學是以與研究主題或領域相關的文獻為研究對象，用以揭示該領域文獻內在規(guī)律的科學，是確定本領域研究熱點及趨勢的最常用方法之一［8］.由于細胞因子風暴相關文獻計量學的研究尚未見報道，本研究擬基于文獻計量學的基本原理，并借助CiteSpace 6.1 R1、Carrot 2等文獻計量學軟件快速梳理本領域研究的發(fā)展變化，展示該領域目前研究成果并預測未來研究方向，以期為細胞因子風暴的后續(xù)研究提供參考.

1數據來源與研究方法

1.1數據來源與納排策略

本研究基于中國知網、萬方數據知識平臺、維普中文期刊服務平臺等數據庫，并以“細胞因子風暴”、“因子風暴”、“炎癥風暴”、“細胞因子釋放綜合征”等為關鍵詞檢索收集相關文獻，檢索時間為2011年1月1日至2022年12月31日.文獻類型為中文，檢索范圍為醫(yī)藥衛(wèi)生科技.剔除與主題無關、報紙、會議論文、科普、短篇報道、非醫(yī)藥類文獻等，最終納入559篇文獻.

1.2數據轉換及規(guī)范

將符合篩選要求的文獻以“Refwords”的格式導出，并統一保存為“download_*”格式.利用CiteSpace 6.1 R1軟件內置的CNKI數據轉換功能將文獻數據轉化為軟件可識別的格式，建立數據源.利用CiteSpace 6.1 R1軟件的.alias文件規(guī)范文獻出現的同義詞，如關鍵詞共現分析時，“炎癥風暴”、“因子風暴”、“細胞因子釋放綜合征”等統一為“細胞因子風暴”.機構合作分析時，只保留對應的大學或科研院所等一級機構，如“海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院急救科”“海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院藥學部”“第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院呼吸內科”等規(guī)范為“第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院”.

1.3數據分析及可視化

利用Microsoft Office Excel 2017表統計細胞因子風暴領域的文獻變化趨勢，并繪制年度發(fā)文量散點圖.將數據格式轉換為.xml格式并利用Carrot 2（https：//search.carrot2.org/）的內置算法以“Article”為聚類依據探究本領域的研究熱點，以泡沫樹圖的格式展示.CiteSpace 6.1 R1軟件的相關研究參數設置如下：時間跨度（Time Slicing）為2011—2022，時間分區(qū)（Years per slice）為1年；研究對象間以“Cosine”為連接強度，范圍選擇“With Slices”，閾值（top N per slice）=50，并根據研究類型選擇節(jié)點類型.關鍵詞分析時，其修剪模塊選擇Pathfinder+Pruning sliced networks.根據以上設置條件，展示細胞因子風暴研究文獻的發(fā)文趨勢、作者合作網絡、關鍵詞共現、聚類及突現等知識圖譜，并整合相關知識分析解讀圖譜所包含的信息.

2結果與分析

2.1刊文量分析

眾所周知，作為衡量學術領域發(fā)展規(guī)律的重要指標，某研究領域的年度刊文量可直觀地反映本領域的整體研究現狀，同時也可作為把握該領域研究趨勢的重要參考.本研究統計了2011—2022年細胞因子風暴領域研究的年度刊文量，見圖1.結果顯示2020年之前該領域的刊文量較少，年均發(fā)文量只有14篇（13.6篇），這說明此階段該領域相關研究并未受到足夠重視.由于2019年末全球爆發(fā)了新型冠狀病毒大流行，本領域的年度刊文量在2020年達到最高，為232篇.2021—2022年的刊文量雖有所下降，但刊文趨勢線顯示其熱度并未衰減，這提示細胞因子風暴及其相關研究在醫(yī)藥衛(wèi)生領域依然保有熱度.

2.2作者合作共現分析

作者合作共現知識圖譜不僅可以展示該研究領域的合作關系、合作強度以及作者貢獻度等，亦是評價學者學術影響力的重要指標.以CiteSpace 6.1R1軟件的“Author”為運算節(jié)點，細胞因子風暴領域的作者共現圖譜見圖2.作者合作知識圖譜中，節(jié)點越大表示該學者發(fā)表的論文越多，節(jié)點間的連線代表各學者間的合作關系.

