[摘要] 牙齦卟啉單胞菌是一種與慢性牙周炎密切相關(guān)的革蘭陰性球桿菌，其產(chǎn)生的外膜囊泡作為一種特殊的毒力因子在口腔疾病的致病中發(fā)揮著重要的作用。外膜囊泡是細(xì)菌釋放的納米級球狀結(jié)構(gòu)，主要由細(xì)菌的外膜和周質(zhì)成分組成。外膜囊泡被釋放到環(huán)境中后參與了口腔中多種細(xì)菌的共聚集和生物膜的形成，并將毒力因子輸送到機(jī)體的各個組織器官中。本文主要探討牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡毒力蛋白質(zhì)在常見口腔疾病中與宿主的相互作用及其機(jī)制，旨在為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 牙齦卟啉單胞菌； 外膜囊泡； 牙周炎； 根尖周炎； 口腔疾病

[中圖分類號] Q93 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024085

牙齦卟啉單胞菌為定植于人類口腔菌斑生物膜的革蘭陰性球桿菌，是慢性牙周炎的主要致病菌之一[1]。外膜囊泡作為牙齦卟啉單胞菌的重要的毒力因子，在細(xì)菌的信息交流裝置中起著重要作用[2-3]。它是一種由細(xì)菌細(xì)胞外膜分泌的直徑為50～250 nm 的具有雙層磷脂分子的球形小泡，其中包含有許多細(xì)菌內(nèi)容物，包括脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、磷脂、肽聚糖、外膜蛋白、周質(zhì)、核酸（DNA、RNA）、離子代謝物和信號分子、酶等[4]。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的主要毒力因子牙齦蛋白酶的含量在外膜囊泡中是在原菌中的3～5倍。當(dāng)外膜囊泡被牙齦卟啉單胞菌釋放后，將細(xì)菌的毒力因子通過血液轉(zhuǎn)移到鄰近或遠(yuǎn)端的組織器官中，并保護(hù)其不被蛋白酶降解[6]?？梢钥闯觯饽つ遗菰谘例l卟啉單胞菌引起的致病中起著不可忽視的作用。

作為人類口腔的常見微生物，牙齦卟啉單胞菌及其外膜囊泡參與了多種口腔常見疾病的發(fā)生發(fā)展，包括牙周炎、口腔鱗狀細(xì)胞癌、根尖周炎、牙髓炎等[7-8]。在眾多牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡的毒力成分中，各類蛋白成分扮演著重要的角色。同時，毒力蛋白種類極具多樣性，包括牙齦蛋白酶， 外膜蛋白A、C、F， 菌毛蛋白（fimbriae，F(xiàn)im） A和FimR相關(guān)的成分、血凝素（hemagglutinin，Hag） 和高溫要求蛋白（high temperature requirement，Htr）A[9]。外膜囊泡中的蛋白質(zhì)組成受到多種影響，包括細(xì)菌的群落結(jié)構(gòu)、環(huán)境壓力、生長環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)濃度和細(xì)菌的基因表達(dá)水平和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。除此之外，外膜囊泡的形成方式和釋放機(jī)制也會對蛋白質(zhì)的構(gòu)成產(chǎn)生一定的影響[9]。本文對牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡中毒力相關(guān)蛋白的成分、調(diào)控因素及其在口腔疾病中的作用進(jìn)行綜述，有助于進(jìn)一步理解外膜囊泡致病機(jī)制及防治策略。

1 外膜囊泡產(chǎn)生的調(diào)控因素

革蘭陰性菌在不同的生長環(huán)境以及不同的生長階段均可以產(chǎn)生外膜囊泡[10]。目前關(guān)于外膜囊泡的生成途徑有2種說法，其一是細(xì)菌在自然生長的情況下，部分包含周質(zhì)的外膜從細(xì)菌細(xì)胞表面突起，肽聚糖和外膜之間的交聯(lián)斷裂導(dǎo)致外膜從肽聚糖層解離，稱之為“起泡”[10]，起泡多是由于革蘭陰性菌外膜的生物合成不穩(wěn)定或疏水分子插入外膜所引起；其二是通過內(nèi)溶素觸發(fā)細(xì)菌死亡，裂解的細(xì)菌外膜重新聚集在一起，組裝成為外膜囊泡，此現(xiàn)象被稱為“爆炸性細(xì)胞裂解”[11]。在牙齦卟啉單胞菌中，這種機(jī)制導(dǎo)致位于細(xì)菌外膜附近的物質(zhì)以囊泡的形式被釋放到環(huán)境中，并比親代細(xì)菌具有更強(qiáng)的毒性[5]。

