[摘要] 種植體周圍炎是導(dǎo)致種植失敗的主要原因之一，鈦基材料種植體缺乏抗菌能力，所以通過對(duì)種植體表面進(jìn)行元素?fù)诫s和形貌改性來提高種植體的抗菌能力，預(yù)防種植體周圍炎，是提高種植成功率的有效可行的研究方法。然而，受限于其制作高成本、流程復(fù)雜、抗菌效果不盡穩(wěn)定，目前臨床中鮮有應(yīng)用含抗菌修飾結(jié)構(gòu)的種植體。本文從種植體抗菌材料的分類切入，敘述其抗菌機(jī)制及抗菌效果，重點(diǎn)介紹了口腔種植體抗菌材料的研究現(xiàn)狀及新進(jìn)展，并且歸納總結(jié)抗菌材料研究存在的難點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 鈦種植體； 表面改性； 抗菌涂層

[中圖分類號(hào)] R783.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024084

自Br?nemark教授提出骨結(jié)合理論以來，種植體植入牙槽骨內(nèi)以替代缺失牙的修復(fù)方式已逐漸成為現(xiàn)在缺牙修復(fù)治療的主流方式，并且逐步得到大眾的肯定，純鈦和鈦合金因其優(yōu)秀的力學(xué)性能、生物相容性以及良好的加工性能成為現(xiàn)在主流的種植體材料，盡管鈦及鈦合金種植體在現(xiàn)階段的臨床種植應(yīng)用中取得了優(yōu)秀治療效果，但因種植體周圍感染伴發(fā)種植體周圍骨組織喪失，進(jìn)而導(dǎo)致種植體松動(dòng)甚至脫落，是種植失敗的主要原因之一 [1]。Song等[2]對(duì)比分析健康種植體與患種植體周圍炎的種植體周裂隙液（peri-implant crevicularfluid，PICF） 的微生物學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)患種植體周圍炎者以擬桿菌門、螺旋體門、協(xié)同菌門以及卟啉單胞菌屬、齦溝產(chǎn)線菌屬、依賴桿菌屬、毛螺菌科G-8屬、消化鏈球菌XIG-1等較為豐富，而健康種植體以奈瑟菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬和羅氏菌屬為主，通過線性判別分析揭示健康種植體和種植體周圍炎微生物學(xué)特征具有明顯差異，種植體周圍炎表現(xiàn)出更高菌群多樣性指數(shù)，組間差異分析顯著高于組內(nèi)差異，證實(shí)健康種植體和種植體周圍炎之間存在微生物群差異。微生物環(huán)境紊亂的發(fā)生導(dǎo)致的種植體周圍炎會(huì)造成一定程度的骨吸收，影響種植修復(fù)的質(zhì)量以及長(zhǎng)期修復(fù)的效果。近年來，越來越多的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)種植體進(jìn)行一定的抗菌化修飾來給予種植體自身預(yù)防乃至對(duì)抗炎癥的能力，減少細(xì)菌在表面聚集，控制微生物膜形成，甚至能促進(jìn)骨結(jié)合進(jìn)程以及提高骨結(jié)合強(qiáng)度，并在研究過程中開發(fā)出了許多種用于抗菌化修飾的材料和方法，對(duì)提高種植成功率具有重要意義。本文將綜述多種抗菌化修飾方法的抗菌機(jī)制和效果，梳理現(xiàn)階段取得的成果和面臨的難點(diǎn)。

1 聚合物

1.1 殼聚糖

殼聚糖來自于甲殼類動(dòng)物外骨骼中的甲殼素去乙?；傻囊环N天然堿性多糖，殼聚糖C-2位置的氨基可以在酸性環(huán)境中質(zhì)子化而帶正電荷，并與帶有負(fù)電荷的革蘭陽(yáng)性菌表面的磷壁酸以及革蘭陰性菌表面的脂多糖相互作用，致使胞內(nèi)外物質(zhì)交換受阻，最終胞質(zhì)內(nèi)容物泄露，起到抑菌作用；同時(shí)，在酸性環(huán)境下，殼聚糖聚合物鏈中的質(zhì)子化氨基與二價(jià)陽(yáng)離子競(jìng)爭(zhēng)脂多糖或磷酸基團(tuán)，螯合對(duì)細(xì)菌穩(wěn)定至關(guān)重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和必要金屬離子，目前的研究表明殼聚糖去乙?；某潭?、相對(duì)分子質(zhì)量、pH值、殼聚糖的來源均是影響其抗菌能力的因素，其中殼聚糖去乙?；潭群头肿恿繉?duì)殼聚糖的抗菌能力影響最大，去乙?；潭容^高的殼聚糖，其游離氨基的含量、在酸性條件下的溶解度以及正電荷的攜帶量較高，為其提供了更高的抗菌能力；而相對(duì)分子質(zhì)量的大小則影響殼聚糖對(duì)細(xì)菌的抗菌機(jī)制，小相對(duì)分子質(zhì)量的殼聚糖主要通過穿過細(xì)菌胞膜與DNA和RNA結(jié)合而抑制細(xì)菌，大相對(duì)分子質(zhì)量的殼聚糖是在細(xì)菌表面形成致密層，阻止?fàn)I養(yǎng)吸收和好氧菌的生長(zhǎng)[3]。不僅限于殼聚糖的C-2氨基、C-6伯羥基和C-3仲羥基3個(gè)活性官能團(tuán)，β- （1，4） 糖苷鍵的存在也允許人們對(duì)殼聚糖進(jìn)行很好地化學(xué)修飾，利用殼聚糖構(gòu)建支架并摻雜膠原、磷酸鈣、納米顆粒、碳基材料、硅基材料、金屬氧化物等，制造出殼聚糖復(fù)合材料消除純殼聚糖的應(yīng)用限制并改善材料的生物相容性和抗菌活性[4-5]。Lin等[6]通過利用共價(jià)鍵結(jié)合的層層自組裝（layer-by-layerself-assembly，LBL） 技術(shù)和多巴胺的自聚合作用，成功合成季銨羧甲基殼聚糖（quaternary ammoniumcarboxymethyl chitosan，QCMC）、膠原蛋白和羥磷灰石（hydroxyapatite，HA） 的“ 雙時(shí)相”長(zhǎng)效多重抗菌涂層，并在術(shù)后4周內(nèi)緩慢釋放QCMC，表現(xiàn)出了對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌極強(qiáng)的殺傷力，這種以共價(jià)鍵方式連接的復(fù)合膜，改善了原來以靜電作用相連接的復(fù)合膜的不穩(wěn)定性，保證了涂層在植入過程中不會(huì)脫落或解體，使涂層內(nèi)的抗菌成分在感染高風(fēng)險(xiǎn)期內(nèi)緩慢釋放。殼聚糖在聯(lián)合其他抗菌材料方面具有非常好的表現(xiàn)，盡管殼聚糖的抗菌效果并沒中擁有更廣的抗菌譜以及殺菌能力，但良好的生物活性允許殼聚糖與其他抗菌材料或成骨活性物質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，賦予種植體更強(qiáng)的抗微生物及成骨能力。在Zarghami等[7]將殼聚糖、生物活性玻璃納米顆粒、四環(huán)素經(jīng)由水熱反應(yīng)蝕刻在鈦表面上形成復(fù)合涂層后，通過滴注法將蜂毒肽涂敷于涂層之上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該涂層根除了黏附的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，同時(shí)促進(jìn)MC3T3細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。雖然生理pH下殼聚糖較差的溶解度會(huì)直接影響其抗菌能力，通過復(fù)合其他材料可以顯著改善性能，但聚合物材料在體內(nèi)降解速度快的問題始終找不到特別好的解決辦法[4]。

