[摘要] 口腔鈦種植體的臨床需求與日俱增，為預(yù)防種植體周疾病、提高種植成功率，種植體的表面修飾是目前研究的一大熱點(diǎn)。影響種植體遠(yuǎn)期治療效果的主要因素是種植體周炎所導(dǎo)致的骨喪失，理想的種植體應(yīng)在具有良好的抗菌性能的同時(shí)，具備優(yōu)異的骨整合性能。與傳統(tǒng)涂層相比，抗菌肽（AMP） 具有優(yōu)良的抗菌性能等多方面優(yōu)勢。本文介紹了種植體周疾病的發(fā)病機(jī)制和AMP 的分類及作用機(jī)制，并從增強(qiáng)抗菌性能、促進(jìn)骨結(jié)合、響應(yīng)種植體周圍組織變化這三方面對(duì)現(xiàn)有種植體表面AMP 涂層作一綜述，以期為AMP 涂層研究的優(yōu)化及其臨床轉(zhuǎn)化指明方向。

[關(guān)鍵詞] 抗菌肽； 鈦種植體； 種植體周炎； 表面改性； 抗菌； 骨整合

[中圖分類號(hào)] R783.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024070

目前，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，人們對(duì)口腔健康的重視程度不斷提升。由于全國多地種植牙價(jià)格調(diào)控政策的實(shí)施，種植義齒修復(fù)方式成為大多數(shù)缺牙患者的首選。鈦及其合金具有良好的生物學(xué)性能和理想的力學(xué)性能，而廣泛用于種植體材料中。

然而，口腔作為人體五大菌庫之一，包括細(xì)菌、真菌等700多種微生物寄居于此[1]。鈦合金本身不具備抗菌性能和骨誘導(dǎo)性，種植體表面生物膜的形成和種植體-組織界面免疫能力的低下[2]，易造成種植體周圍感染，進(jìn)而導(dǎo)致血管生成不良、骨結(jié)合不良甚至種植體松動(dòng)、脫落，最終種植失敗。臨床上，對(duì)種植術(shù)后可能出現(xiàn)的這一系列并發(fā)癥缺乏理想的預(yù)防方法[3]。系統(tǒng)回顧研究[4]發(fā)現(xiàn)：為預(yù)防種植體周疾病的發(fā)生及達(dá)到理想的骨結(jié)合，對(duì)種植體表面進(jìn)行處理是一種良好的策略。因此，種植體表面改性及涂層的研究成為近年來的熱點(diǎn)。

抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP） 是一類小分子多肽，在宿主對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒等多種微生物的天然免疫系統(tǒng)中起著重要作用[5]，因此又被稱為宿主防御肽（Host defense peptide，HDP）[6]。由于AMP具有抗菌、抗癌、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲、抗生物被膜、免疫調(diào)節(jié)和傷口愈合等多種生物學(xué)功能[7-12]，使其有望補(bǔ)充抗菌藥物的種類，克服抗生素的不良反應(yīng)，成為替代抗生素的有效方法之一[13]。作為生物活性肽，AMP還能夠調(diào)節(jié)宿主免疫力。AMP能夠影響不同先天性和適應(yīng)性免疫成分的活性，因此，它們也參與自身免疫過程。若將AMP負(fù)載于種植體表面，其優(yōu)異的抗菌性能有助于預(yù)防種植體周炎。此外，其還能促進(jìn)骨結(jié)合形成，對(duì)種植體周圍組織變化（如pH值）產(chǎn)生響應(yīng)，間接預(yù)防種植體周炎。與其他涂層相比，AMP涂層有良好的載體活性和細(xì)胞選擇性，抗原性低，抗菌譜廣，殺菌速度快，低細(xì)胞耐受，無致畸作用， 不易蓄積中毒[14]。因此， 筆者從AMP入手，為鈦種植體表面改性謀求新的方法。

1 種植體周疾病的病因及機(jī)制的研究進(jìn)展

為預(yù)防種植體周疾病的發(fā)生，首先需要探究種植體周疾病的發(fā)生機(jī)制。種植體周疾病表現(xiàn)為口腔內(nèi)軟、硬組織的炎癥狀態(tài)，包括種植體周黏膜炎和種植體周炎[15]，種植體周黏膜炎是一種可逆性軟組織的局限性破壞，但其進(jìn)一步發(fā)展可以導(dǎo)致累及深層骨組織不可逆性吸收的種植體周炎。在這一疾病過程中，微生物膜是導(dǎo)致種植體周圍疾病的主要致病因子[16]。除此之外，以宿主免疫反應(yīng)為主的種植體周圍異物反應(yīng)也起到了至關(guān)重要的作用[16]。