外膜囊泡產(chǎn)生的過程中存在諸多影響囊泡化率以及蛋白質(zhì)分選的因素，包括細(xì)菌的物理和生理狀態(tài)、環(huán)境條件等。牙齦卟啉單胞菌在血紅素限制條件下，外膜囊泡中與血紅素獲取相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，包括HmuY、HmuR、HusA和HBP35等[12-13]。在恒定的條件下，過量和限制血紅素，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡的產(chǎn)生率和蛋白有明顯差異，從這2種培養(yǎng)基中分離的外膜囊泡活性分別為25%和3%[12-13]。此外菌毛的主要亞基FimA的基因型對囊泡的產(chǎn)生也有一定的影響。牙齦卟啉單胞菌菌株FimA的基因型分為6型：Ⅰ、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。其中，牙齦卟啉單胞菌菌株ATCC 33277 （Ⅰ型） 和ATCC 49417 （Ⅲ型） 外膜囊泡的產(chǎn)量明顯多于W83株（Ⅳ型）[14]。細(xì)菌某些影響膜完整性以及LPS相關(guān)基因的改變也決定著外膜囊泡中蛋白質(zhì)的分選[15]。有研究[15] 顯示，porS-和waaL-菌株（LPS突變株） 中，攜帶了野生型菌株中未檢測到的蛋白質(zhì)。此外，膜曲率相關(guān)基因的改變，可能會引起細(xì)胞周質(zhì)中錯誤折疊蛋白的增多，從而影響外膜囊泡中蛋白質(zhì)的分選，如大腸桿菌中δdegP基因[16]。

2 牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡毒力蛋白

牙齦卟啉單胞菌以外膜囊泡的方式包裹了相當(dāng)多的細(xì)菌毒力因子，并將其釋放到環(huán)境中，其毒力相關(guān)蛋白主要包括外膜蛋白A、牙齦蛋白酶等。外膜囊泡中包含的毒力因子和轉(zhuǎn)運(yùn)因子并非靜態(tài)不變的，外界條件的變化會影響囊泡中內(nèi)容物的組裝。