殼聚糖優(yōu)秀的生物相容性和可修飾性得到了證明，但溶解度低、力學(xué)性能差、產(chǎn)率低以及相關(guān)毒性報(bào)道使它的應(yīng)用局限于實(shí)驗(yàn)室，在與各種抗菌物質(zhì)或結(jié)構(gòu)的聯(lián)合應(yīng)用研究中都取得了不錯(cuò)的成果，然而以殼聚糖為基礎(chǔ)的修飾材料是否能應(yīng)對(duì)復(fù)雜的口腔生理環(huán)境，例如酸堿度、口腔菌群、軟組織封閉情況，仍需要建立一系列的動(dòng)物模型進(jìn)行研究?？紤]到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類骨組成與改建的差異，無論是嚙齒類動(dòng)物（兔、鼠） 還是選擇植入部位（脛骨、股骨），其實(shí)驗(yàn)結(jié)果都不適合直接推延至人類，可以給予犬或豬這類骨骼組成和改建與人類相似的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物頜骨植入種植體后，采用即刻修復(fù)和即刻負(fù)重的方式去評(píng)估生物力學(xué)性能，或者通過植入抗菌改性植體后設(shè)置種植體周圍炎誘因，評(píng)估預(yù)防和對(duì)抗種植體周圍炎發(fā)生的能力[8-9]。

1.2 季銨鹽類化合物

季銨鹽類化合物為銨離子的4個(gè)氫離子被烴基取代而成的化合物， 又稱四級(jí)銨鹽， 通式為（R4N） +X-，X多為鹵素陰離子， 1994年Imazato等[10]合成了甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶，并證實(shí)了季銨鹽應(yīng)用于口腔材料抗菌改性的可行性，之后在正畸托槽粘接劑[11]、根管治療材料[12]、義齒修復(fù)材料[13]、牙本質(zhì)粘接劑[14]以及種植義齒改性的研發(fā)改良中大放異彩，其中甲基丙烯酸十二烷基二甲胺（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM） 因其優(yōu)秀的抗菌性能和生物相容性在新型口腔材料抗菌改性研究中占有一席之地[15-17]，DMADDM中的季銨基團(tuán)作為一種陽(yáng)離子活性劑與細(xì)菌表面帶負(fù)電荷結(jié)構(gòu)接觸后破壞細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性，除此之外DMADDM具有疏水性的十二烷基長(zhǎng)鏈尾端可以與細(xì)菌表面的脂質(zhì)成分相互作用，干擾細(xì)菌的膜結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致細(xì)菌死亡。Zhou等[18] 經(jīng)過堿熱處理、Menschutkin 反應(yīng)， 成功將DMADDM、聚多巴胺和HA負(fù)載于粗糙純鈦表面，制成具有“雙時(shí)相”生物學(xué)效果的DMADDM負(fù)載Ti涂層，稱為Ti-PHD，即在種植后前4周釋放涂層內(nèi)的DMADDM提供高效殺菌能力，在感染的高危險(xiǎn)期預(yù)防種植體周圍感染發(fā)生，4周后涂層中的HA用于促進(jìn)鈦種植體的骨結(jié)合；在體外實(shí)驗(yàn)中，驗(yàn)證了該涂層在培養(yǎng)24 h后可以顯著抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌生物膜，3種細(xì)菌的數(shù)量明顯少于對(duì)照組，即使在培養(yǎng)2、4周后，該涂層仍有不錯(cuò)的抗菌效果；Ti-PHD不僅在體外表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果，在大鼠體內(nèi)也表現(xiàn)出不俗的抗感染能力，Ti-PHD+金黃色葡萄球菌組大鼠的臨床癥狀、骨溶解及骨膜反應(yīng)程度顯著低于Ti+金黃色葡萄球菌組，在DMADDM釋放之后，該涂層表現(xiàn)出不錯(cuò)的促骨整合效果。Chen等[19]的研究則發(fā)現(xiàn)，DMADDM對(duì)白色念珠菌和口咽念珠菌具有良好的抑制作用。目前季銨鹽抗菌機(jī)制暫未明確，多數(shù)學(xué)者更傾向于接觸殺菌機(jī)制，雖然高效且長(zhǎng)期穩(wěn)定的抗菌活性是DMADDM的優(yōu)勢(shì)，但細(xì)菌變異和耐藥性則是針對(duì)季銨鹽未來應(yīng)重視關(guān)注的方面[20-21]。