1.1 種植體周疾病的微生物因素

種植體周圍微生物群的物種多樣，但以細(xì)菌為主。目前的微生物學(xué)研究表明，種植體正常和疾病狀態(tài)下的微生物有所不同[17]，健康種植體周圍定植的微生物主要是口腔鏈球菌（Streptococcusoralis）[18]，還有低比例的羅氏菌屬（Rothia）、奈瑟菌屬（Neisseria） 和棒狀桿菌屬（Corynebacterium）[19]，而種植體周疾病的微生物更加豐富。

由于種植體周炎的發(fā)生發(fā)展過程與牙周炎相似，學(xué)者們常常探究種植體周炎的微生物與牙周炎微生物的異同，并試圖尋找種植體周炎的特征微生物。然而，牙周炎和種植體周炎的微生物群之間是否存在明顯差異，現(xiàn)仍存在爭議。Gazil等[20]的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)：在牙周炎和種植體周炎微生物群中，許多細(xì)菌種類都共同存在，尤其是牙周致病菌，但所占比例不同。種植體周炎中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis， P.gingivalis）、齒垢密螺旋體（Treponema denticola）、福賽坦氏菌（Tanerella forsythia）、中間普氏菌（Prevotella intermedia）、具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum）、伴放線放線桿菌（Aggregatibacteractinomycetemcomitans）[21]、微小微單胞菌（Parvimonas micra）、擬桿菌屬（Bacteroides）、產(chǎn)線菌屬（Filifactor sp.） 的豐度更高[20]，但也有研究[22]表明P. gingivalis和伴放線放線桿菌等這樣的牙周致病菌在種植體周炎中的豐度反而低。具有特征性的一點(diǎn)是種植體周炎癥部位定植了不可培養(yǎng)的微生物，如纏結(jié)優(yōu)桿菌（Eubacterium nodatum）、短優(yōu)桿菌（Eubacterium brachy）、小斯萊克菌（Slackia exigua）、血孿生球菌（Gemella sanguinis）等不解糖厭氧革蘭陽性桿菌和光岡菌屬（Mitsuokella sp.）、溶血性密螺旋體（Treponemalecithinolyticum） 等厭氧革蘭陰性桿菌，這在牙周炎或健康種植體的牙齒中并不常見[16，23]。種植體周炎還可能存在機(jī)會(huì)致病菌，如金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S. aureus）、厭氧鏈球菌（Streptococcus anaerobius）、大腸埃希菌（Escherichiacoli，E. coli）、念珠菌（Candida） 和鏈球菌（Streptococcus）[16，23-24]。此外，Sahrmann等[21]的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)：EB病毒和巨細(xì)胞病毒在種植體周炎的生物膜中含有較高數(shù)量。綜上所述，相比于牙周炎，種植體周炎可以被認(rèn)為是一種更為復(fù)雜的混合感染。

種植體周黏膜炎被認(rèn)為是種植體周炎的前期階段，從微生物的觀點(diǎn)來看，種植體周黏膜炎似乎處于一個(gè)過渡階段，其微生物群中既包括在健康種植體周圍存在較多的細(xì)菌種類，又包括在種植體周炎中存在較多的細(xì)菌種類[19]。

1.2 種植體周疾病的宿主免疫因素

宿主免疫系統(tǒng)在口腔微生物群中發(fā)揮著重要的作用，且種植體周疾病的宿主反應(yīng)比牙周炎更明顯[25]。受各種危險(xiǎn)因素刺激而失衡的種植體周微生物群激活了巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子、前列腺素和蛋白水解酶等進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)。其中，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞似乎具有兩面性，但不可置否的是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分別對(duì)平衡口腔微生物和影響骨結(jié)合方面有重要作用[26]。此外，補(bǔ)體和細(xì)胞因子的增加可以在一定程度上限制口腔微生物的附著[26]。

