摘要:潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是炎癥性腸?。╥nflammation bowel disease,IBD)中發(fā)病率較高的一種亞型。西醫(yī)治療UC主要應(yīng)用氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等藥物或外科手術(shù),這些方法雖然可以緩解癥狀,但存在價格昂貴、易復(fù)發(fā)、副作用多等不足。中藥方劑治療UC不僅具有顯著的臨床效果,還存在毒副作用小、接受度高、價格便宜等優(yōu)勢。白頭翁湯是一種臨床上常用的重要方劑,可以有效抑制UC進展,多項研究表明其可以抑制促炎性細胞因子的釋放,調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境,平衡腸道菌群,保護腸道黏膜屏障。總結(jié)白頭翁湯各單體藥物以及全方治療UC的作用機制,為臨床推廣使用白頭翁湯以及中西醫(yī)結(jié)合治療UC、改善UC患者生活質(zhì)量提供科學(xué)理論依據(jù)。
關(guān)鍵詞:白頭翁湯;潰瘍性結(jié)腸炎;腸道免疫微環(huán)境
中圖分類號:R574.1 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1007-2349(2024)09-0084-07
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種非特異性的慢性炎癥,好發(fā)于直腸,嚴(yán)重情況下可以延伸至全結(jié)腸。反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便、腹痛、里急后重以及腹瀉是其主要臨床表現(xiàn),這大大降低了UC患者的生活質(zhì)量,世界衛(wèi)生組織已將UC列為現(xiàn)代最難治的疾病之一,其好發(fā)于20~40歲的青壯年人群[1]。中國UC的發(fā)病率逐年上升,據(jù)相關(guān)研究者[2]預(yù)測我國UC發(fā)病率每年約為4.5~7/10萬。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病因素較多,如年齡、性別、免疫功能紊亂、腸道微生物群失調(diào)、遺傳易感性、環(huán)境因素等。病理上表現(xiàn)為炎性細胞浸潤、隱窩結(jié)構(gòu)改變、黏膜潰瘍及糜爛。UC遷延不愈會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥,如腸息肉、腸狹窄、腸出血、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸甚至癌變,同時也會累積人體其他器官并引發(fā)病癥,常見的有口腔潰瘍、肝腎損害、骨病關(guān)節(jié)病、皮膚病等,因此被稱為“綠色癌癥”。
臨床上UC無法治愈,通常以緩解癥狀為主要治療策略。西醫(yī)首選使用5-氨基水楊酸類制劑,它可以抑制促炎細胞因子,促進前列素樣物質(zhì)生成,從而抑制腸黏膜炎癥進展。若其治療無效還可以使用類固醇激素、免疫抑制劑以及外科手術(shù),但這些藥物副作用大、價格昂貴、無法根治,而外科手術(shù)則致殘風(fēng)險較大且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近年來興起的干細胞移植、高壓氧治療、生物制劑等療法雖然能在一定程度上緩解UC癥狀,但效果不理想。中醫(yī)認為脾胃是人體消化系統(tǒng)的關(guān)鍵器官,所謂“脾胃為后天之本”、“脾胃內(nèi)傷,百病由生”、“四季脾旺不受邪”。中醫(yī)將UC歸屬于“下利”、“便血”、“久痢”、“泄瀉”等范疇。中醫(yī)強調(diào)人作為有機整體,與自然和社會環(huán)境相統(tǒng)一,因此中醫(yī)治療UC講究整體性調(diào)節(jié)臟腑功能,個性化辨證論治,通過扶正祛邪、調(diào)和陰陽、三因制宜、急則治標(biāo)、緩則治本等治療原則很大程度改善UC患者的癥狀。多種研究顯示針刺療法、穴位貼敷、針灸聯(lián)合推拿等中醫(yī)療法可以顯著緩解UC患者的病癥甚至改善患者的心理狀態(tài),從而提升UC患者的生活質(zhì)量,體現(xiàn)了中醫(yī)治療UC的優(yōu)勢。