1.3 氮鹵胺

氮鹵胺是一種帶有一個(gè)或多個(gè)氮-鹵素（N-X）鍵的化合物，又可根據(jù)是否有胺、酰胺、酰亞胺的鹵化為3種即胺氮鹵胺、酰胺氮鹵胺和酰亞胺氮鹵胺，化合物中的活性鹵素具有強(qiáng)殺菌作用，表現(xiàn)出了強(qiáng)大的廣譜抗菌性能，且不會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)耐藥性的產(chǎn)生，穩(wěn)定的氮鹵鍵（如胺氮鹵胺） 起接觸殺菌作用，接觸殺傷機(jī)制涉及未從氮鹵鍵上解離下的鹵素有很強(qiáng)的參與離子反應(yīng)或與另一元素結(jié)合的傾向，主要表現(xiàn)為通過攻擊細(xì)菌內(nèi)含硫醇和硫醚的重要成分并通過轉(zhuǎn)氯作用使蛋白質(zhì)變性，殺死細(xì)菌或破壞細(xì)菌代謝過程；不穩(wěn)定的氮鹵鍵（如酰亞胺氮鹵胺） 則因活性鹵素在介質(zhì)中的自發(fā)釋放反應(yīng)，而任何能與活性鹵素反應(yīng)的物質(zhì)都會(huì)加快鹵素的進(jìn)一步釋放， 起到釋放殺菌的作用[22-23]。Tao等[24]使用1 （羥甲基） -5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲[1- （hydroxymethyl） -5，5-dimethylhydantoin，HDH]修飾殼聚糖，再使用30%次氯酸鈉合成殼聚糖-HDH-Cl通過LBL技術(shù)成功在鈦基底上構(gòu)建了復(fù)合涂層，并通過大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌檢驗(yàn)抗菌能力，所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明殼聚糖-HDH-Cl在擁有與純鈦相似的生物相容性的同時(shí)兼并高效的殺菌能力。比起其他抗菌材料，氮鹵胺的抗菌成分（活性鹵素） 消耗殆盡之后，可以通過再鹵化的方式形成抗菌能力再生的效果，彌補(bǔ)了大多數(shù)抗菌涂層見效快、失效也快的缺點(diǎn)，使種植體抗菌能力的長(zhǎng)效維持有了可能。Wu等[25]在鈦表面構(gòu)建了多孔氮鹵胺聚合物的“可再生”涂層。經(jīng)由堿熱處理后的鈦擁有蜂窩狀的多孔表面形貌，并在接枝過程中得以繼承，他們通過使用過量硫代硫酸鈉消耗掉“可再生”涂層樣品中的Cl元素后，再將樣品浸泡到10%次氯酸鈉溶液2 h以及用5%次氯酸鈉溶液澆灌15 min的再氯化后，樣品中的氯元素都得到了極大程度的恢復(fù)（100%和88%），從體外驗(yàn)證了可再生性。該涂層殺死了表面96%的金黃色葡萄球菌和91%的牙齦卟啉單胞菌，其抗菌能力是毋庸置疑的，印證了氮鹵胺抗菌涂層的研究和應(yīng)用價(jià)值。氮鹵胺的“可再生”研究，突破了近年來抗菌涂層“一次性效果”的研究壁壘，但由于健康的種植體基臺(tái)存在良好的軟組織封閉，所以能否順利在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)抗菌成分的再生以及通過何種對(duì)人體無害的方式完成再生是個(gè)待解決的問題。Wu等[25]研究的涂層抗菌活性再生的條件較為苛刻，且長(zhǎng)時(shí)間的再生過程顯然不適用于人體，即復(fù)雜長(zhǎng)時(shí)間的被動(dòng)再生的形式難以產(chǎn)生足夠的臨床價(jià)值。種植體進(jìn)行骨整合的過程中，與血液之間的作用也尤為重要，所以開發(fā)出具有主動(dòng)再生或與血液中成分協(xié)同作用進(jìn)行抗菌成分的再生技術(shù)，可能更具有臨床價(jià)值。