成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞平衡和基因遺傳也直接影響了宿主免疫反應(yīng)。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨結(jié)合過程中至關(guān)重要，Li等[27]證明了需要微調(diào)其二者的平衡以實(shí)現(xiàn)骨吸收和骨形成的完美同步，最終達(dá)到良好的骨結(jié)合。Saremi等[28]發(fā)現(xiàn)：宿主某些基因?qū)е碌倪z傳多態(tài)性可能也對(duì)種植體周炎有影響。與此同時(shí)，微生物自身之間的相互作用也可以影響基因的表達(dá)[26]。

總而言之，種植體周炎由病原體和宿主免疫反應(yīng)之間不平衡的相互作用引起，宿主免疫系統(tǒng)的激活可能導(dǎo)致口腔微生物群失衡，反之，口腔微生物群失調(diào)可能導(dǎo)致宿主的炎癥反應(yīng)[26]。在種植體周炎的發(fā)病機(jī)制中，宿主和微生物群相互作用、密不可分。

2 AMP 的分類與作用機(jī)制

2.1 分類

AMP常見的分類方式有以下幾種：按序列、結(jié)構(gòu)、凈電荷、來源以及功能分類，每種分類方式均有其側(cè)重點(diǎn)和不同。

2.1.1 序列分類 通用分類（universal classification，UC） 系統(tǒng)是根據(jù)共價(jià)鍵模式進(jìn)行分類，可將AMP分為4類， 即直鏈-開鏈（linear and openchains， UCLL）、側(cè)鏈- 側(cè)鏈（side chain-sidechain，UCSS）、側(cè)鏈-主鏈（sidechain-backbone，UCSB）和主鏈-主鏈（backbone-backbone，UCBB）。第一類（UCLL） 由線性AMP組成，它可以進(jìn)行一些化學(xué)修飾，例如酰胺化、側(cè)鏈或主鏈糖基化。第二類（UCSS） 是可以在多肽側(cè)鏈之間形成化學(xué)鍵的AMP，如硫醚鍵和二硫鍵。第三類（UCSB）AMP的主鏈和側(cè)鏈之間有一個(gè)化學(xué)鍵，這種鍵也可以是任何類型的。第四類（UCBB） AMP的化學(xué)鍵形成在碳骨架的N端和C端之間，這一類也包括環(huán)肽，比如靈長類動(dòng)物中的θ-防御素和植物中的環(huán)肽[29]。由于只有極少數(shù)AMP的結(jié)構(gòu)被闡明，故此分類系統(tǒng)沒有考慮其3D結(jié)構(gòu)、來源、活性，現(xiàn)已少用。

2.1.2 結(jié)構(gòu)分類 根據(jù)二級(jí)結(jié)構(gòu)、氨基酸順序，AMP可分為5類，分別為α-螺旋多肽、β-折疊多肽、含有特定氨基酸的線性多肽、環(huán)肽和AMP片段。其中，α-螺旋多肽、β-折疊多肽是最常見的結(jié)構(gòu)[30]。

線形α-螺旋多肽通常含有40個(gè)以內(nèi)的氨基酸，不含半胱氨酸殘基，其抗菌活性與α-螺旋的含量直接相關(guān)[29]。它們大多是膜破壞型肽，與細(xì)胞膜相互作用時(shí)形成兩親性結(jié)構(gòu)，使它們能夠滲透微生物膜[31]。例如，LL-37是一種相對(duì)分子質(zhì)量量為1.8×104的α-螺旋AMP，同時(shí)屬于陽離子兩親性家族，存在于各種動(dòng)物中[32]，其中，人類LL-37具有廣譜的抗菌、抗生物被膜和免疫調(diào)節(jié)功能，被認(rèn)為是傳統(tǒng)抗生素的潛在替代品[33]。

β-折疊多肽含有6～8個(gè)半胱氨酸殘基，其在反向平行鏈間形成2個(gè)或2個(gè)以上的二硫鍵，構(gòu)成了穩(wěn)定的β-折疊結(jié)構(gòu)[31]。根據(jù)其半胱氨酸含量和結(jié)構(gòu)特征，它們可分為含β -發(fā)夾結(jié)構(gòu)的多肽和α -防御素[34]。

第三類是同時(shí)含有α -螺旋和β -折疊結(jié)構(gòu)的AMP，其具有很強(qiáng)的靶向性。最典型的代表是植物和昆蟲防御素，它們由于與真菌膜鞘脂或微體膜相互作用而具有抗真菌活性[35]。