中藥取之自然,是中醫(yī)重要的組成部分之一,按照“君臣佐使”原則配伍,各司其職,相互配合協(xié)調(diào),發(fā)揮整體調(diào)節(jié)治療,多靶性、全方位發(fā)揮療效,數(shù)千年來在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下守護了國人健康?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》、《本草經(jīng)集注》、《本草綱目》等中國古代中藥專著記載了大量治療消化系統(tǒng)疾病的藥物。李盈等[3]通過統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)我國常用于治療UC的方劑有白頭翁湯、四君子湯、芍藥湯、葛根芩連湯、參苓白術(shù)散、四神丸、痛瀉藥方、香連丸和烏梅丸等,而使用頻率最高的方劑為白頭翁湯。白頭翁湯在中國作為治療久痢的經(jīng)典方劑已有數(shù)千年的歷史?!秱摗酚涊d:“熱利下寒者,白頭翁湯主之”、“下利欲飲水者,以有熱故也,白頭翁湯主之”。這些中醫(yī)癥狀的描述和臨床上UC活動期的癥狀相符。中醫(yī)認為潰瘍性結(jié)腸炎主要是濕熱邪毒搏結(jié)腸道引起,白頭翁清大腸濕熱、涼血止瀉,黃連、黃柏清中下焦?jié)駸?,秦皮起收澀止痢作用,全方起到清濕熱、解毒、涼血止血、收澀止痢等功效。白頭翁湯在中醫(yī)中廣泛用于治療UC,其療效已通過大量的臨床觀察得到驗證。75601d1b617cb4cd0243505aab10652f8d5a3cb2b8e8eba8d167b59da275b590然而,白頭翁湯具體的有效活性成分,它影響哪些信號通路以及如何影響相關(guān)信號通路對UC產(chǎn)生作用的機制在很大程度上是未知的。本文綜述了白頭翁湯治療UC基礎(chǔ)機制的現(xiàn)狀,介紹了大量基礎(chǔ)實驗和臨床研究,發(fā)現(xiàn)白頭翁湯是臨床上對IBD有顯著療效的方劑,它可以作為西藥的輔助治療方法提高療效。通過這些分析有利于白頭翁湯在臨床上被廣泛應(yīng)用,發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢,減少西藥不良反應(yīng),降低復(fù)發(fā)率,從而提升UC患者生存質(zhì)量,這對UC患者有著重大意義。
1 白頭翁湯的化學(xué)成分及作用
白頭翁湯由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成,其主要化學(xué)成分有皂苷類(白頭翁皂苷 A、白頭翁皂苷 B4等)、生物堿類(小檗堿等)、檸檬苦素類(黃柏內(nèi)酯)以及香豆素類,這些成分具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑菌、抑制腫瘤以及調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群平衡等作用[4]。
1.1 白頭翁的化學(xué)成分及作用 白頭翁的化學(xué)成分主要有三萜皂苷類(如白頭翁皂苷類)、三萜酸類、脂肪酸類、香豆素類等成分,其具有保護黏液屏障、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抑菌、增強免疫功能、平衡菌群紊亂等作用[5]。陳泰宇等[6]發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷A可能通過c-kit /SCF通路增加便秘大鼠模型中結(jié)腸組織的杯狀細胞數(shù)量和增強 MUC2 蛋白表達水平保護腸道黏液屏障。研究[7]發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷B4可調(diào)控NF-κB可以重塑巨噬細胞表型抑制UC小鼠的腸道炎癥反應(yīng)、改善UC 癥狀;還有研究[8]白頭翁皂苷B4可能通過增加腸內(nèi)有益菌比例和種類和減少有害菌的數(shù)量來改善腸道菌群紊亂從而治療UC。高潔等人[9]發(fā)現(xiàn)白頭翁對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌均有一定程度的抑制作用。
1.2 黃連的化學(xué)成分及作用 黃連的主要化學(xué)成分包括生物堿類(如小檗堿)、黃酮類等,其具有抗炎作用、保護腸黏膜、抗菌作用、抗腫瘤作用、抗心律失常作用、降血糖作用等[10]。楊光勇等[11]發(fā)現(xiàn)黃連主要成分小檗堿可以減少炎性細胞浸潤,抑制炎癥反應(yīng),增加A.muciniphila 菌群豐度使腸道黏液層保持穩(wěn)定,保護腸黏膜屏障而減輕UC小鼠的炎癥反應(yīng)。陳琴等[12]發(fā)現(xiàn)黃連主要化學(xué)成分小檗堿可以促進miR-34a-5p表達從而抑制IL-6/STAT3信號通路,下調(diào)IL-6、IL-1β、TNF-ɑ等促炎因子水平,從而減輕UC,防止癌變傾向??傊S連具有顯著的治療UC的藥用價值。