2 微量元素

各種金屬元素諸如銀、銅、鋅、鍶等應(yīng)用于組織工程學(xué)及骨科植入物改性的方法已屢見不鮮，通過等離子體浸入式離子注入及沉積法[26]、磁控濺射法[27]、微弧氧化法[28]等在鈦表面改性以提高種植體抗菌性能和成骨活性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣闊，為了針對(duì)現(xiàn)階段涂層長(zhǎng)效抗菌效果不穩(wěn)定、產(chǎn)生耐藥性、影響種植體機(jī)械性能以及涂層本身與植體結(jié)合能力不良等缺點(diǎn)，學(xué)者們[29-30]嘗試了多種方式去改善。許多元素都有著不同程度的抗菌能力以及不盡相同的抗菌機(jī)制，有些元素的抗菌效果優(yōu)異，單靠其自身的抗菌性即能發(fā)揮出很大的價(jià)值，還有一部分元素的抗菌能力并不突出，但與其他元素相互協(xié)同作用也能在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮很高的綜合價(jià)值。銀元素優(yōu)秀的抗菌能力早在古代就被人們發(fā)現(xiàn)且應(yīng)用，在現(xiàn)代科學(xué)研究中，銀元素的抗菌機(jī)制也得到了進(jìn)一步的證實(shí)和探索，主要包括與細(xì)菌內(nèi)的巰基化合物相互作用，抑制細(xì)菌呼吸過程，帶正電的銀離子與帶負(fù)電的胞膜通過靜電作用而損傷細(xì)菌，銀離子進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)引發(fā)蛋白質(zhì)變性和干擾DNA復(fù)制，阻止細(xì)菌生長(zhǎng)[31]。鎂元素因降解后產(chǎn)生的微堿性環(huán)境，可有效抵抗細(xì)菌，大量的OH-會(huì)中和細(xì)菌產(chǎn)生的H-，導(dǎo)致細(xì)菌膜間空間質(zhì)子電化學(xué)梯度受損，阻礙細(xì)菌三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP） 合成。鎂合金的密度和彈性模量與人骨相似，極大減輕了應(yīng)力遮擋效應(yīng)，但因降解速度過快無法維持愈合過程。鋅元素雖具有一定的抗菌性，但因優(yōu)秀的生物相容性多用于植入物基底材料的研究，并且本質(zhì)上在電化學(xué)中充當(dāng)陰極，因此它與環(huán)境發(fā)生反應(yīng)并產(chǎn)生一種強(qiáng)保護(hù)性化合物以緩解降解速度。銅元素通過從細(xì)胞結(jié)構(gòu)中提取電子來消除生物膜和耐抗生素細(xì)菌[32]。鍶元素可用于預(yù)防骨質(zhì)疏松、促進(jìn)成骨膠原合成、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞分化。鑭系元素不僅可以替代HA的部分鈣，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的增殖和分化，還擁有明顯的抗菌性能，其中釤離子（Sm3+） 因其在抗菌和細(xì)胞毒性之間的平衡作用，已成功用于細(xì)胞靶向成骨[33]。鎵離子（Ga3+） 對(duì)多種細(xì)菌具有廣譜抗菌能力，Ga3+通過競(jìng)爭(zhēng)性干擾細(xì)菌鐵代謝，從而達(dá)到抗菌的作用。

Zhang等[34]通過電沉積在鈦表面構(gòu)建了含鍶離子（Sr2+） 和銀離子（Ag+） 的納米氟HA涂層，在該涂層中，Ag+賦予涂層抗菌能力，Sr2+用于平衡Ag+的細(xì)胞毒性，加之氟元素的摻雜使涂層具有低降解性的完整單晶結(jié)構(gòu)，確保了Sr2+和Ag+的長(zhǎng)期緩慢釋放，該涂層對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的抗菌效果分別是96.5%和96.8%，并且可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞黏附、增殖和分化。Zhang等[33]通過陽(yáng)極氧化、水熱合成、多巴胺自組織等方式，將具有成骨性能的鍶元素和抗菌性能的鑭系元素釤摻雜制備成了復(fù)合涂層。綜合多種元素進(jìn)行合成的抗菌涂層，可以集多方優(yōu)點(diǎn)實(shí)現(xiàn)涂層在生物相容性、抗菌性能、促成骨活性、耐腐蝕性以及機(jī)械性能之間的平衡，對(duì)抗菌涂層在臨床應(yīng)用和商業(yè)應(yīng)用中有著重大意義。Zhao等[35]利用硅氧烷的自縮合反應(yīng)將銀納米顆粒（silver nanoparticle，AgNP）和聚硅氧烷引入鎂合金中，聚硅氧烷作為鎂合金的物理屏障，顯著提高了鎂合金的耐腐蝕性，涂層中的Ag+緩慢釋放使其具有長(zhǎng)期抗菌效果。Ganjali等[36]以激光熔覆的方式在Ti-6Al-4V基底上制備了不同含量的Sr2+增強(qiáng)的氟HA涂層，激光改性后的涂層樣品經(jīng)場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡和能量色散X射線光譜儀分析，未在樣品中發(fā)現(xiàn)任何裂紋，表現(xiàn)出良好的附著力和低殘余應(yīng)力，該涂層不僅表現(xiàn)出良好的抗菌性能，還為骨細(xì)胞提供了更好的生物活性和親水性表面。與在鈦表面進(jìn)行修飾或構(gòu)建涂層不同。Togawa 等[37] 通過合成Ti-Ag（20%） -Cu （1%～2%） 合金，在改善純鈦機(jī)械性能的同時(shí)賦予其一定的抗生物膜能力。Chen等[38]發(fā)現(xiàn)，鋅元素可以通過固溶和時(shí)效硬化來提高鎂合金的耐腐蝕性，而在鎂合金中引入銀或銅元素時(shí)，則會(huì)加快鎂合金的腐蝕，降低使用壽命。盡管多元素的聯(lián)合應(yīng)用需要考慮更為復(fù)雜的作用機(jī)制以及更加難以預(yù)測(cè)的結(jié)果，但就目前諸多研究取得的結(jié)果來看，這將是一種有前途的抗菌化修飾策略。