第四類是不含有α-螺旋和β-折疊結(jié)構(gòu)的AMP。一小部分天然AMP屬于不含半胱氨酸殘基的線性多肽，它們通常含有高比例的精氨酸、脯氨酸、色氨酸、甘氨酸或組氨酸殘基，但缺乏規(guī)則的二級(jí)結(jié)構(gòu)（α-螺旋或β-折疊）[5，36]。特殊的是富含組氨酸的唾液組織蛋白肽只有殺傷霉菌和抗寄生蟲的作用，并沒有殺菌和抑菌作用[37]。這類多肽在與細(xì)胞膜接觸后也形成兩親性結(jié)構(gòu)，但它們不具有膜活性[37]，即不通過特定的結(jié)構(gòu)模式來識(shí)別。

大多數(shù)AMP都是線性的，但也存在少許具有柔性環(huán)結(jié)構(gòu)的AMP，它們通過提供環(huán)狀結(jié)構(gòu)的單鍵來區(qū)分，如二硫鍵、酰胺鍵[29]。環(huán)肽BPC194被證明對(duì)植物病原菌如解淀粉歐文氏菌、丁香假單胞菌和皰病黃單胞菌有活性[38-39]。一些膜活性多肽序列的環(huán)化增強(qiáng)了它們的抗菌性能[40]。

此外，一些來自完整蛋白質(zhì)和具有直接抗菌活性的蛋白質(zhì)的抗菌片段[37] 也具有廣譜殺菌作用[5]。

2.1.3 凈電荷分類 根據(jù)肽的凈電荷，AMP可被分為陰離子AMP （anionic antimicrobial peptide，AAMP） 和陽離子AMP （cationic antimicrobialpeptide，CAP）。

AAMP的凈電荷大多為（-1） ～ （-7），含有大約5～70個(gè)氨基酸殘基[41]。大多數(shù)AMP均為CAP，包括上述LL-37、防御素等。自潛在AAMP （來自兩棲動(dòng)物蟾蜍Bombina Maxima的Maximin H5） 被發(fā)現(xiàn)[42]，許多學(xué)者開始研究AAMP的作用機(jī)制，但至今尚未完全闡明。一種說法是一些AAMP利用金屬離子與微生物膜上的負(fù)電荷成分形成陽離子鹽橋，從而促進(jìn)膜相互作用進(jìn)行抗菌[41]；另一種說法是AAMP通過一種pH值依賴的膜解作用模式殺死細(xì)菌， 這種作用模式包括形成傾斜的多肽[43]。

CAP通常是少于50個(gè)氨基酸且?guī)д姷亩屉模嬖谟诎é?螺旋、β-折疊、Ω環(huán)等在內(nèi)的一系列二級(jí)結(jié)構(gòu)中[44]。CAP通常具有廣譜的抗菌活性[45]，以細(xì)胞膜為靶點(diǎn)形成孔、改變離子通道或誘使細(xì)胞膜破裂[44]，從而殺死微生物。

2.1.4 來源分類 根據(jù)AMP的來源可以將其分為微生物源、植物源、動(dòng)物源和人工合成AMP。微生物來源AMP包括病毒源、細(xì)菌源、真菌源AMP等；動(dòng)物來源的AMP包括無脊椎動(dòng)物、魚類、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥類、哺乳動(dòng)物、原生動(dòng)物等來源的AMP[35]。不同來源的AMP各有特點(diǎn)，除人工合成AMP外，其無不起到抵抗病原體入侵的宿主防御作用。然而，為提高天然AMP的抗菌活性、穩(wěn)定性，降低其毒性，制備出可應(yīng)用于臨床的抗生素替代品，人工合成AMP受到越來越多的關(guān)注，迄今為止以天然AMP為模板進(jìn)行人工設(shè)計(jì)、合成的AMP已達(dá)數(shù)千種。

2.1.5 功能分類 根據(jù)生物學(xué)功能和作用機(jī)制，AMP可被分為抗菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲、抗腫瘤等AMP。顧名思義，它們具有相應(yīng)的生物學(xué)功能。

2.2 作用機(jī)制

自發(fā)現(xiàn)AMP以來，學(xué)者們對(duì)AMP的作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究，目前對(duì)膜損傷這一觀點(diǎn)已達(dá)成共識(shí)，但膜損傷和非膜損傷的具體機(jī)制仍待更多的探索（圖1）。