2.1 牙齦蛋白酶

牙齦蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶的一個家族，又被稱為“胰蛋白酶樣酶”，由牙齦卟啉單胞菌特異性分泌的一種細(xì)胞外蛋白酶，包括精氨酸特異性蛋白酶（Arg-specific cysteine proteinases，Rgp）和賴氨酸特異性蛋白酶（Lys-specific cysteine proteinase，Kgp），它們分別特異性地識別和水解精氨酸殘基上的肽鍵以及賴氨酸殘基后C末端多肽[17-18]。RgpA、B和Kgp 分別對-Arg-Xaa- 和-Lys-Xaa-肽鍵具有特異性[19]。RgpA和Kgp是非共價復(fù)合物，包含單獨(dú)的催化和黏附/Hag結(jié)構(gòu)域，而Rg‐pB只有一個催化結(jié)構(gòu)域。Rgp通過前激肽釋放酶激活或直接釋放緩激肽與Kgp結(jié)合增強(qiáng)血管通透性。Rgp和Kgp都是有效的血管通透性增強(qiáng)因子（vascular permeability enhancing，VPE）， 導(dǎo)致牙周炎部位的齦溝液產(chǎn)生和水腫形成，為細(xì)菌的生長和毒性提供了持續(xù)的營養(yǎng)供應(yīng)。伴隨著Rgp激活凝血系統(tǒng)，產(chǎn)生大量凝血酶，激活凝血酶相關(guān)促炎機(jī)制，以及Kgp和RgpA有效降解纖維蛋白原，導(dǎo)致牙周炎部位持續(xù)的炎癥進(jìn)展和牙槽骨丟失[20]。除此之外，牙齦蛋白酶還參與水解宿主防御系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)，通過降解細(xì)胞因子、部分補(bǔ)體和受體（CD14、CD4、CD8），從而逃脫宿主防御機(jī)制，促進(jìn)牙周致病菌的持續(xù)定植，加快牙周組織的損傷和牙周炎的進(jìn)展[21-22]。牙齦蛋白酶也可以通過介導(dǎo)LPS受體CD14的裂解來降低巨噬細(xì)胞對LPS的反應(yīng)，降低了細(xì)胞因LPS刺激產(chǎn)生的細(xì)胞因子的能力[23]。此外，外膜囊泡相關(guān)的牙齦蛋白酶已被證明能水解非受體型蛋白酪氨酸激酶家族相關(guān)蛋白，從而影響非受體型蛋白酪氨酸激酶家族相關(guān)蛋白對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和干擾素（interferon，IFN）γ誘導(dǎo)的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibilitycomplex） Ⅰ類和Ⅱ類分子膜表達(dá)的調(diào)控，潛在地抑制特異性免疫反應(yīng)[24]。

牙齦蛋白酶作為牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡中的重要毒力蛋白，通過影響血管通透性、激活凝血機(jī)制、降解纖維蛋白原、擾亂宿主防御機(jī)制、抑制特異性免疫反應(yīng)，在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，牙齦蛋白酶有望成為牙周炎防治藥物研發(fā)的有效靶點(diǎn)。

2.2 Fim

菌毛是一種由蛋白質(zhì)構(gòu)成的突出于細(xì)菌表面的絲狀物質(zhì)，參與細(xì)菌生物膜的形成、自聚集、黏附和共聚集，以及對宿主的入侵，牙齦卟啉單胞菌通常表達(dá)FimA和Mfa1[25]。FimA基因型包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，與牙齦卟啉單胞菌的毒力密切相關(guān)，Mfa1基因型則包括編碼蛋白相對分子質(zhì)量為70 000的Mfa1 （Mfa170） 和編碼蛋白相對分子質(zhì)量為53 000的Mfa1 （Mfa153） 2個基因型[26]。菌毛是通過脂化前體亞基的蛋白水解加工以及在細(xì)菌表面上的聚合進(jìn)行組裝合成[27]，與細(xì)菌多種黏附分子共同影響細(xì)菌的致病[28]。FimA主要介導(dǎo)牙齦卟啉單胞菌的黏附，使細(xì)菌與宿主細(xì)胞結(jié)合，并通過與 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）的相互作用，誘發(fā)免疫反應(yīng)[29]。Mfa1菌毛則參與調(diào)節(jié)牙齦卟啉單胞菌的自聚集和生物膜的形成。有研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，Mfa1參與了牙齦卟啉單胞菌對樹突狀細(xì)胞的入侵，并通過逃避自噬和細(xì)胞內(nèi)殺傷，從而在宿主細(xì)胞中持續(xù)生存。通過這樣的方式，Mfa1抑制了樹突狀細(xì)胞的成熟、輔助型T細(xì)胞2（T helper 2 cell，Th2） 效應(yīng)反應(yīng)的激活，以及促炎細(xì)胞因子的釋放，從而對宿主免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

在編碼Fim和Mfa簇的菌毛結(jié)構(gòu)蛋白中，形成菌毛尖端的輔助蛋白可能發(fā)揮重要作用。它們調(diào)節(jié)菌毛的形成和功能。然而，尖端復(fù)合體的毛狀結(jié)構(gòu)和功能，以及相關(guān)基因還需要進(jìn)一步研究。