3 納米材料

3.1 TiO2納米管

TiO2納米管是一種用于修飾鈦的具有生物活性的納米表面紋理結(jié)構(gòu)，作為TiO2基異質(zhì)結(jié)構(gòu)的一種，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)可以模擬圍繞種植體周圍成骨細(xì)胞外細(xì)胞膜的微觀形態(tài)，提高種植體表面與周圍骨組織之間的骨整合速度和強(qiáng)度。TiO2納米管的制備可經(jīng)由陽(yáng)極氧化和熱處理，在鈦表面形成規(guī)則排列的納米管陣列，通過對(duì)浸入含氟離子電解液中的鈦施加電壓，表面會(huì)形成一層TiO2致密層，隨著時(shí)間的增加，電解液中的氟離子可以表面溶解形成凹坑，并向上逐漸拉長(zhǎng)，最終形成有序的納米管結(jié)構(gòu)。陽(yáng)極氧化后的鈦不僅有更好的耐腐蝕性和生物活性，表面熱處理還能讓TiO2由非晶相轉(zhuǎn)變?yōu)殇J鈦礦相，同時(shí)提高納米管的韌性和骨結(jié)合強(qiáng)度。TiO2納米管的微觀結(jié)構(gòu)以及電化學(xué)性質(zhì)對(duì)骨結(jié)合有正向的作用。蛋白吸附形成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白層是種植體進(jìn)入體內(nèi)后反應(yīng)的第一步，也是至關(guān)重要的一步，被吸附的蛋白可以為細(xì)胞黏附提供整合素結(jié)合位點(diǎn)，在介導(dǎo)細(xì)胞-生物材料相互作用中起著重要作用，而TiO2納米管的納米表面結(jié)構(gòu)可以提供與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白層上整合素受體相對(duì)應(yīng)的橫向間距，從而促使整合素更好的激活，致使成骨細(xì)胞更好地在材料表面黏附[39-40]。另外，成骨細(xì)胞會(huì)優(yōu)先與生理環(huán)境中帶電荷的結(jié)構(gòu)相互作用，除此之外，納米管的存在也增強(qiáng)了植入體表面的濕潤(rùn)性，導(dǎo)致組蛋白、白蛋白和無機(jī)鈣離子在其表面的聚集，TiO2納米管高度規(guī)則的結(jié)構(gòu)以及表面電荷的綜合作用可以加速骨整合過程以及提高骨結(jié)合強(qiáng)度[41]。

TiO2納米管的管狀結(jié)構(gòu)可以作為抗生素或活性分子的載體 [42]，Nowruzi等[43]通過陽(yáng)極氧化給TiO2納米管裝載萬古霉素分子，再予以氧化石墨烯（graphene oxide，GO） 納米顆粒增強(qiáng)后的明膠膜涂敷，使萬古霉素在快速釋放階段的釋放量從58%降低至31%，持續(xù)釋放時(shí)間由10 d延長(zhǎng)至17 d，證明了其在骨科植入領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用潛力。TiO2納米管的抗菌機(jī)制與光催化機(jī)制類似，所產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS） 和羥基自由基可與生物大分子作用同時(shí)破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)，最終使細(xì)菌完全礦化為H2O、CO2和礦物質(zhì)[44-45]。為了增強(qiáng)TiO2的光催化活性[46]，研究人員通過：1）在TiO2晶格結(jié)構(gòu)中摻雜如堿金屬、過渡金屬、稀土金屬等金屬離子或如氮、碳、硅等接近氧元素的非金屬離子；2） 與另一種半導(dǎo)體偶聯(lián)來誘導(dǎo)TiO2的激發(fā)；3） 在極端條件下合成具有特殊缺陷結(jié)構(gòu)的TiO2光催化劑，然而制作成本高、安全性差、無法精確控制缺陷集中程度，限制著該技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用。通過調(diào)整陽(yáng)極氧化過程中的電壓和氧化時(shí)間，得到不同管徑和厚度的納米管陣列，既可以增強(qiáng)細(xì)胞黏附，還可以在不引入成骨誘導(dǎo)介質(zhì)的情況下有效誘導(dǎo)干細(xì)胞的成骨向分化[47]。Bai等 [48]通過比較不同直徑的納米管組成的TiO2納米管陣列，發(fā)現(xiàn)直徑為15 nm的納米管陣列可以顯著增強(qiáng)新生骨的形成，而較大直徑的納米管對(duì)骨整合具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，不同直徑納米管影響不同特征的血凝塊，而適當(dāng)特征的血凝塊可操縱有利的免疫反應(yīng)促進(jìn)骨結(jié)合進(jìn)程；TiO2納米管表面積和親水性的增加以及其獨(dú)特的形貌增加了管邊緣的負(fù)電荷，促進(jìn)成骨細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞黏附。在Cao等[49]的研究中，通過陽(yáng)極氧化和電鍍的方法在鈦基底上構(gòu)建了TiO2納米管-GO復(fù)合材料，與對(duì)照組相比，可能是因?yàn)檎纤卅?和Mark-Erk1/2通路的介導(dǎo)激活，使TiO2納米管- GO上的人牙齦成纖維細(xì)胞的增殖、黏附及遷移的基因表達(dá)水平顯著增強(qiáng)。不僅是光催化活性，TiO2納米管也能利用超聲作為刺激源，激發(fā)本身的聲動(dòng)力學(xué)性能，從而增強(qiáng)抗菌活性。Li等[50]通過陽(yáng)極氧化在種植體表面制備出銳鈦礦型TiO2納米管，然后通過靜電吸附將金納米顆粒（gold nanoparticles，AuNP） 負(fù)載于TiO2納米管表面，構(gòu)建出用于抗菌聲動(dòng)力療法（antimicrobial sonodynamic therapy，aSDT） 的可激活納米平臺(tái)，聲動(dòng)力學(xué)性能顯示其可以在超聲波輻照下迅速產(chǎn)氧，由于Au的加入，當(dāng)受到超聲輻照時(shí)， 電子從TiO2 納米管流向AuNP，有效地阻止了電子空穴對(duì)的重組，增加了ROS和O2的產(chǎn)生，結(jié)果顯示了優(yōu)秀的抗菌效能，在5 min內(nèi)抗菌率達(dá)到96.59%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Au-TiO2納米管+超聲組小鼠的種植體周圍只有少量的炎癥細(xì)胞存在，微計(jì)算機(jī)斷層掃描成像技術(shù)的影像也顯示，Au-TiO2納米管+超聲組幾乎沒有牙槽骨吸收，同時(shí)生物安全性也得到了證明。作為一種生物材料，TiO2納米管不僅自身?yè)碛袃?yōu)秀的生物相容性和仿生形貌，還可作為光敏劑或聲敏劑放大其他材料的抗菌能力，在口腔種植領(lǐng)域內(nèi)具有很大的開發(fā)價(jià)值。