2.2.1 膜損傷機(jī)制 關(guān)于AMP的抗菌機(jī)制仍存在一些爭議，但可以確定的是，AMP的抗菌活性主要取決于AMP與細(xì)菌細(xì)胞膜之間的相互作用[46]。

如圖1所示：CAP與微生物膜產(chǎn)生靜電進(jìn)而相互作用，靠近微生物膜并與之結(jié)合，與此同時(shí)還會(huì)與細(xì)胞膜的陰離子成分相互作用。但在此之前，AMP必須穿過被膜多糖和細(xì)胞壁的其他成分，如革蘭陰性菌的脂多糖和革蘭陽性菌的脂磷壁酸和肽聚糖[5]。AAMP的作用機(jī)制仍不甚清晰。

還有學(xué)者[47-50]提出了4種形成膜通道的主要模型，包括環(huán)形孔隙模型、桶-板模型、地毯模型和復(fù)合體模型。

2.2.2 非膜損傷機(jī)制 通常，膜損傷肽會(huì)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜以形成孔隙或跨膜通道，破壞脂質(zhì)雙層，導(dǎo)致細(xì)胞膜的崩解、細(xì)胞內(nèi)容物釋放，造成細(xì)菌死亡，發(fā)揮抗菌作用。

越來越多的研究[51-52]表明，AMP還有其他作用機(jī)制，一些非膜損傷肽不會(huì)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的膜結(jié)構(gòu)而作用于細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，從而影響細(xì)胞的正常生理功能，促進(jìn)細(xì)菌死亡。如作用于核酸、作用于蛋白質(zhì)合成等。

AMP穿進(jìn)細(xì)胞質(zhì)與胞內(nèi)物質(zhì)相互作用，抑制DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成、蛋白質(zhì)折疊，抑制酶活性和細(xì)胞壁合成[53]，促進(jìn)裂解酶釋放，進(jìn)而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（圖1）。

3 AMP 在口腔鈦種植體表面改性中的研究進(jìn)展

現(xiàn)有研究[54]顯示：未經(jīng)表面處理的鈦合金會(huì)與骨組織存在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上的不匹配，缺乏骨誘導(dǎo)性等缺點(diǎn)，影響早期穩(wěn)定性及遠(yuǎn)期成功率，而理想的種植體應(yīng)同時(shí)具備促進(jìn)創(chuàng)口愈合、組織再生以及抗菌等多種作用。因此，筆者對(duì)鈦種植體AMP表面涂層（圖2） 的三方面作用：增強(qiáng)種植體抗菌性能、促進(jìn)骨結(jié)合以及響應(yīng)種植體周圍組織變化（圖3） 加以綜述，并在表1[55-78]中作一概述。

3.1 增強(qiáng)抗菌性能

現(xiàn)如今非常多的研究都聚焦于AMP顯著的抗菌性能，并通過表面涂層的方式作用于種植體之上（圖2）。使用AMP功能化鈦種植體表面是預(yù)防細(xì)菌感染的有效方法之一。目前，研究較為成熟的2種AMP是HHC-36和LL-37。

HHC-36是一種CAP，具有強(qiáng)的廣譜抗菌作用。Chen等[58]使用HHC36-N3與可進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的鈦表面結(jié)合，構(gòu)建抗菌鈦種植體。Miao等[55]使用聚D， L-乳酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物涂層在二氧化鈦納米管表面構(gòu)建了HHC-36緩釋系統(tǒng)，在鈦表面使用該涂層包覆的二氧化鈦納米管，發(fā)現(xiàn)體外可保持15 d的有效藥物釋放，并顯示出顯著的抗菌活性和良好的生物相容性。

人導(dǎo)管素LL-37在體外對(duì)S. aureus有較強(qiáng)的抑菌作用，尤其可以顯著破壞鈦合金表面形成的S.aureus生物被膜[61]。Trzcińska等[60]設(shè)計(jì)了源自LL-37的肽KR-12，并將其與聚多巴胺結(jié)合而長期附著在鈦合金表面上，具有提供長期抗菌活性的潛力，并對(duì)S. aureus、革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性。