1.3 黃柏的化學(xué)成分及作用 黃柏的主要化學(xué)成分包括生物堿類(小檗堿等)、檸檬苦素類(如黃柏堿、黃柏內(nèi)酯、黃柏酮酸)、酚酸類(如丁香苷、松柏苷)等,具有顯著的抗炎、抑菌、保護腸黏膜、抗癌、護肝腎等藥理作用[13]。Tan L等[14]首次從黃柏中提取出小檗堿的氫化衍生物二氫小檗堿,發(fā)現(xiàn)其能顯著降低IL-6、IL-1β、TNF-ɑ、NO、COX-2的表達水平,促進IL-10的釋放,抑制NF-кB、MAPK信號通路激活減少炎性細胞浸潤,從而發(fā)揮抗炎作用。衛(wèi)利峰[15]發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃柏液可以升高UC患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,抑制Resistin、CRP、TNF-ɑ、IL-8的表達,從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及抑制炎癥反應(yīng),修復(fù)腸黏膜,改善患者癥狀。還有研究者發(fā)現(xiàn)[16]黃柏主要提取物小檗堿可以抑制TNF-ɑ、IFN-γ、IL-1β等水平減輕炎性浸潤,減輕腸上皮細胞通透性從而保護腸黏膜上皮屏障,改善IBD。
1.4 秦皮的化學(xué)成分及作用 秦皮的主要乙醇提取物是秦皮素、秦皮總香豆素、秦皮甲素、秦皮乙素等香豆素類化合物,藥理學(xué)相關(guān)研究表明其具有促進免疫、抗炎、抑菌、護肝、抗腫瘤等作用[17]。陳韻之等[18]研究發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以調(diào)控COX2、iNOS、Nrf2相關(guān)蛋白表達水平,調(diào)節(jié)Nrf2-COX2信號通路,實現(xiàn)抗氧化和抗炎作用,改善三硝基苯磺酸/乙醇誘導(dǎo)的UC小鼠腸黏膜炎癥損傷。研究[19]發(fā)現(xiàn)秦皮甲素、秦皮乙素對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及革蘭氏陰性菌如大腸桿菌和沙門氏菌等具有抑制作用。
總之,通過發(fā)揮白頭翁湯方中多種成分的作用,使其產(chǎn)生顯著的抗炎、修復(fù)腸黏膜、抑菌、抑制腸道蠕動過快、增強免疫功能等作用。
2 白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機制
2.1 抑制促炎細胞因子分泌 潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病主要是腸道生理狀態(tài)受到一系列損害,促炎因子分泌增加、抗炎因子分泌減少,從而誘發(fā)UC的發(fā)生。促炎因子釋放的增加還會導(dǎo)致腸道屏障相關(guān)的緊密連接蛋白受到破壞,加重UC[20]。當(dāng)微生物突破腸黏膜屏障時,Toll樣受體能識別并激活機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,激活T細胞、巨噬細胞等過度分泌各類型促炎因子(如TNF-ɑ、IL-1、IL-5、IL-6、IL-17、IL-23等),而促炎細胞因子的過度釋放又會促使免疫細胞聚集分泌更多的促炎細胞因子,導(dǎo)致惡性循環(huán)[21]。其中,TNF-α作為一種強效促炎細胞因子發(fā)揮主導(dǎo)作用,對多種細胞類型發(fā)揮作用,例如激活中性粒細胞和巨噬細胞;還可增強血管通透性,增強內(nèi)皮細胞黏附因子表達,促使白細胞向炎癥部位遷移;還可刺激胃酸分泌和增強腸蠕動因此在炎癥和免疫疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[22]。
正如潘思敏[23]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可調(diào)控T細胞,提升抗炎因子TGF-β水平,從而抑制腸上皮損傷,改善DSS溶液誘導(dǎo)的小鼠UC癥狀。Deng LR等[24]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯顆粒可以抑制TNF-ɑ、IL-6、IL-7等促炎細胞因子的釋放來抑制結(jié)腸炎癥。Li,Z等[25]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯增加了UC小鼠結(jié)腸組織中短鏈脂肪酸(SCFAs)的含量,增強SCFAs受體GPR43蛋白水平表達,抑制NLRP3炎性小體活化,從而改善UC小鼠的癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可降低DSS誘導(dǎo)UC小鼠的IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平,起到保護結(jié)腸作用。此外,何瓊姿等[26]用DSS造模UC小鼠,研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯調(diào)pTLVrg/IUxL+RrhnbL13+g==控mTORC1-STAT3-COX-2信號通路,抑制促炎因子IL-6和TNF-ɑ的表達,改善了小鼠炎癥。 NiuC等[27]研究也發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可以增強ZO、ZO1、claudin-1、claudin-5等表達,強化腸道緊密連接屏障,緩解UC小鼠癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以抑制L-1β、TNF-α、IL-7等促炎因子水平和增強IL-10等抗炎因子水平,從而改善UC的炎癥反應(yīng)。