[摘要] 目的 分析嚼食檳榔鮮果習慣的口腔黏膜下纖維性變（OSF） 癌變的臨床特點、病理及臨床生物學行為。方法 回顧性分析經(jīng)手術(shù)治療的247 例口腔鱗狀細胞癌（OSCC） 患者，其中嚼食檳榔鮮果習慣的OSF 癌變組133例，非OSF 癌變組114 例，收集患者臨床資料和病理結(jié)果，對患者的年齡、性別、病變部位、臨床分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、腫瘤復發(fā)率及5 年生存率進行分析；使用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，Plt;0.05 記為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果 OSF癌變組的平均年齡（50.68±11.54） 歲低于非OSF癌變組（57.90±12.85） 歲，OSF癌變組的男女比例高于非OSF癌變組（6.82∶1 vs 2.16∶1），差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。OSF癌變組和非OSF癌變組的OSCC病理分化結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），經(jīng)比較，OSF 癌變組的腫瘤分化較好，非OSF 癌變患者腫瘤分化較差。OSF 癌變組復發(fā)率（19.1%） 低于非OSF 癌變組（31.5%），OSF 癌變組5 年生存率（85.5%） 高于非OSF 癌變組（74.8%），差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。是否OSF 癌變對OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 具有嚼食檳榔鮮果習慣的OSF 癌變患者以男性為主，腫瘤好發(fā)于舌及唇頰部，病理分化程度較高，預后較好。

[關(guān)鍵詞] 口腔黏膜下纖維性變； 癌變； 病理分級； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 預后

[中圖分類號] R739.8 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024075

口腔黏膜下纖維性變（oral submucous fibrosis，OSF） 是一種慢性、侵襲性的，可以發(fā)生在口腔內(nèi)任何部位的黏膜病，具有癌變傾向，并且與咀嚼檳榔密切相關(guān)[1-3]。檳榔在中國湖南、海南、臺灣等地區(qū)以及東南亞等國家十分常見，已被列為第一類人類致癌物[4]，檳榔對口腔黏膜除了有機械刺激還有化學刺激[5-6]，檳榔及檳榔堿的活性代謝產(chǎn)物會導致DNA損傷，進而導致細胞惡變[7]。OSF主要病理表現(xiàn)為上皮組織萎縮，黏膜固有層及黏膜下層血管早期擴張，中后期血管狹窄、減少，膠原纖維變性、堆積，導致口腔黏膜發(fā)白、變硬，出現(xiàn)纖維條索，患者臨床上常表現(xiàn)為進行性張口受限及吞咽困難[8]。OSF已被認為是口腔潛在惡性疾患[9]，其癌變率高達12.76%[10-11]。口腔癌變是一個復雜的過程，與多種環(huán)境因素和遺傳易感性有關(guān)[12-13]。

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC） 是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤之一，其可經(jīng)過淋巴管轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)或經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至其他臟器，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在原發(fā)灶的同側(cè)淋巴結(jié)， 是OSCC 的重要預后指標之一。

既往研究[14]提出，在OSF背景下發(fā)生的OSCC（OSCC-OSF） 與OSCC在臨床病理學上是兩種不同的疾病，OSCC-OSF的病理分化程度更好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和包膜外擴散的發(fā)生率低，患者的預后更好，然而還有一些研究[15-16]持相反觀點。因此研究OSF癌變和非OSF癌變患者的病理及生物學行為差異，對于制定治療方案至關(guān)重要。

本研究通過收集OSCC患者的臨床病例資料，分析比較OSCC-OSF和OSCC的臨床分級、病理分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復發(fā)率及5年生存率的差異，為臨床預防和治療OSF癌變提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2019年12月于海南省人民醫(yī)院口腔頜面外科住院手術(shù)治療并經(jīng)病理檢查診斷為OSCC的患者作為研究對象，共247例。

OSF癌變組133例，納入標準：1） 有嚼食檳榔鮮果史；2） 具有OSF典型癥狀及臨床表現(xiàn)；3）病理學診斷為OSF并且癌變的患者。非OSF癌變組114例，納入標準：1） 無咀嚼檳榔史；2） 無OSF典型癥狀及臨床表現(xiàn)；3） 病理診斷無OSF。

排除標準：1） 口腔內(nèi)患有其他黏膜?。?） 嚼食干檳榔；3） 無法耐受或明確拒絕手術(shù)治療；4）初次手術(shù)且未接受過放射治療、化學治療、生物治療等其他治療。OSCC術(shù)后復發(fā)需經(jīng)組織病理學證實，所有病例資料均來自海南省人民醫(yī)院病案室，并取得患者知情同意。本研究已獲海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準[審批號：醫(yī)倫研（2019） 37號]。