此外，其他各種新型AMP也被嘗試應(yīng)用在鈦種植體涂層。Cheng等[77]開發(fā)了一種含有氧化石墨烯和AMP Nal-P-113的復(fù)合抗菌涂層，尤其對(duì)革蘭陽性變異鏈球菌和革蘭陰性P. gingivalis表現(xiàn)出優(yōu)越的抗菌性。Pihl等[73]使用AMP RRP9W4N和介孔二氧化鈦的遞送系統(tǒng)，可以消除超過90%的生物膜，抗菌效果與氯唑西林相同。側(cè)孢菌素是來自短桿菌屬的非溶血性CAP，涂有側(cè)孢菌素的鈦片可使口腔鏈球菌形成的生物膜顯著減少，并增強(qiáng)表面抗菌性[79]。

部分新型AMP還具有長期持久的抗菌性。在粗糙的鈦表面上制備含β-肽的殼聚糖和透明質(zhì)酸薄膜，局部長期釋放的β-肽可抑制定植和生物膜形成[72]。Hwang等[75]將重復(fù)的3， 4-二羥基-L-苯丙氨酸（3， 4-dihydroxyphenyl L-alanine，L-DOPA） 添加到人工合成AMP NKC的C末端，設(shè)計(jì)了一種黏性AMP。該NKC-DOPA5涂層可通過一步涂層工藝成功固定在無需處理的鈦表面上，且對(duì)E. coli、銅綠假單胞菌和S. aureus具有持續(xù)的良好抗菌活性。He等[63]也在純鈦表面成功制備了對(duì)革蘭陰性菌（E. coli） 和革蘭陽性菌（S. aureus） 具有長期抗菌活性的仿生礦化復(fù)合涂層——Pac@PLGA MS/HA涂層， 其中聚（D，L-丙交酯-乙醇酸） [poly（D， L lactide-co-glycolic acid），PLGA]微球中負(fù)載了人工合成的Pac-525。

3.2 促進(jìn)骨結(jié)合

在種植體表面負(fù)載的AMP具有軟組織封閉的作用，它可以促進(jìn)牙齦上皮和結(jié)締組織細(xì)胞的附著，防止細(xì)菌侵入軟組織根方，從而影響骨結(jié)合。

Fischer 等[69] 發(fā)現(xiàn)： 層粘連蛋白332 （laminin332，LM332） 的衍生肽LamLG3是一種細(xì)胞黏附肽，能夠誘導(dǎo)種植體周圍軟組織中的口腔角質(zhì)形成細(xì)胞形成半橋粒，為種植體形成具有保護(hù)作用的物理屏障，使其免受生物膜的侵襲，半橋粒的形成可能有助于增強(qiáng)種植體周圍的軟組織愈合并延長其壽命。Boda等[70]利用來源于Netrin-1蛋白的Net1多肽和LamLG3制備了一種雙重角質(zhì)形成細(xì)胞附著和抗炎涂層，能夠同時(shí)抑制炎癥并促進(jìn)黏膜周圍/種植體周圍軟組織的封閉。

AMP還能抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附和增殖，以減少種植體周圍牙槽骨的吸收。孫豐權(quán)等[62]在多孔的鈦種植體涂層表面負(fù)載AMPPac-525，該涂層具有很好的抗菌性能，阻止細(xì)菌生物膜的生成，同時(shí)能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附及增殖。蜂毒肽是目前人類所知抗炎性最強(qiáng)的物質(zhì)之一[80]，Zarghami等[76]利用蜂毒肽和四環(huán)素的潛在協(xié)同作用，制備了殼聚糖/生物活性玻璃/四環(huán)素/蜂毒肽涂層，蜂毒肽可促進(jìn)MC3T3細(xì)胞的增殖，四環(huán)素和蜂毒肽復(fù)合涂層可殺滅所有MRSA，該涂層具有促成骨作用和良好的抗菌活性。