結果表明，作者合作知識圖譜共包括308位學者、280條連線，圖譜密度為0.005 9.近三年發(fā)文量較多的作者見表1，可知本領域形成了以魏捷、盧洪洲、姜志勝、于曉輝等為代表的多個研究團隊，各研究團隊內具有較強的合作關系，但各團隊間鮮有合作.與此同時，雖然三年來該領域的刊文量激增，但也呈現出發(fā)文作者分散、人均發(fā)文量低等特點，并未出現具有較高學術影響力的學者.

2.3研究機構分析

機構合作共現知識圖譜在一定程度上可反映某領域內各研究機構的合作關系、科研貢獻以及合作強度等重要信息.本研究以節(jié)點大小代表刊文量，節(jié)點連線表示各機構間的合作關系.以CiteSpace6.1R1軟件的“Institute”為運算節(jié)點，本領域內機構合作關系及分布情況見圖3，刊文量較多的機構見表2.

結果表明，機構合作知識圖譜共包括198家機構、75條連線，圖譜密度為0.003 8.從發(fā)文量上看，北京協和醫(yī)學院的發(fā)文量最多，為9篇，是本領域發(fā)文量最多的機構；北京中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學等科研機構的發(fā)文量緊隨其后.可見，醫(yī)藥（中醫(yī)藥）類科研院所是目前細胞因子風暴領域的主力.從跨機構合作上看，雖然本領域形成了以南京中醫(yī)藥大學、上海交通大學、上海中醫(yī)藥大學、中國中醫(yī)科學院中藥研究所等為代表的緊密學術研究合作網絡，但多數機構團隊間的合作密度并不大.這或與各科研機構的研究方向、研究側重等有關，如北京協和醫(yī)學院的發(fā)文量雖靠前但其在圖譜中的中介中心性較低.

2.4研究熱點可視化分析

為突出本領域極具代表性的研究熱點，本研究利用Carrot2（https：//search.carrot2.org/）對研究熱點進行非矩形泡沫樹聚類可視化展示，該聚類集群的原理是根據納入文獻的主題數量來確定的［9］.可視化結果見圖4，可知本領域內細胞因子、新型冠狀病毒肺炎、細胞因子風暴、Severe Acute Respiratory Syndrome（嚴重急性呼吸系統綜合癥）等為目前的研究熱點.

2.5關鍵詞共現分析

主題詞是文獻內容的凝練表達與高度概括，深入分析主題詞對把握研究趨勢及洞悉研究熱點極為重要.同時，也可根據研究領域內形成的高頻次、高中心性的關鍵詞來確定本領域的研究重點.

本研究以“Keyword”為網絡節(jié)點，裁剪后生成關鍵詞共現圖譜，見圖5.該圖由243個節(jié)點及367條連線組成，其網絡密度為0.012 5.中心性及出現頻次是衡量節(jié)點重要性的關鍵指標，通常認為出現頻次高且中心性＞0.1的關鍵詞在網絡中居于核心地位，也在該領域研究中具有較高影響力，同時揭示了本領域的研究方向［10］.本研究中細胞因子（208，0.47）、新冠病毒（80，0.17）、新冠肺炎（72，0.12）、免疫治療（60，0.13）、細胞因子風暴（48，0.17）等主題詞的頻次及節(jié)點中心性較高，且以它們?yōu)橹行男纬闪溯^為密集的關聯網絡.統計表明，有20個關鍵詞在細胞因子風暴領域研究的發(fā)文量≥40篇，主要涉及細胞因子風暴及其相關疾病的治療及研究等方面，見表3.

2.6關鍵詞聚類及時間線分析

以上述關鍵詞共現為基礎，利用Citespace 6.1R1軟件的對數似然比（log-likelihood rate，LLR）方法對關鍵詞進行K均值聚類分析.結果形成9個聚類模塊，見圖6，各聚類結果見表4.一般認為，聚類modularity（Q）＞0.3提示聚類結構合理，且Q值越大越顯著；silhouette（S）＞0.7意味各聚類中的關鍵詞的同質性較強［11］.本研究中聚類Q=0.780 2，S=0.923 4，說明聚類結構合理，可信度較高.