2.3 外膜蛋白A樣蛋白

外膜蛋白A樣蛋白是外膜蛋白的重要組成部分，占牙齦卟啉單胞菌外膜蛋白的1/2，該蛋白含有嵌入外膜的-N端和暴露于周質(zhì)的-C端的功能結(jié)構(gòu)域，這種結(jié)構(gòu)使其具有黏附和免疫逃避作用。牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的外膜蛋白A樣蛋白有7個亞型，被命名為Pgm1～7，其中Pgm6 （PG33或Omp41） 和Pgm7 （PG32或Omp40） 蛋白形成穩(wěn)定的異源三聚物復(fù)合體或Pgm7同源三聚物復(fù)合體，參與維持外膜的穩(wěn)定。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的OmpA突變株菌體表面和培養(yǎng)基上清液中，外膜囊泡的數(shù)量明顯多于野生型。除此之外，在大腸埃希菌、沙門氏菌的OmpA突變株中也觀察到同樣的情況[33]。在大腸埃希菌中，OmpA參與多種致病現(xiàn)象，包括細(xì)胞黏附、侵襲或細(xì)胞內(nèi)存活，以及血清耐藥性和補(bǔ)體成分逃避殺傷[34]。然而，牙齦卟啉科中OmpA是否具有相似的功能還有待探究。

2.4 其他

除了上述提到的毒力蛋白，外膜囊泡中還包含一些與細(xì)菌黏附和侵襲相關(guān)的蛋白，如Hag和HtrA蛋白[35]。牙齦卟啉單胞菌可以利用Hag黏附于宿主細(xì)胞，并獲取營養(yǎng)物質(zhì)。在牙齦卟啉單胞菌中，已經(jīng)鑒定出了多種Hag，包括HagA、HagD、HagE[35]。有研究[35]發(fā)現(xiàn)，HagA具有血凝活性所必需的黏附素特性，其獨(dú)特的N-末端區(qū)域，在牙齦卟啉單胞菌對人體細(xì)胞的黏附和侵襲中起著重要的作用。HtrA蛋白是存在于革蘭陰性菌細(xì)菌周間質(zhì)中的一種絲氨酸蛋白酶，能夠降解多種功能性蛋白質(zhì)；對細(xì)菌周質(zhì)中蛋白質(zhì)質(zhì)量的維持發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。有報道[36]顯示，HtrA蛋白氧化應(yīng)激和溫度應(yīng)激下可以調(diào)節(jié)牙齦蛋白酶活性。此外，HtrA蛋白與細(xì)菌的侵襲作用存在一定關(guān)系。牙齦卟啉單胞菌對細(xì)胞侵襲實驗[37]顯示，HtrA突變體在人口腔表皮樣癌細(xì)胞和牙齦上皮細(xì)胞中的侵襲力較野生型增加。

3 牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡與口腔疾病的關(guān)系

牙齦卟啉單胞菌可以在齦溝液、根尖周病損、炎性牙髓等組織中被檢測到，這意味著牙齦卟啉單胞菌及其外膜囊泡可能與多種口腔疾病存在聯(lián)系。

3.1 牙周炎

慢性牙周炎是一種由微生物群落失調(diào)引發(fā)的局部炎癥性疾病，通過對牙周支持組織進(jìn)行性破壞，最終導(dǎo)致牙齒的松動和脫落，其在全球患病率高達(dá)90%，重度牙周炎占比高達(dá)11%[4，38]。牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡對牙周炎的作用，可以概括為持續(xù)性的慢性炎癥不斷刺激牙周組織，損傷并阻礙其再生修復(fù)，其中涉及到多種毒力蛋白的協(xié)同作用[39]。首先，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡參與革蘭陽性菌的黏附和聚集[40]，其中FimA和Mfa1與細(xì)菌的黏附聚集密切相關(guān)[8]。有報道[41]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)imA介導(dǎo)了牙齦卟啉單胞菌與黏性放線菌、齒垢密螺旋體、戈登鏈球菌和口腔鏈球菌的共聚集。其次，外膜囊泡通過肌動蛋白或脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入牙齦上皮細(xì)胞后，發(fā)揮多種毒力作用，其不僅可以抑制成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而抑制血管生成，阻礙牙周修復(fù)[42]，還可以通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、c-Jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB等信號通路誘發(fā)牙齦上皮細(xì)胞中促炎因子的表達(dá)[43]。此外，進(jìn)入牙周組織后，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡還能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF） -α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）（如IL-12p70、IL-6、IL-10）、β干擾素和一氧化氮，并激活巨噬細(xì)胞中半胱天冬酶-1，產(chǎn)生大量的IL-1β，誘導(dǎo)炎性小體活化和巨噬細(xì)胞焦亡，影響牙周炎相關(guān)的促炎反應(yīng)[44]。