3.2 納米顆粒

納米顆粒是指直徑為1～100 nm的小顆粒，納米顆粒具有極大的比表面積，能夠與微生物更好地接觸，有研究證實(shí)納米顆粒的抗菌效果與其尺寸和形狀有關(guān)，三角形納米顆粒具有更高的比表面積和表面能，有助于從樣品表面釋放更多的銀離子來提高抗菌活性[51]。Sehar等[52]通過水熱合成法得到球形和立方體形的氧化鈰納米顆粒，結(jié)果顯示，立方形納米顆粒比球形納米顆粒有更強(qiáng)的抑菌效果，這可能是因?yàn)榱⒎叫蔚募{米顆粒擁有更高的比表面積和氧空位含量所致。但Raza等[53]采用溶液化學(xué)還原法制備了不同形狀和尺寸的AgNP，結(jié)果顯示，較小尺寸的球形AgNP的抑菌性能優(yōu)于三角形和大尺寸的球形AgNP，小尺寸顆粒因能更有效地穿透細(xì)菌破壞膜結(jié)構(gòu)，以及與內(nèi)部含硫和磷的配合物相互作用破壞細(xì)菌，但關(guān)于顆粒形狀得出的結(jié)論與Pal等[54]和Van Dong等[55]是相悖的，通過X射線衍射圖譜發(fā)現(xiàn)，可能是由于該研究團(tuán)隊(duì)制備的球形納米顆粒存在具有充當(dāng)活性位點(diǎn)的高原子密度切面導(dǎo)致的。關(guān)于納米粒子的抗菌機(jī)制，目前研究雖未完全解釋，但傾向于主要依賴于靜電相互作用和氧化應(yīng)激反應(yīng)，其中氧化應(yīng)激能導(dǎo)致多種抗菌特征的發(fā)生，如細(xì)胞壁損傷、膜通透性變化、質(zhì)子動(dòng)力變化導(dǎo)致的離子滲透，氧化應(yīng)激還可以降低細(xì)菌壁膜空間內(nèi)某些酶的活性，并破壞對(duì)細(xì)菌正常發(fā)育至關(guān)重要的蛋白質(zhì)[56]。

Amor等[57]利用甲蟲外骨骼中提取的殼聚糖合成MgO納米顆粒和ZnO納米顆粒，發(fā)現(xiàn)MgO納米顆粒對(duì)諸如銅綠假單胞菌、傷寒沙門氏菌的革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，而ZnO納米顆粒則對(duì)諸如金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、李斯特菌等革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性比革蘭陰性菌要強(qiáng)很多。Zhang等[58]先對(duì)鈦進(jìn)行酸蝕噴砂形成多孔鈦表面，再經(jīng)電子束蒸發(fā)將AgNP涂覆在多孔鈦表面上，且通過改變電子束蒸發(fā)時(shí)間調(diào)整多孔鈦表面上AgNP的涂層厚度，合成了不同厚度的抗菌涂層，該涂層有效抑制了大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，且抗菌率隨AgNP厚度的增加而增加；Pérez-Tanoira等[59]使用2種不同的激光對(duì)去離子水中的銀進(jìn)行激光蝕刻，合成了含AgNP的懸浮液，隨后用相同的激光源將懸浮液中的AgNP固定在鈦表面上，在含有多種種植體周圍炎有關(guān)細(xì)菌的混合細(xì)菌（含口腔鏈球菌、奈氏放線菌、牙齦卟啉單胞菌和韋榮氏球菌） 以及金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)過程中，與未經(jīng)處理的鈦相比，AgNP改性的鈦表面顯示的細(xì)菌黏附和生物膜形成明顯減少。近年來，AgNP憑借優(yōu)秀的抗菌和抗生物膜活性，成為了許多學(xué)者們研究的對(duì)象，但小粒徑的AgNP存在濃度依賴性細(xì)胞毒性，針對(duì)這一問題，有學(xué)者[60]通過微弧氧化的方式將納米顆粒牢固地包裹在氧化層中，阻止顆粒在血液中自由循環(huán)，有效降低了生物毒性并且延長(zhǎng)了長(zhǎng)期抗菌效果。由于3D打印技術(shù)的發(fā)展，通過空間控制的方式有望實(shí)現(xiàn)同一涂層不同釋放動(dòng)力學(xué)特征的可能，并在未來解決納米顆粒在體內(nèi)的負(fù)面作用。