關鍵詞時間線圖譜是某研究領域內各聚類時間跨度及其聯系情況的直觀反映，有助于分析本領域內不同階段的研究熱點、重點及其演化進程.在聚類結果的基礎上對關鍵詞進行時間線圖展示，見圖7.由關鍵詞時間線圖譜可知，炎癥（#1）、細胞因子（#2）、膿毒癥（#3）不僅研究內容豐富、涉及范圍廣泛，而且持續(xù)時間最長.這說明與細胞因子風暴相關疾病或反應，如膿毒癥在其研究中處于重要地位，且形成了較為穩(wěn)定的研究方向.發(fā)病機制（#0）涉及的文獻數量最多，有131篇，可見細胞因子風暴在相關疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，與之相關的研究也未曾間斷.值得注意的是，本聚類內在2020年首次出現了新冠病毒、新冠肺炎、心肌損傷等頻次較高的主題詞，這提示細胞因子風暴或是新冠肺炎發(fā)生發(fā)展不可忽視的重要因素.此外，炎癥風暴（#8）雖然在2018年首次出現，其所涉及的主題詞也較少，但其研究熱度一直持續(xù)至今.這說明中醫(yī)藥干預細胞因子風暴的相關研究也是本領域研究的重點方向.

2.7突現分析

作為反映特定時間內該領域備受關注情況的重要指標，關鍵詞突現是指在較短時間內某領域主題詞出現頻次急劇增加的現象，它對掌握該領域研究的發(fā)展動向及把握前沿熱點具有較強的指導作用.關鍵詞突現圖譜見圖8，圖譜中“Strength”為關鍵詞的突變強度，其值的高低表示突變強弱.可知，2011—2016年間涉及的突變詞，如腫瘤、流感病毒、基因治療、樹突細胞、兒童等，提示這一時期的研究主要集中在細胞因子風暴在腫瘤、病毒感染等相關疾病的發(fā)生及干預方面.2017—2019年病毒復制、免疫應答、小鼠、巨噬細胞等突現主題詞相繼出現，提示該時期通過介導免疫反應拮抗細胞因子風暴成為趨勢.2020年至今本領域的研究熱點則轉移至新冠肺炎上來，其突現詞為新冠肺炎、危重型.

3討論

與傳統綜述相比，基于文獻計量學的原理并利用CiteSpace 6.1 R1、Carrot 2等軟件的繪圖功能，可更迅捷、直觀地展示某領域的研究內容和熱點趨勢，并能基于相關專業(yè)知識結合數據分析結果預測本領域的發(fā)展方向，為相關研究的開展提供參考.本研究利用Microsoft Office Excel 2017、CiteSpace 6.1 R1、Carrot 2等軟件對國內數據庫檢索到的細胞因子風暴相關文獻進行了可視化整理，并對知識圖譜背后隱含的專業(yè)信息進行了整理和分析，揭示了該領域的主要研究熱點，也把握了未來的研究趨勢.

研究顯示，本領域的刊文量大致可以分為兩個時期，在2020年之前細胞因子風暴的相關研究極少有學者關注.新冠疫情爆發(fā)后本領域的刊文量驟增，僅2020年的刊文量就達到了232篇之多.這一定程度上說明新冠肺炎患者的病情進展與細胞因子風暴關系密切，如早期臨床數據［12-13］顯示該病的嚴重程度與細胞因子風暴呈正相關，且在病情急劇加重的進程中占主導地位.同時，雖然2021—2022年的刊文量較前一年有所下降，但在醫(yī)藥衛(wèi)生領域細胞因子風暴及其相關研究仍炙手可熱，相關報道依然層出不窮.如Bahareh Hafezi等［14］發(fā)現在SARS-CoV-2感染的細胞中其肥大細胞內的細胞因子反應或能引發(fā)不當的免疫反應進而導致細胞因子風暴綜合征的發(fā)展.陳桂蓉等［15］實驗證實，清肺排毒湯是通過抑制細胞因子風暴相關的炎癥因子進而發(fā)揮抗新冠病毒作用的.

