摘要：糖尿病作為威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)慢性病，一直是臨床和科學(xué)研究的焦點(diǎn)。黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是中藥黃芪的主要活性成分，具有降糖、保護(hù)胰島細(xì)胞、抗氧化、抗炎和改善血管內(nèi)皮功能障礙的作用，常用于臨床糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療。為進(jìn)一步研究APS在糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用價(jià)值及其作用機(jī)制，現(xiàn)就APS在糖尿病并發(fā)癥及中的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：2型糖尿?。惶悄虿〔l(fā)癥；黃芪多糖；研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）09-0094-05

糖尿?。╠iabetes，DM）是以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，由于胰島素缺乏和（或）胰島素抵抗，導(dǎo)致血液中的葡萄糖水平過(guò)高，常伴有視網(wǎng)膜損傷、腎功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管病等并發(fā)癥［1］。隨著現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年攀升趨勢(shì)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的“全球糖尿病地圖第10版”報(bào)道，過(guò)去10年中國(guó)糖尿病患者人數(shù)由9千萬(wàn)增加至1.4億，增幅達(dá)56%，位居全球第一，給我國(guó)社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。

黃芪，為豆科黃芪屬植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的根，性溫味甘，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表等作用［2］。黃芪含有黃芪多糖、皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、氨基酸等活性成分，其中黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）作為主要活性成分之一，具有降低胰島素抵抗、抗氧化、保護(hù)胰島素β細(xì)胞等多種藥理作用［3-4］。近年來(lái)APS越來(lái)越多的應(yīng)用在糖尿病及其并發(fā)癥中，并取得一定成果，為進(jìn)一步研究APS在糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用價(jià)值及其作用機(jī)制，現(xiàn)就APS在糖尿病并發(fā)癥及中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 黃芪在古代消渴病治療中的應(yīng)用

2型糖尿病歸屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，多因稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)及勞欲過(guò)度等導(dǎo)致肺、胃（脾）、腎功能失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)陰虛燥熱，久則氣陰、陰陽(yáng)兩虛或兼血瘀所引起的以多飲、多食、多尿、形體消瘦，或尿有甜味為特征的病證。

古籍中多使用黃芪治療消渴病。如《千金方》中用茯神丸治療消渴小便數(shù)者。《太平惠民和劑局方》記載黃芪六一湯“或先渴而欲發(fā)瘡癤，或病癰疽而后渴者，尤宜服此”。李東垣認(rèn)為“內(nèi)傷脾胃，百病由生”是消渴發(fā)生的重要原因，故在《試效方》中記載的清涼飲子采用升發(fā)脾胃陽(yáng)氣法達(dá)到瀉陰火治療消渴的目的。金元時(shí)期劉完素在其著作《宣明論》中記載的黃芪湯用于治療心移寒于肺，飲一溲一之肺消。羅天益在《衛(wèi)生寶鑒》中記載的參苓飲子側(cè)重于生津增液，養(yǎng)胃進(jìn)食［5］。“諸痹者皆在陰分，真陰衰弱，精血虧損，故三氣得以乘之而為此諸證”，陰虛是消渴病痹癥發(fā)生的關(guān)鍵，基于此理論李梴《醫(yī)學(xué)入門(mén)》中的黃芪生脈飲用于氣陰兩虛合并胸痹者［6］?！夺t(yī)宗金鑒·雜病心法要訣》記載的竹葉黃芪湯，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載的玉液湯都可用于消渴之氣虛兩虛證，方中重用黃芪，助脾氣上升，布散津液，統(tǒng)攝下焦氣化，防止小便頻數(shù)［7］。綜上所述，黃芪可通過(guò)補(bǔ)肺、實(shí)脾、益氣養(yǎng)陰等治療消渴病。

2 黃芪多糖抗糖尿病的機(jī)制

2.1 增加胰島素分泌，降低胰島素抵抗 胰島素是一種由胰腺分泌的激素，主要作用于肝臟、脂肪和肌肉等組織，能夠促進(jìn)組織對(duì)血液中的葡萄糖的吸收和利用，并且還可以抑制肝臟分解儲(chǔ)存的糖原，減少血糖的產(chǎn)生。當(dāng)這些胰島素靶器官或組織對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低時(shí)就會(huì)發(fā)生全身或局部的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［8］。APS下調(diào)胰島素受體底物1（IRS-1）的泛素化水平和泛素的核表達(dá)，降低胰島素抵抗［9］。一定劑量的APS可以有效增加胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素的分泌，從而減少血中葡萄糖的含量［10-12］。陳思羽等［13］研究證明APS可以通過(guò)抑制α-淀粉酶活性，延緩淀粉的消化，促進(jìn)胰島素分泌，從而降低2型糖尿病大鼠在進(jìn)食后的血糖。