3.2 口腔鱗狀細(xì)胞癌

口腔鱗狀細(xì)胞癌約占全球所有癌癥的2%，在頭頸部癌癥中占比為90%[45]。研究[46]表明，牙齦卟啉單胞菌與口腔鱗狀細(xì)胞癌關(guān)系密切。臨床研究[47-48]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者牙齦樣本中的牙齦卟啉單胞菌檢出率明顯高于健康組。目前普遍認(rèn)為，炎癥和免疫介質(zhì)是惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志之一，牙周炎相關(guān)的蛋白酶、微生物毒素和內(nèi)毒素被運(yùn)輸?shù)娇谇黄渌课缓?，會誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2、IL、膠原酶和TNF-α等，持續(xù)的慢性炎癥條件促進(jìn)免疫細(xì)胞在口腔黏膜中的浸潤，從而驅(qū)動癌癥的發(fā)展[49-52]。FimA蛋白、牙齦蛋白酶通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性，并降低p53腫瘤抑制蛋白的水平，誘導(dǎo)牙齦上皮細(xì)胞加速增殖[53-54]。此外，牙齦蛋白酶還可以激活Notch信號、降解蛋白質(zhì)、激活β -連環(huán)蛋白（β -catenin）[54-55]。核易位和活性β-catenin蛋白片段的積累驅(qū)動了β-catenin依賴的、促增殖T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子啟動子的活性[55]。除了一些毒力相關(guān)的蛋白，某些小分子核酸也參與了口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，如小分子RNA 23392在牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡中含量豐富，其可以通過靶向橋粒黏蛋白2促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲和遷移[56]。

3.3 根尖周炎

根尖周炎是一種由于根管長期感染而引起的疾病，可引發(fā)根尖周組織的免疫炎癥反應(yīng)。隨著疾病的發(fā)展，細(xì)菌和宿主間的微生態(tài)平衡被打破，最終導(dǎo)致根尖周組織的破壞。在根尖周炎病例中，牙齦卟啉單胞菌是常被檢出的細(xì)菌之一，檢出率高達(dá)44%[57-58]。有研究[59]報道，超過一半的根尖周炎病變患者的血清對牙齦卟啉單胞菌細(xì)胞成分有強(qiáng)烈的反應(yīng)，尤其是RagB，提示外膜蛋白可能是牙齦卟啉單胞菌參與根尖周炎的毒力因子。此外，牙齦卟啉單胞菌LPS可以抑制堿性磷酸酶、骨鈣素和骨橋蛋白的表達(dá)來顯著降低成骨細(xì)胞的分化，從而抑制宿主的損傷修復(fù)，進(jìn)一步加重根尖周組織破壞[60]。牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡中含有大量的LPS、外膜囊白、牙齦蛋白酶以及大量細(xì)菌周質(zhì)的內(nèi)容物，如溶解酶、具有抗生素耐藥性的酶等，在牙齦卟啉單胞菌參與的根尖周病變的發(fā)生發(fā)展起著不可忽視的作用。