作者合作知識圖譜顯示，納入的559篇細胞因子風暴中文文獻涉及308位學者，人均發(fā)文量僅為1.8篇，其合作密度僅為0.005 9.可見細胞因子風暴領域的作者合作較為松散，并未真正形成穩(wěn)固的核心作者群.但本領域依然形成了以魏捷、盧洪洲、姜志勝、于曉輝等學者為代表的多個具有較強的合作關系學者團隊，且各團隊的研究各具特色.如姜志勝團隊側重于研究COVID-19所致的心臟損傷［16］；而盧洪洲團隊則傾向于冠狀病毒感染的肝腎損傷的機制及診治研究［17-18］.機構分布顯示，北京協和醫(yī)學院、北京中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學等科研機構的發(fā)文量居于前列，也形成了以它們?yōu)楹诵牡木o密合作網絡.雖然從作者及機構分布的角度看，細胞因子風暴的相關研究具有多樣化的趨勢，但仍應加強彼此的交流與合作，以進一步拓展及豐富該領域研究的深度和廣度.

研究表明，發(fā)文量較多的關鍵詞主要涉及細胞因子風暴及其相關疾病的治療及研究等，與之相關的關鍵詞，如新冠病毒、新冠肺炎、細胞因子風暴、膿毒癥等主題詞的頻次及節(jié)點中心性較高.與此同時，聚類結果#1、#2、#3涉及的領域十分廣泛，研究連續(xù)性也得以保證.這些聚類主要涉及免疫調節(jié)對炎癥反應的干預、細胞因子對疾病發(fā)展的相關研究等.Rothman A L等［19-21］發(fā)現，細胞因子風暴可發(fā)生于諸多疾病中，如流感、SARS、登革熱、胰腺炎等.既往研究［22-23］也證實作為一種累及全身的系統性炎癥反應，細胞因子風暴在傳染病患者死亡、腫瘤免疫治療不良反應的產生等方面扮演著十分重要的角色聚類.#8表明，中醫(yī)藥干預細胞因子風暴的相關研究也是本領域的重點方向.研究表明有些中藥具有強大的免疫調節(jié)和抗炎作用，基于上述兩種機制許多具有干預細胞因子風暴作用的中藥被發(fā)現，并在新型冠狀病毒肺炎治療中得到了應用和證實［24-28］.而聚類#0涉及的文獻最多，該聚類主要涉及病原體（包括Coronavirus）的致病機制研究.2020年本聚類內首次出現了新冠病毒、新冠肺炎、心肌損傷等頻次較高的主題詞；利用Carrot 2對“Article”聚類亦顯示，細胞因子、新型冠狀病毒、細胞因子風暴、嚴重急性呼吸系統綜合癥等為目前的前沿研究.可見，細胞因子風暴在新冠病毒領域的研究已成為熱點前沿，這與突現分析的結果相佐證.關鍵詞突現分析進一步揭示了細胞因子風暴領域的發(fā)展歷程及熱點變化：2011—2016年研究主要集中在細胞因子風暴在腫瘤、病毒感染等相關疾病的發(fā)生及干預方面.如王偉［29］發(fā)現在流感病毒誘導的急性肺損傷模型中，IL-18、IP-10、MCP、IL-6等細胞因子的血漿水平顯著高于康復病人，提示這些細胞因子的水平或與病人的死亡密切相關.2017—2019年提示該時期通過介導免疫反應拮抗細胞因子風暴成為趨勢.而2020年至今本領域的研究熱點則轉移至新冠肺炎上來.目前雖已證實細胞因子風暴是新冠病毒患者重癥化發(fā)展的主要原因之一，但目前中西醫(yī)尚缺乏行之有效的細胞因子風暴干預或治療方案［30］.綜上所述，目前細胞因子風暴領域的研究前沿主要包括中醫(yī)藥干預細胞因子風暴及其在新冠肺炎治療中的應用等方面.

4結論

本研究基于文獻計量學并借助信息可視化的方法，對細胞因子風暴領域的相關文獻進行了分析及整理，直觀展示了本領域研究的作者及機構合作聯系、研究趨勢演進、熱點前沿變化等信息，可為該領域的深入研究提供參考.

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［責任編輯馬云彤］