1.2 一般資料

收集患者姓名、年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤臨床分期、OSCC病理分級、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤復發(fā)率及5年生存率資料。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 第8版TNM分期標準[17]對247例患者進行臨床分期，由海南省人民醫(yī)院病理科進行組織病理診斷及分級，OSF臨床診斷參照第4版《口腔黏膜病學》及中華口腔醫(yī)學會制定的OSF最新診斷標準[18-20]。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用xˉ±s描述，組間比較使用方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比描述，組間比較使用卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗；Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

247例OSCC患者中，男性194例，女性53例，男女比例為3.66∶1。OSF癌變組133例，男女比例為6.82∶ 1， 平均年齡為（50.68±11.54） 歲； 非OSF癌變組114例，男女比例為2.16∶1，平均年齡為（57.90±12.85） 歲，兩組平均年齡、性別的差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）（表1）。

2.2 OSF 與OSCC病理分級的關(guān)系

OSF癌變組高、中、低分化腫瘤比例分別為85%、12%、3%，非OSF癌變組高、中、低分化腫瘤比例分別為71.1%、22.8%、6.1%，兩組患者的OSCC病理分化的差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。經(jīng)比較，OSF癌變組的高分化腫瘤的比例大于非OSF癌變組，非OSF癌變組的中分化腫瘤的比例大于OSF癌變組，差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），低分化腫瘤在兩組的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），OSF癌變組腫瘤的分化程度較非OSF癌變組高（表1）。

2.3 OSF 與OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系

OSF癌變組和非OSF癌變組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為28.6%和24.6%，兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）（表1）。OSF癌變組和非OSF癌變組的臨床分期差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）（表1）。將臨床分期分為早期（T1+T2） 和晚期（T3+T4），247例OSCC患者在臨床早期和晚期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為23.0%和39.3%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），說明臨床晚期的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。為了排除臨床分期對OSF癌變組和非OSF癌變組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的影響，分別對早晚期的OSF癌變組和非OSF癌變組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率進行分析。在臨床早期，OSF癌變組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為26.7%， 非OSF 癌變組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.9%；在臨床晚期，OSF癌變組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34.4%，非OSF癌變組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為45.8%。經(jīng)統(tǒng)計學分析，在OSCC臨床早期和晚期，OSF癌變組和非OSF癌變組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）（表2）。

2.4 OSF 與OSCC預后情況的關(guān)系

對患者進行5年隨訪，OSF癌變組失訪2例，有25例（19.1%） 復發(fā)，19例（14.5%） 死亡，5年生存率為85.5%；非OSF癌變組失訪3例，有35例（31.5%） 復發(fā)，28例（25.2%） 死亡，5年生存率為74.8%。將兩組之間復發(fā)率及5年生存率進行比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），OSF癌變組復發(fā)率及較非OSF癌變組低，OSF癌變組5年生存率較非OSF癌變組高（表1）。

2.5 腫瘤發(fā)生部位

在OSF癌變組和非OSF癌變組中，發(fā)病部位均以舌部最多，舌鱗狀細胞癌的發(fā)病率分別為43.6%和53.5%，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。OSF癌變組頰鱗狀細胞癌（23.3%）、唇鱗狀細胞癌（9.0%）的比例大于非OSF癌變組，非OSF癌變組腭鱗狀細胞癌（10.5%） 的比例大于OSF癌變組，差異具有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），兩組其余部位鱗狀細胞癌發(fā)病率的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）（表3）。