3.4 其他

除了之前提到的牙周炎、鱗狀細(xì)胞癌、根尖周炎，牙齦卟啉單胞菌的毒力成分還在牙髓炎、頜骨骨髓炎中被檢測到。通過16S核糖體DNA測序以及實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對感染根管中微生物進(jìn)行檢測時，牙齦卟啉單胞菌均有較高的檢出率[61-62]。有研究[63]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌通過對磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶信號通路的調(diào)節(jié)刺激IL-6和IL-8 mRNA表達(dá)增加，最終導(dǎo)致牙髓炎癥。金黃色葡萄球菌作為頜骨骨髓炎的主要致病菌可以與口腔中的革蘭陰性厭氧菌產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生致病生物膜并引起反復(fù)感染。牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡的存在可以促進(jìn)金黃色葡萄球菌和鏈球菌、放線菌和白色念珠菌的共聚集[40]。然而，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡在牙髓炎和頜骨骨髓炎中具體的作用及其可能機(jī)制還并未得到證實。

4 牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡在口腔相關(guān)疾病中的致病機(jī)制

牙菌斑在口腔疾病中起著重要作用，口腔微生物通過在牙菌斑黏附聚集，并通過黏附和受體的特異性識別建立聯(lián)系。牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡影響多種細(xì)菌的共聚集，有研究[64]發(fā)現(xiàn)，在牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、福賽斯坦納菌的生物膜中發(fā)現(xiàn)了大量牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡。同時，在外膜囊泡中大量富集的牙齦蛋白酶中，除了催化結(jié)構(gòu)域外，還包含了非催化黏附結(jié)構(gòu)域。這些黏附結(jié)構(gòu)域參與了牙齦卟啉單胞菌與其他細(xì)菌的相互作用[65]。黏附素在外膜囊泡中的富集對口腔生物膜的形成也是一個不可忽視的促進(jìn)因素，除了促進(jìn)牙周致病菌的共聚集，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡還參與了金黃色葡萄球菌和變異鏈球菌、白色念珠菌和黏液放線菌的共聚集，這可能提示外膜囊泡與齲病、頜骨骨髓炎、口腔黏膜病存在一定的聯(lián)系[65]。

除了促進(jìn)細(xì)菌的黏附聚集，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡還可以被內(nèi)化到宿主細(xì)胞中發(fā)生作用。外膜囊泡通過肌動蛋白介導(dǎo)的途徑，或菌毛依賴的、脂筏內(nèi)吞介導(dǎo)的途徑被內(nèi)化到細(xì)胞中[66-67]。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡通過促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)、阻礙血管的損傷愈合和再生，破壞宿主組織的損傷修復(fù)。外膜囊泡可以激活牙齦上皮細(xì)胞中的模式識別受體，導(dǎo)致細(xì)胞激活、細(xì)胞因子分泌或凋亡[68]。此外，外膜囊泡還可以降解細(xì)胞中多種生物活性物質(zhì)，如TfR和paxillin/FAK，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)糖酵解，并使宿主細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子， 從而促進(jìn)炎癥環(huán)境的形成[44，69-70]。

5 結(jié)論

作為牙齦卟啉單胞菌毒力因子的載體，外膜囊泡不管是在局部還是全身系統(tǒng)疾病中都起著不可忽視的作用。對細(xì)菌來說，外膜囊泡不僅可以促進(jìn)共生菌群的黏附共聚以及生物膜的形成，在面對應(yīng)激時還起到保護(hù)細(xì)菌作用，還在細(xì)菌的營養(yǎng)獲取、細(xì)胞間通訊、防御和細(xì)菌細(xì)胞生態(tài)位調(diào)節(jié)等等方面也發(fā)揮著重要的作用。對宿主來說，外膜囊泡可以入侵宿主細(xì)胞，抑制免疫應(yīng)答，破壞宿主組織；此外，外膜囊泡還可以引起宿主的特異性免疫應(yīng)答，為后續(xù)疫苗的研究提供理論依據(jù)[23]。但是由于外膜囊泡構(gòu)成的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性，牙齦卟啉單胞菌的外膜囊泡某些生物發(fā)生過程和在口腔、全身致病機(jī)制方面的作用仍有待深入研究。因此，對牙齦卟啉單胞菌外膜囊泡中蛋白質(zhì)的分選研究以及富集因素的探究，將對口腔相關(guān)疾病的靶向治療提供一定的參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 張玉楠 ）