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等生物過(guò)程。同時(shí)，NF-κB也參與了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)糖代謝和胰島素抵抗具有重要影響。PTP2B是一種酪氨酸磷酸酶，其高表達(dá)水平與胰島素抵抗相關(guān)。有研究表明APS可通過(guò)抑制PTP2B的表達(dá)和調(diào)節(jié)NF-κB來(lái)抑制C12C1肌管中的胰島素抵抗，增加C2C12肌管中胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，可有效減輕肌肉中的胰島素抵抗［14］。2018年首次發(fā)現(xiàn)APS通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟microRNA-2a-203p減輕2型糖尿病大鼠胰島素抵抗，明顯減輕肝臟中的胰島素抵抗［15］。同年Zhang R等［16］發(fā)現(xiàn)APS也可通過(guò)啟動(dòng)AMP依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）增加葡萄糖攝取來(lái)改善胰島素敏感性從而減輕脂肪組織中的胰島素抵抗。吳英萍等［17］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明黃芪多糖聯(lián)用胰島素可以通過(guò)降低TNF-α表達(dá)水平減輕胰島素抵抗，提高了糖尿病的療效。

以上研究證實(shí)黃芪多糖可以有效增加胰島素分泌，并降低肝臟、脂肪和肌肉等組織中的胰島素抵抗。

2.2 保護(hù)胰島β細(xì)胞 胰島素β細(xì)胞負(fù)責(zé)胰島素的合成、儲(chǔ)存和釋放，胰島素因身體代謝狀態(tài)的變化而受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)［18］。常見(jiàn)的1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）發(fā)病后會(huì)導(dǎo)致展胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭甚至壞死，所以保護(hù)胰島β細(xì)胞是治療糖尿病中心環(huán)節(jié)。保護(hù)胰島β細(xì)胞主要從兩方面入手，一是增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，二是改善其功能。低濃度APS可刺激胰島β細(xì)胞增殖，保護(hù)β細(xì)胞，減少其凋亡，促進(jìn)胰島素分泌［9］。APS可通過(guò)促進(jìn)miR-6-136p和miR-5-149p表達(dá)抑制EFHD5表達(dá)，促進(jìn)用高葡萄糖與棕櫚酸處理的小鼠胰腺β細(xì)胞的增殖［12］。APS還可以增加T2DM大鼠的血清空腹胰島素（FINS）水平、升高HOMA-β值。同時(shí)用H-E染色法觀察到APS可以部分修復(fù)胰島細(xì)胞的病理形態(tài)，改善顆粒脫失和空泡變性現(xiàn)象。另外采用免疫組化法檢測(cè)到APS可以增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量［19］。由此推測(cè)APS增加T2DM大鼠的血清中FINS水平可能是通過(guò)保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生或者抑制胰島β細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

Fas/Fas-L系統(tǒng)是調(diào)控細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)STZ誘導(dǎo)的DM大鼠胰島組織中Fas的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，而APS干預(yù)可抑制胰島β細(xì)胞Fas的表達(dá)，同時(shí)電鏡結(jié)果顯示APS能明顯改善DM大鼠胰島β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的退行性變，APS治療組β細(xì)胞凋亡情況顯著減輕［20-21］。

2.3 抗氧化 研究報(bào)道，糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平增高［22-23］，氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞氧化還原狀態(tài)失衡在糖尿病發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［24］。長(zhǎng)期高糖環(huán)境使胰島β細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，自由基過(guò)度釋放誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡減少胰島素分泌。Nrf2-ARE是體內(nèi)一條極為重要的抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路，在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［7］。CAT是過(guò)氧化物酶，也是氧化應(yīng)激里的重要成員之一。顏妍等［25］使用地塞米松建立糖脂代謝紊亂模型，并予以APS灌胃，14d后對(duì)Nrf-2及其下游基因進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可提高地塞米松處理后的GCLC和CAT的mRNA水平以及Nrf-2和HO-1的mRNA水平。說(shuō)明APS可能是通過(guò)抗氧化作用來(lái)緩解地塞米松誘導(dǎo)的糖脂代謝紊亂。汪佳佳等［26］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予糖尿病模型小鼠APS灌胃，治療8周后檢測(cè)肝組織中丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量。結(jié)果與糖尿病組比較，APS治療組小鼠的體重和血糖值均較低，小鼠肝臟組織中的SOD含量較高，MDA含量較低。這說(shuō)明APS可有效降低糖尿病小鼠的體重與血糖，提高其肝臟抗氧化能力，是一種潛在的糖尿病治療藥物。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，APS處理過(guò)的DM大鼠GSH、SOD水平較未處理顯著升高，ROS、MDA水平顯著降低［27］。這說(shuō)明APS可以顯著降低大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。