3.3 石墨烯基納米材料

2004年Novoselov等[61]用石墨上制備了一種單原子層狀二維納米材料——石墨烯，因其高彈性模量、斷裂強(qiáng)度、比表面積熱導(dǎo)率等優(yōu)秀的性能，在材料學(xué)中有著獨(dú)特的地位。其中GO相比石墨烯有著更多的官能團(tuán)（如羧基、環(huán)氧基、羥基、羰基），使得GO可以更容易地進(jìn)行修飾，成為醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的理想材料。有研究[62]報(bào)道，當(dāng)GO處于低濃度時(shí)，GO的單層結(jié)構(gòu)和納米尺度的片狀形態(tài)充當(dāng)“納米刀”，與細(xì)菌直接接觸后，尖銳的邊緣會(huì)破壞細(xì)菌包膜完整性，使其RNA/DNA泄露，而濃度偏高時(shí)，由于GO的聚集使其體積大于細(xì)菌體積，主要靠包裹細(xì)菌阻礙其生長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)抗菌作用。Zhang等[63]通過水熱處理將石墨烯量子點(diǎn)并入TiO2納米棒陣列中，不僅對(duì)生物相容性和成骨活性有良好的積極影響，還表現(xiàn)出對(duì)變異鏈球菌97.8%的抗菌效率；Jang等[64]將基于氬等離子體的GO沉積在氧化鋯表面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該涂層在對(duì)抗變異鏈球菌黏附方面以及對(duì)提高成骨細(xì)胞活性上均具有積極作用；Tan等[65]分別在鈦表面上制備了GO/明膠涂層，其抗金黃色葡萄球菌的能力顯著高于對(duì)照組。此外，石墨烯材料還可以聯(lián)合其他抗菌成分，協(xié)同提高抗菌效能，Cheng等[66]在光滑的鈦片上構(gòu)建了含GO和抗菌肽Nal-P-113的復(fù)合涂層，在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)對(duì)牙齦卟啉單胞菌和變異鏈球菌有53.0%和73.7%的抗菌率。此外，過渡金屬硫族化合物作為一種類層狀材料，擁有與石墨烯基材料相似的特性，其中二硫化鉬在口腔材料領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注[67]，高比表面積使其更容易進(jìn)行表面改性和載藥；二硫化鉬納米片結(jié)構(gòu)可以插入細(xì)菌的細(xì)胞膜內(nèi)，通過強(qiáng)靜電力和范德華力的共同作用提取磷脂，改變細(xì)胞膜的滲透性使胞內(nèi)物質(zhì)外流，起到殺菌作用；制作方便，成本較低；作為一種典型的半導(dǎo)體材料，與單層石墨烯相比具有更好的光電轉(zhuǎn)換和催化能力，產(chǎn)生過量活性氧，破壞細(xì)菌細(xì)胞氧化還原平衡狀態(tài)，即通過可控的光催化過程，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的殺菌能力。石墨烯及其衍生物在口腔材料領(lǐng)域中憑借眾多優(yōu)異的性能大放異彩，但其是否對(duì)人體細(xì)胞有殺傷性始終是阻礙其應(yīng)用臨床的最大難點(diǎn)，需要更多的體內(nèi)研究來驗(yàn)證。

4 抗菌肽

抗菌肽具有優(yōu)秀的抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)能力以及低耐藥傾向，在骨科及牙科植入物改性上有重大的研究?jī)r(jià)值，抗菌肽的抗菌機(jī)制有很多，如細(xì)菌胞膜去極化、胞膜跨膜孔形成、激活細(xì)胞壁降解、損傷細(xì)胞內(nèi)成分，大多數(shù)抗菌肽富含疏水和陽(yáng)離子氨基酸殘基，可與細(xì)菌表面磷酸基團(tuán)或磷脂相互作用?？咕牡男再|(zhì)直接影響抗菌活性，如抗菌肽肽鏈大小、結(jié)構(gòu)、電荷、親水性與疏水性等。Yu等[68]將抗菌肽6K-F17改性為親水性和疏水性片段交替排列的抗菌肽KR-1與親水性氨基酸和芳香族氨基酸組成的抗菌肽KR-2，2種改性抗菌肽表現(xiàn)出了對(duì)戈登氏鏈球菌和具核梭桿菌良好的殺菌能力和生物膜破壞能力，相比KR-1，KR-2有著更小的最小抑菌濃度，其抗菌效果更好。并且由于抗菌肽的加入，相關(guān)促炎基因的表達(dá)水平有所下降。根據(jù)CCK-8的結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，KR-1和KR-2有良好的生物相容性，但其細(xì)胞毒性會(huì)隨抗菌肽濃度增加而急劇增加。這2種抗菌肽可以通過抑制p65磷酸化的方式阻礙核因子-κB信號(hào)通路的激活，減少巨噬細(xì)胞M1表型的分化和促炎因子的分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2表型的分化，并在炎癥條件下有效促進(jìn)骨形成。Acosta等[69]利用彈性蛋白樣重組體（elastinlikerecombinamers，ELR） 調(diào)整組織整合和生物相容性的特性，通過應(yīng)變促進(jìn)疊氮-炔烴的環(huán)化加成反應(yīng)，合成了含抗菌肽GL13K的D型對(duì)映異構(gòu)體的雜化ELR （命名為VCD）；以及利用重組DNA技術(shù)將GL13K的L型對(duì)映體結(jié)合在ELR的氮末端得到雜化蛋白聚合物（命名為VCL），使用有機(jī)硅烷作為共價(jià)連接劑，將抗菌肽-ELR固定在鈦表面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，抗菌肽-ELR混合涂層具有額外的殺菌活性。然而由于口腔環(huán)境中酶的存在，可能會(huì)導(dǎo)致抗菌肽涂層被破壞，因此他們構(gòu)建了齲病微生物膜模型，并在動(dòng)態(tài)條件下培養(yǎng)，6 d后VCL涂層表面的生物膜厚度降低，但沒有表現(xiàn)出明顯的殺菌效果，而D-GL13K組和VCD涂層表面的生物膜厚度降低且表現(xiàn)出了一定的殺菌活性，驗(yàn)證了對(duì)酶的抗降解性?？咕淖鳛榉N植體表面抗菌化修飾的有機(jī)成分，在近年來已取得重大進(jìn)展，但如何保證其長(zhǎng)期穩(wěn)定性、長(zhǎng)期抗菌性、低細(xì)胞毒性與機(jī)械性能和成骨活性之間的平衡仍是最需要關(guān)注的問題。與載抗生素涂層類似，兩者的核心思路都是在種植體表面負(fù)載“一次性”的足量抗菌成分，但此類修飾方式的最大缺點(diǎn)就是無法保證長(zhǎng)期抗菌效果和細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。目前有研究報(bào)道了一些間接功能化的方法，不將抗菌肽涂覆在表面，而是將抗菌肽放入材料基質(zhì)中，如納米結(jié)構(gòu)、水凝膠或同元素表面，Li等[42]通過三重浸漬技術(shù)將GL13K固定在納米管中，研究發(fā)現(xiàn)GL13K-TiO2納米管具有緩釋作用，對(duì)具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌具有有效的抗菌性，且與小鼠成骨前細(xì)胞具有良好的生物相容性。Zhang等[70]將2種不同尺寸的薄膜放置在鈦表面，利用真空吸附將抗菌肽裝入TiO2納米管層，延長(zhǎng)了對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性。所以，此類抗菌化修飾的實(shí)用意義在于，抗生素或抗菌肽的短效爆發(fā)性抗菌能力和載體結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)效穩(wěn)定抗菌能力相協(xié)同，以期獲得長(zhǎng)效穩(wěn)定的種植體抗菌活性，這也正是抗菌涂層復(fù)合化的意義所在。