此外，AMP能夠抑制巨噬細(xì)胞的活化，主要的促炎癥細(xì)胞因子分泌和基因表達(dá)被下調(diào)，而抗炎癥細(xì)胞因子表達(dá)被上調(diào)，導(dǎo)致促炎癥狀態(tài)降低。DJK-5是一類具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)功能的HDP，DJK-5功能化表面具有抗菌、抗炎、良好的生物相容性和抑制骨溶解等多功能特性[74]， 固定化的DJK-5表面可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取細(xì)菌的能力間接殺滅細(xì)菌，并通過減少促炎因子的釋放和增加抗炎因子的分泌來抑制炎癥反應(yīng)。許多研究[64]表明，AMP GL13K在具有良好抗菌性的同時(shí)，又具有抗炎、促成骨等特性。因此，用各種方式將GL13K固定在鈦表面上也使種植體顯示出抗菌促成骨的效果[66，68]。Zhou等[65]通過硅烷化將具有免疫調(diào)節(jié)特性的AMP GL13K固定在鈦表面上，結(jié)果顯示：GL13K涂層的鈦表面具有促成骨、血管生成和抗破骨細(xì)胞生成的特性。該涂層可對(duì)RAW264.7細(xì)胞的活化起到抑制的作用，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL） -1、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF） -α和一氧化氮合酶的表達(dá)均下調(diào)；抗炎細(xì)胞因子IL-10和精氨酸酶的表達(dá)則上調(diào)，其有利于改善周圍組織炎癥狀態(tài)，促進(jìn)骨結(jié)合的形成。

為了提高骨整合和抗菌性能，一些學(xué)者嘗試開發(fā)新型多功能肽。Liu等[71]結(jié)合成骨生長肽（osteogenicgrowth peptide，OGP） 和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CIP） 合成了一種新型抗菌成骨生長肽（OGP-CIP），然后成功將OGP-CIP與鈦植入物表面形成化學(xué)結(jié)合。Chen等[57]研發(fā)了含有HHC36抗菌序列和QK血管生成序列的創(chuàng)新融合肽（fusionpeptide，F(xiàn)P） 及一種FP多功能鈦植入物，其對(duì)S.aureus、E. coli、銅綠假單胞菌和MRSA表現(xiàn)出超96.8%的抗菌性，同時(shí)可以促進(jìn)血管形成和骨整合。Zhou等[78]設(shè)計(jì)了具有絲素蛋白（silk fibroin，SF） 成骨片段的AMP，并在鈦上構(gòu)建了兼有高效殺菌和成骨能力并攜帶納米銀（silver nanoparticle，AgNP） 和AMP的絲素蛋白涂層（Ag@AP/SF涂層）。Wang 等[59] 將AMP （HHC36） 和促骨肽（RGD） 采用融合肽技術(shù)得到融合肽HHC36-RGD并將其載到摻雜鍶的二氧化鈦納米管（strontiumdopedtitanium dioxide nanotubes，STN） 中，獲得裝載HHC36-RGD的STN （HR-STN）。采用HRSTN構(gòu)建的雙功能鈦基植入物可有效預(yù)防細(xì)菌感染，促進(jìn)早期骨結(jié)合，還能降低純鈦的腐蝕速率。這些兼具促進(jìn)骨整合及抗菌性能的AMP具有重要的研究意義和潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 響應(yīng)種植體周圍組織變化

迄今為止，研究者探索了許多種植體表面改性的方法，但上述幾乎所有表面改性都是靜態(tài)的，即對(duì)生物信號(hào)無反應(yīng)。然而，在種植體產(chǎn)生骨結(jié)合的過程中，其必需的組織重建以不斷變化的細(xì)胞環(huán)境為特征，這就要求種植體表面應(yīng)具有響應(yīng)性或適應(yīng)性，使種植體能對(duì)組織變化之間做出反應(yīng)，進(jìn)而相互釋放AMP，發(fā)揮作用[67]。研究者寄希望于AMP能夠在一些特殊條件下實(shí)現(xiàn)智能釋放，例如pH值、溫度、光、電、磁場的改變、氧化還原反應(yīng)或特異性酶的觸發(fā)等，使其處于維持藥物療效及產(chǎn)生毒性之間的平衡，更好的發(fā)揮抗炎作用等。

在組織愈合和骨形成最活躍的階段，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞所分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP） -9的高表達(dá)將會(huì)參與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重建和組織愈合。Fischer等[67]通過將AMP GL13K和由破骨細(xì)胞反應(yīng)肽分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶可裂解多肽MMP-9-α共價(jià)固定在鈦上，成功合成了一種多功能動(dòng)態(tài)涂層，對(duì)口腔表面的早期定植菌顯示出強(qiáng)大的抗菌活性，并對(duì)破骨細(xì)胞分泌的蛋白酶介導(dǎo)的酶活性具有反應(yīng)性。有效促進(jìn)成骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，并通過生物材料和組織反應(yīng)之間的時(shí)間同步增強(qiáng)組織再生。Li等[56]在鈦表面制造了一種pH值響應(yīng)的細(xì)胞外基質(zhì)涂層。該涂層由羥磷灰石納米棒、AMP HCA1交聯(lián)的膠原蛋白Ⅰ納米網(wǎng)（CAnanonets） 和物理負(fù)載的HCA1組成，當(dāng)pH值從7.4變?yōu)?.0時(shí)，物理負(fù)載的HCA1顯示出pH值響應(yīng)性爆炸釋放，表現(xiàn)出顯著的長期抗菌性能。