3 討論

OSF已被證實是一種與咀嚼檳榔密切相關(guān)的口腔黏膜癌前病變[3]，在湖南湘潭等地以咀嚼干檳榔為主，而在海南地區(qū)則主要咀嚼檳榔鮮果。過去研究[21]已發(fā)現(xiàn)，咀嚼干檳榔的致病性較咀嚼新鮮檳榔的更強。為研究其中具體原因，有必要對海南地區(qū)有咀嚼檳榔鮮果習慣的OSF癌變患者的病理及臨床生物學行為進行研究。本研究結(jié)果顯示，OSF癌變組的腫瘤分化程度較高，并且復發(fā)率顯著低于非OSF癌變組，OSF癌變組患者的5年生存率顯著高于非OSF癌變組。這與Sarode等[22]和Choudhari等[23]的研究結(jié)果一致。既往研究發(fā)現(xiàn)OSF組織中的基底細胞增生，上皮細胞能夠快速分化成熟形成角蛋白。然而OSF組織中來源于小唾液腺的膜相關(guān)黏蛋白減少，進而導致唾液黏液凝膠分泌減少。研究認為，唾液黏液凝膠能夠保護口腔黏膜上皮的表層細胞耐受口腔正常的生理摩擦，并防止表層細胞脫落。在OSF病變中，唾液黏液凝膠分泌的減少導致了OSF上皮表層細胞的保護和潤滑的減少，即使是正常的生理摩擦，也會導致表層細胞脫落，使OSF組織上皮萎縮，上皮層厚度及細胞數(shù)量減少。從組織病理層面考慮，OSF組織的上皮細胞可以快速分化成熟形成角蛋白，在OSF的惡性轉(zhuǎn)化過程中，轉(zhuǎn)化的上皮細胞保留了較快分化成熟的遺傳記憶，從而導致腫瘤分化程度較高[22]。Ki67是一種增殖細胞的相關(guān)抗原，其常作為腫瘤細胞增殖活性的指標之一，基質(zhì)金屬蛋白酶9 （matrix metalloprotein 9，MMP-9） 可以通過降解基底膜的主要成分，如Ⅳ型膠原纖維等，從而促進了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。Choudhari等[23]發(fā)現(xiàn)Ki67、MMP-9在OSF癌變組織中的表達顯著低于非OSF癌變組織，這可能與非OSF癌變組預后較差相關(guān)。腫瘤的微血管密度是影響其預后的重要影響因素，腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移都與微血管密度密切相關(guān)。纖維性病變使得結(jié)締組織中的血管收縮減少，病變組織血流量降低，導致上皮組織缺氧，上皮層萎縮變薄，降低了上皮發(fā)育不良的概率[24-25]。從臨床特點考慮，OSF癌變患者常伴有張口受限、進食困難等癥狀，這些臨床表現(xiàn)促使患者盡早就診，從而限制了腫瘤的進一步生長擴大。原發(fā)腫瘤的大小將會直接影響腫瘤的切除率，繼而影響腫瘤復發(fā)率[26]。

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在OSCC患者中十分常見，是OSCC的重要預后指標之一[27-29]。郭峰等 [15]通過比較湖南地區(qū)的OSF癌變患者和非OSF癌變患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及預后情況，發(fā)現(xiàn)其OSF癌變患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及復發(fā)率均較高。然而本研究中具有咀嚼檳榔鮮果習慣的OSF癌變患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與非OSF癌變組之間無明顯差異，并且OSF癌變組的腫瘤復發(fā)率顯著低于非OSF癌變組。先前的研究[21]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嚼食干檳榔的致病性較嚼食新鮮檳榔的更強，干檳榔中的添加劑和其加工過程中產(chǎn)生的混合物已被證實具有潛在致癌性[30]。因此本研究中的這種差異是否與咀嚼新鮮檳榔相關(guān)有待進一步研究。

由于咀嚼檳榔等不良習慣在男性中更為常見[22]，這可能是OSF癌變組男女比例顯著高于非OSF癌變組的主要原因。Chaturvedi等[14] 報道的OSF癌變患者的平均年齡為45.11歲，非OSF癌變患者平均年齡為50.07歲，郭峰等[15]報道的OSF癌變患者的平均年齡為45.7歲，非OSF癌變患者的平均年齡為55.8歲，本研究的OSF癌變組的平均年齡為（50.68±11.54） 歲，非OSF癌變組的平均年齡為（57.90±12.85） 歲。說明在OSF背景下，OSCC的發(fā)病更早，這可能是因為OSF的臨床癥狀，如張口受限等，影響患者進食和說話等日常行為，促使患者盡早就診，從而更早得到診斷和治療。

OSF癌變組和非OSF癌變組均以舌鱗狀細胞癌最為多見，頰部鱗狀細胞癌和唇部鱗狀細胞癌是在OSF癌變組第二、第三常見的部位，并顯著多于非OSF癌變組（Plt;0.05），這可能是因為在咀嚼檳榔過程中，患者習慣將檳榔含在頰黏膜和下唇前庭溝處，使得檳榔本身的粗纖維對頰唇黏膜產(chǎn)生機械刺激，以及檳榔堿等成分的長時間化學刺激。非OSF癌變組中腭部鱗狀細胞癌和口咽部鱗狀細胞癌并列第2位，其中腭部鱗狀細胞癌的比例顯著大于OSF癌變組（Plt;0.05），其余發(fā)病部位兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，具有嚼食檳榔鮮果習慣的OSF癌變患者以男性為主，其發(fā)病年齡小于非OSF癌變患者，腫瘤好發(fā)于舌及唇頰部，病理分化較好，腫瘤復發(fā)率低。在接下來的研究中應進一步將嚼食干檳榔的OSF癌變病例與嚼食新鮮檳榔的OSF癌變病例進行比較，為臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 張玉楠 ）