5 小結(jié)

臨床上對(duì)種植體周圍炎患者僅能進(jìn)行局部給藥、激光或手術(shù)等方式主動(dòng)干預(yù)治療，二次治療帶來的不便以及不穩(wěn)定的療效，使得抗菌涂層或自具抗菌性能的種植體具有研究意義。近年來在有關(guān)種植體抗菌涂層的研究中，由于未找到絕對(duì)理想的多功能生物材料，通過組合多種涂層材料達(dá)成功能復(fù)合化是較為常用的種植體表面修飾方式，復(fù)合涂層可以集合各種生物材料的優(yōu)點(diǎn)，制成符合要求的涂層，Zarghami等[71]針對(duì)抗菌成分突釋的問題等，將萬古霉素固定于生物活性玻璃納米顆粒上，制成了具有比傳統(tǒng)載抗生素涂層更長(zhǎng)釋放時(shí)間的復(fù)合涂層，改善了傳統(tǒng)載抗生素涂層藥物釋放速度快，抗菌效果不持久的問題。陽(yáng)離子涂層因其非特異性的殺菌機(jī)制不容易引起細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，但其高密度的正電荷會(huì)影響涂層在與血液接觸時(shí)發(fā)揮作用，F(xiàn)an等[72]構(gòu)建了兼顧抗菌性和血液相容性的混合電荷共聚物涂層，他們將具有殺菌能力的季銨化乙烯基吡啶陽(yáng)離子基團(tuán)、具有血液相容性的甲基丙烯酸甲酯陰離子基團(tuán)和具有涂層穩(wěn)定性的異丁酸正丁酯疏水基團(tuán)通過自由基共聚的方式組合在一起?？傊跊]有找到理想的多功能生物材料之前，涂層“復(fù)合化”是均衡種植體各項(xiàng)性能最好的方式。盡管目前對(duì)抗菌涂層的研究已獲得許多成就，然而繼續(xù)推進(jìn)該領(lǐng)域研究還存在不少困難：其一，缺乏更真實(shí)和復(fù)雜的體內(nèi)試驗(yàn)研究，種植體周圍炎的微生物學(xué)特征是復(fù)雜多變的，不同的種植體周圍炎患者的感染病原菌都不盡相同，這就要求經(jīng)抗菌化修飾后的種植體擁有可靠的廣譜抗菌能力，在本文中提及的驗(yàn)證改性后抗菌能力的實(shí)驗(yàn)中，大部分只是對(duì)某幾種致病菌進(jìn)行體外靜態(tài)培養(yǎng)，很少進(jìn)行多種細(xì)菌的混合培養(yǎng)以及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，此外還需建立相關(guān)動(dòng)物種植體周圍炎模型，去評(píng)價(jià)經(jīng)抗菌化修飾的種植體在生物體內(nèi)是否能有效阻礙種植體周圍炎的發(fā)生；其二，缺少對(duì)受植患者的大樣本的早期觀察的相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，不只是分析種植體周圍炎的患病率，分析種植體周圍炎平均發(fā)病時(shí)間，對(duì)種植體修飾材料的研究也尤為重要，一方面受限于目前對(duì)種植體周圍炎沒有一個(gè)明確的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，考慮到患者依從性，有相當(dāng)比例的患者待出現(xiàn)疼痛松動(dòng)等癥狀時(shí)進(jìn)行復(fù)診，而此時(shí)已存在不同程度的種植體周圍骨吸收；其三，尋找同時(shí)具備優(yōu)秀的生物相容性、生物安全性、血液相容性、促成骨能力、持久的廣譜抗菌能力、促軟組織附著形成生物封閉以及優(yōu)異物理性能的涂層材料，已是該領(lǐng)域公認(rèn)的難點(diǎn)；其四，目前有關(guān)抗菌涂層有效性的體外實(shí)驗(yàn)，多關(guān)注于抗菌成分開始生效后的4周內(nèi)抗菌能力的變化，盡管這是種植體植入人體后種植體周圍感染發(fā)生概率較高的時(shí)間，但對(duì)于有吸煙習(xí)慣、牙周病史、基礎(chǔ)疾病史、精神病史、依從性差的患者來說，4周的時(shí)間是否能成為評(píng)價(jià)某種抗菌化修飾材料具有臨床意義的時(shí)效標(biāo)準(zhǔn)還有待商榷。

6 展望

綜上所述，抗菌涂層在預(yù)防種植體周圍炎中具有巨大發(fā)展?jié)摿Γ珜⑵鋺?yīng)用于臨床并廣泛推廣還需要克服很多困難。未來可以在以下幾個(gè)方面上進(jìn)一步探索：1） 探索更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的改性成分以及操作更簡(jiǎn)便的改性技術(shù)；2） 研究具有抗炎癥或感染驅(qū)動(dòng)性的智控涂層；3） 探索種植體表面的多尺度仿生抗菌設(shè)計(jì)；4） 從細(xì)胞水平和分子水平方面深入研究種植體周圍炎的病情變化；5） 嘗試通過在種植體表面和內(nèi)部建立血運(yùn)來強(qiáng)化抗感染能力，從而研制合適的具有非特異性抗感染能力的種植體。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 張玉楠 ）