趙欣等[28]研究也發(fā)現(xiàn)白頭翁湯聯(lián)合雙歧桿菌制劑可以顯著降低血清D-乳酸、二胺氧化酶、IL-8水平,升高IL-13,降低IL-1β水平,綜合發(fā)揮作用,協(xié)同治療UC。此外,Lin MK等[29]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯顯著降低UC小鼠結(jié)腸組織的中性粒細胞和巨噬細胞數(shù)量及浸潤,從而抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng),其作用機制可能是抑制MMP-7的表達。沈科婷等[30]用免疫復(fù)合法造模UC大鼠,發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以降低大鼠血清IL-5的濃度,而提高IL-10 的濃度,重塑抗炎和促炎因子的平衡抑制UC進展,這一現(xiàn)象符合中醫(yī)治則通過“調(diào)節(jié)陰陽”而達到“陰平陽秘”的狀態(tài),恢復(fù)健康??傊最^翁湯可以有效抑制多種炎癥途徑和促炎細胞因子,產(chǎn)生抗UC作用。
2.2 重塑腸道菌群 人體腸道是微生物菌群最豐富的器官,細菌多達1013種,主要是厭氧菌。腸內(nèi)菌群分為以下幾類:(1)厚壁菌門,它是一類革蘭氏陽性菌,最重要的是乳桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬,相關(guān)研究表明乳桿菌屬具有增強免疫功能,保護腸黏膜,抑制有害菌生長等作用。梭狀芽孢桿菌屬具有調(diào)節(jié)能量代謝,調(diào)節(jié)免疫等作用。(2)擬桿菌門,大多屬革蘭氏陰性菌,定植于結(jié)腸。(3)變形菌門,研究[31]表明其豐度越高,結(jié)腸炎易感性越大。(4)放線菌門,包括雙歧桿菌屬等,其作用主要有保護腸道黏膜屏障,促消化、調(diào)節(jié)免疫等作用。UC患者腸道菌群普遍有不同程度的紊亂。研究[32]表明UC患者嚴(yán)重菌群失衡會破壞腸道屏障的完整性,有害抗原涌入受損的腸黏膜,導(dǎo)致腸道黏膜過度免疫反應(yīng)和腸道慢性炎癥持續(xù)發(fā)生,破壞腸道防御功能,長期如此便會引發(fā)腸黏膜潰瘍、糜爛、腸出血、腸息肉、癌變等嚴(yán)重后果。
研究[25]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以增加UC小鼠腸道有益菌,例如norank_F_Muribaculaceae、Akkermansia等,降低類桿菌、乳桿菌等相對豐度,從而改善UC小鼠的腸內(nèi)菌群紊亂,改善癥狀。Niu C等[27]研究發(fā)現(xiàn),白頭翁湯降低了變形菌門、梭狀芽孢桿菌的相對豐度,增加了擬桿菌門的豐度,調(diào)節(jié)了菌群平衡,阻礙了有害菌侵犯腸黏膜,改善UC。陳泰宇等[33]研究發(fā)現(xiàn),高劑量白頭翁湯可以顯著下降變形菌門、普雷沃菌屬、單胞菌屬等豐度,上調(diào)了放線菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、乳酸菌屬、異桿菌屬等,重塑了小鼠的菌群種類和平衡,從而改善了小鼠癥狀,保護黏膜屏障等。鮑炳州等[34]用三硝基苯磺酸/乙醇復(fù)合法造模UC大鼠,研究發(fā)現(xiàn)使用白頭翁湯后提升了普氏菌屬、乳桿菌屬益生菌豐度,升高了厚壁菌門與擬桿菌門的相對豐度,改善了UC大鼠菌群的多樣性和調(diào)節(jié)了厚壁菌門/擬桿菌門比值,從而改善了UC。Liu X等[35]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以恢復(fù)擬桿菌門來重塑腸道菌群改善大腸桿菌感染的大鼠模型的癥狀。Hua,Y.等[36]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯顯著增加了UC小鼠的厚壁菌門、變形桿菌門、放線菌門、TM7的相對豐度,減少了擬桿菌門的相對豐度,改善UC小鼠的癥狀。申文靜等[37]研究發(fā)現(xiàn)改良白頭翁湯可以顯著增加UC患者的腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、真桿菌等有益菌,而腸桿菌和腸球菌等有害菌顯著降低。胡靜怡等[38]也發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以升高厚壁菌門、羅氏菌屬的相對豐度,降低擬桿菌門的相對豐度,促進腸內(nèi)菌群多樣化,改善短鏈脂肪酸的代謝從而治療UC??傊?,白頭翁湯通過增加腸道菌群種類、抑制有害菌生長、促進有益菌等平衡腸內(nèi)菌群紊亂,調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境,從而治療UC。