2.4 抗炎 炎癥因子和脂肪內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激的相互作用會(huì)抑制胰島素分泌，破壞胰島素β細(xì)胞，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，不同炎癥因子之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重全身胰島素抵抗和血管炎癥，加快糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展［28］。APS可以有效降低DM大鼠的IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）表達(dá)［29］，還可通過(guò)恢復(fù)AMPK活性來(lái)誘導(dǎo)IL-10蛋白產(chǎn)生和IL-10等抗炎基因的表達(dá)，抑制IL-1β蛋白的產(chǎn)生和IL-1β、iNOS、MCP-1、IL-6和CD11等促炎基因的表達(dá)［30］。裴文麗等［31］利用高脂飼料聯(lián)合STZ腹腔注射建立糖尿病合并IR大鼠模型，并以不同劑量的APS進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，糖尿病組大鼠在APS干預(yù)4周后，與正常組比較，其血糖明顯下降；與正常組及陽(yáng)性對(duì)照組比較，其血清胰島素含量及血清IL-1β、IL-6、IL-18水平均有明顯下降。以上研究表明APS可以降低大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

2.5 改善血管內(nèi)皮障礙 內(nèi)皮功能障礙可以定義為內(nèi)皮源性一氧化氮合成、釋放及活性受損或乙酰膽堿引起的血管舒張功能降低，本質(zhì)是內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞［32-33］。血管內(nèi)皮功能障礙普遍存在于糖尿病中，且與糖尿病后靶器官損傷關(guān)系密切。內(nèi)皮細(xì)胞分布在整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)中，內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，參與損傷血管部位的再內(nèi)皮化和血管再生，對(duì)改善內(nèi)皮功能障礙有重要意義［34］。APS可通過(guò)增強(qiáng)Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制THP-1巨噬細(xì)胞分化為M1巨噬細(xì)胞，并減少ROS的產(chǎn)生和促炎因子TNF-α、IL-6、IL-12釋放，同時(shí)促進(jìn)THP-1巨噬細(xì)胞分化為M2極化巨噬細(xì)胞和抗炎因子IL-4，IL-10和Arg-1釋放，以此改善血管內(nèi)皮功能障礙。此外，APS處理后內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡也得到改善［35］。APS可有效增加EPCs的數(shù)量及增殖分化能力，促進(jìn)EPCs歸巢到血管損傷部位的能力增強(qiáng)，有效改善內(nèi)皮修復(fù)能力從而促進(jìn)血管新生［36-38］。此外，APS外干預(yù)大鼠骨髓源性?xún)?nèi)皮祖細(xì)胞共培養(yǎng)能有效促進(jìn)雪旺細(xì)胞的增殖，修復(fù)神經(jīng)損傷［39］。

2.6 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是定植在人體內(nèi)腸道的一大類(lèi)微生物集合，在健康的人的腸道里，這些細(xì)菌處于平衡狀態(tài)，參與人體的新陳代謝。T2DM現(xiàn)在已成為第一個(gè)被定義為腸道菌群特征的人類(lèi)慢性疾?。?0］。腸道菌群調(diào)節(jié)T2DM的機(jī)制可能與腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素抵抗、葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及腸道中消化和控制糖的激素來(lái)對(duì)糖尿病產(chǎn)生影響、降低腸道通透性以及抑制體內(nèi)相關(guān)性炎癥的發(fā)生有關(guān)［41-42］。APS作為黃芪的主要活性成分與腸道菌群關(guān)系非常密切。有研究表明，db/db糖尿病小鼠灌胃黃芪多糖后，機(jī)體中的擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)比例明顯提高，乳酸菌、薩特菌數(shù)量增加，同時(shí)穆奇螺旋菌和顫螺菌屬增長(zhǎng)受抑制，證實(shí)APS能夠延緩葡萄糖擴(kuò)散，治療糖尿病及修復(fù)其組織損傷。何旭云等［43］通過(guò)細(xì)菌16s核糖體DNA測(cè)序研究APS對(duì)高脂小鼠腸道菌群的影響，結(jié)果表明APS能增加高脂小鼠胰島素敏感性，改善小鼠腸道菌群的紊亂，最終使厚壁菌與擬桿菌的相對(duì)豐度升高，變形菌細(xì)菌的相對(duì)豐度降低，從而調(diào)控宿主能量代謝通路，同時(shí)可以較好地預(yù)防糖尿病的發(fā)展。

3 小結(jié)

糖尿病發(fā)病率持續(xù)升高，對(duì)國(guó)家和個(gè)人造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。APS治療DM已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，APS不僅能夠?qū)C(jī)體保護(hù)胰島β細(xì)胞、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮其高效降糖作用，而且較西藥而言，來(lái)源廣，副作用小，價(jià)格低廉。APS具有多層次、多靶點(diǎn)的藥理作用，成為治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的臨床候選藥物。但APS對(duì)糖尿病患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的影響以及糖尿病引起的炎癥缺乏對(duì)相關(guān)作用靶點(diǎn)針對(duì)性、系統(tǒng)性的研究，某些可能涉及多個(gè)途徑的治療效果尚不清楚。目前APS的開(kāi)發(fā)和利用還不夠成熟，因此，未來(lái)還應(yīng)繼續(xù)APS的新藥研發(fā)和作用機(jī)制研究，為治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥提供新思路。

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（收稿日期：2024-01-22）