4 討論與展望

與天然牙上的菌斑形成類似，在種植手術(shù)后的數(shù)分鐘內(nèi)同樣會(huì)發(fā)生細(xì)菌附著、定植，并貫穿種植體的整個(gè)使用周期[26]，因而研究種植體周微生物是探索鈦種植體表面處理的基礎(chǔ)，也是預(yù)防種植體周疾病的關(guān)鍵。然而，目前對(duì)于種植體周疾病微生物群的特異性及其與健康的種植體周微生物群的差異尚不明確[20]。研究者寄希望于像基于16S rRNA基因的Sanger測序/高通量測序技術(shù)[81]這樣的新型測序技術(shù)和生物信息分析技術(shù)的出現(xiàn)，進(jìn)一步去探明種植體周微生物群的更多奧秘。此外，復(fù)雜的宿主-微生物群之間的相互作用也需要更多研究，以便通過種植體表面處理在其周圍建立能夠抑制種植體周疾病特異性微生物和對(duì)抗宿主免疫破壞的微生態(tài)。

目前，種植體表面處理的研究熱點(diǎn)方向聚焦于通過涂層的物理吸附和表面修飾的化學(xué)共價(jià)結(jié)合等方法，將抗菌大分子、AMP、無機(jī)抗菌金屬元素（如銀） 和抗生素負(fù)載至種植體表面[4]。種植體負(fù)載聚合物刷或水凝膠等大分子涂層，可以起到抑制細(xì)菌、防止蛋白質(zhì)吸附的作用，繼而防止生物膜的形成和感染發(fā)生[82]。種植體表面負(fù)載強(qiáng)抗菌活性的金屬納米顆?？梢钥朔⑸锬退幮裕捎谒鼈冏钚∫志鷿舛鹊闹岛艿?、殺菌作用方式多樣、納米粒子釋放的離子可以快速擴(kuò)散到細(xì)胞壁[82]。然而，因?yàn)榻饘匐x子不受控制的釋放，這種涂層可能產(chǎn)生較大的毒性。理想的種植體AMP涂層應(yīng)同時(shí)具備良好的生物相容性、機(jī)械性能、穩(wěn)定性、生物活性、抗菌性、促骨結(jié)合性、響應(yīng)能力等。然而，現(xiàn)有多數(shù)AMP存在許多缺陷，如穩(wěn)定性差、細(xì)胞毒性、易被蛋白酶（胰酶和胃酶）降解、生物活性有限、藥代動(dòng)力學(xué)信息不充分、與抗生素相比合成過程復(fù)雜且生產(chǎn)成本昂貴、易受各種生理?xiàng)l件的影響等[29]。盡管研究人員使用各種遞送工具和化學(xué)修飾等一系列方法來改善這些缺點(diǎn)，但結(jié)果仍不甚理想[78]。

除此之外，構(gòu)建負(fù)載AMP鈦種植體的難點(diǎn)還在于如何實(shí)現(xiàn)AMP與種植體表面的結(jié)合，結(jié)合方式對(duì)AMP的釋放效率及抗菌性能有重要影響[83]。所以在未來研究者還需要找到更優(yōu)的結(jié)合方式。

未來的研究可以借鑒以下兩方面：其一，通過開發(fā)新的方法，比如優(yōu)化AMP活性及穩(wěn)定性、降低AMP化學(xué)合成的成本、通過更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行安全性驗(yàn)證；其二，開發(fā)具有長期活性的、對(duì)多種細(xì)菌起作用的、多功能的、能夠響應(yīng)周圍組織變化的AMP涂層，均有望加速AMP涂層的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。此外，先進(jìn)的自組裝策略或聚合物刷允許更高的固定化肽表面密度，以克服生物利用度問題[84]。后續(xù)的研究工作應(yīng)該聚焦于完善嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，以期實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）