2.3 保護腸道黏膜屏障 完整的腸黏膜屏障在人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要調(diào)節(jié)作用。腸道黏膜屏障分為三層:最外層由黏液層、防御蛋白、腸道共生微生物群組成;腸上皮細胞構(gòu)成中層;內(nèi)層是由先天性免疫細胞和獲得性免疫細胞組成[39]。腸道屏障功能是指腸道黏膜屏障阻止有害抗原進入體內(nèi)的能力。腸道屏障的功能減弱,通常伴隨著眾多腸道及全身疾患的發(fā)展,尤其是炎癥性腸病等。上皮細胞間的緊密連接在腸道屏障功能中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)緊密連接的數(shù)量或深度發(fā)生改變時,腸道屏障功能就會受到破壞,導(dǎo)致屏障受損引發(fā)病變,如炎癥性腸?。↖BD)。緊密連接關(guān)鍵蛋白(如Occludin和ZO-1)的調(diào)控在維持腸道屏障功能中起著重要作用,通過調(diào)節(jié)緊密連接關(guān)鍵蛋白的表達,抑制促炎細胞因子的釋放,并調(diào)整腸道微生態(tài),可以增強腸道屏障功能,減少滲出性腹瀉和其他癥狀的發(fā)生。這些理論發(fā)現(xiàn)有望改善炎癥性腸病患者的生活質(zhì)量。
研究[40]發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可以顯著增加由于炎癥細胞因子釋放破壞的緊密連接相關(guān)蛋白occludin、ZO-1,而抑制介導(dǎo)IL-13誘導(dǎo)的腸道屏障功能降低的laudin-2蛋白表達。還有研究[41]發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可以顯著降低LC3和Beclin1 mRNA和蛋白的表達水平,抑制PI3K-AKT-mTORK1信號通路從而抑制UC小鼠的結(jié)腸組織自噬,改善UC癥狀,同時還發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以上調(diào)occludin和ZO-1蛋白表達和下調(diào)claudin-2的表達水平。劉偉等[42]用DSS造模UC小鼠,研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯通過調(diào)控Notch-1/Atoh1/Hes1信號通路減少促炎細胞因子,促進Lgr5+ISCs增殖,保護杯狀細胞和隱窩結(jié)構(gòu),使MUC-2分泌增加,從而保護黏液屏障。蔣曉娟等[43]研究發(fā)現(xiàn),白頭翁湯正丁醇提取物可以調(diào)控BMP信號通路,增強MUC-2和MUC5AC的表達促進杯狀細胞分化,降低促炎因子的水平,增強緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1、occludin、claudin-1 的表達,修復(fù)腸黏液屏障,保護DSS誘導(dǎo)的UC小鼠的腸黏膜。總之,這些研究為白頭翁湯的作用機制研究提供了新方向,為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)理論數(shù)據(jù)。
3 小結(jié)
白頭翁湯對UC的治療具有重要作用,這些研究表明其可以通過重塑腸道免疫微環(huán)境改善UC病情,可以作為西醫(yī)重要的輔助治療手段。然而白頭翁湯目前主要在中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)中使用,西醫(yī)醫(yī)生缺乏中醫(yī)思維與理論,以及對其作用機制認識不足,因此在臨床推廣應(yīng)用受到了限制。此外,各藥材的產(chǎn)地不同、采集季節(jié)不同、炮制方法不同等可能會影響其藥效的發(fā)揮,其次由于個體差異,導(dǎo)致部分患者對部分中藥不耐受,目前對白頭翁湯的副作用研究甚少也是導(dǎo)致臨床醫(yī)生不愿使用的原因之一。另外,由于中藥湯劑的不良口感也限制了推廣應(yīng)用,然而改善湯劑異味口感的同時兼顧不改變藥性、功效、生物利用度,也不能使藥物之間產(chǎn)生毒性反應(yīng)成為一個難題。目前對白頭翁湯作用機制的研究以動物實驗、短期實驗為主,缺乏大規(guī)模臨床研究和高質(zhì)量研究為白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎提供更可靠的基礎(chǔ)理論依據(jù)。中醫(yī)藥簡便效廉,結(jié)合西醫(yī)可更好造?;颊?,目前對白頭翁湯的研究為后續(xù)進一步研究白頭翁湯對UC作用機制提供了大量實驗數(shù)據(jù)與理論基礎(chǔ),對中醫(yī)藥推廣應(yīng)用、實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化以及中西醫(yī)結(jié)合管理慢性難治性疾病有著重大意義。
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(收稿日期:2024-03-21)