【摘要】 目的 觀察屋塵螨變應原皮下免疫治療（SCIT）的全身不良反應（SRs），分析可能的危險因素。方法 回顧性分析2019年12月至2022年12月230例接受屋塵螨變應原SCIT的變應性鼻炎（AR）患兒的SRs發(fā)生情況及其危險因素。結(jié)果 230例患兒共接受5 422次注射，SRs發(fā)生率占總注射次數(shù)2.4%，占治療例數(shù)20.0%。SRs以Ⅰ級（51.9%）為主，無致死的SRs發(fā)生，癥狀主要累及呼吸系統(tǒng)111次（84.7%）。外周血高嗜酸性粒細胞計數(shù)［OR （95% CI）=6.02 （1.76， 20.60），P = 0.004］）和屋塵螨特異性IgE水平［OR （95% CI）=1.01 （1.00， 1.01），P = 0.016］為發(fā)生SRs的危險因素。結(jié)論 塵螨過敏的AR患兒應用標準化屋塵螨變應原制劑行SCIT過程可能發(fā)生SRs，SCIT總體安全性良好。高嗜酸性粒細胞計數(shù)、屋塵螨特異性IgE水平是SCIT過程出現(xiàn)SRs的危險因素。

【關(guān)鍵詞】 變應性鼻炎；塵螨；皮下免疫治療；全身不良反應；兒童

Analysis of systemic reactions during house dust mite subcutaneous immunotherapy in children with allergic rhinitis

WANG Xiancheng1， WANG Longfei1， ZHENG Xiaoshun1 ， XIAO Xiaoxiong1， LI Lihao1， MO Lihua2

（1.Department of Pediatric， Shenzhen Hospital， Southern Medical University， Shenzhen 518100， China； 2.Department of Pediatric Otolaryngology， Shenzhen Hospital， Southern Medical University， Shenzhen 518100， China）

Corresponding author： ZHENG Xiaoshun， E-mail： 1032372137@qq.com

【Abstract】 Objective To observe the systemic reactions （SRs） associated with subcutaneous immunotherapy （SCIT） using dust mite allergen and to analyze potential risk factors. Methods The occurrence of SRs among 230 patients with allergic rhinitis （AR） who received house dust mite SCIT from December 2019 to December 2022 was retrospectively analyzed， and related risk factors were identified. Results A total of 5 422 injections were given to 230 patients， with an SRs incidence rate of 2.4% per injection and 20.0% per patient. Most SRs were grade I （51.9%）， and no fatal SRs occurred. Symptoms primarily affected the respiratory system for 111 times （84.7%）. Elevated peripheral blood eosinophil count （OR （95% CI）=6.02 （1.76， 20.60）， P = 0.004） and high levels of house dust mite-specific IgE （OR （95% CI）=1.01 （1.00， 1.01）， P = 0.016） were identified as risk factors for SRs， respectively. Conclusions Children with AR allergic to dust mites may experience SRs during SCIT with standardized dust mite allergen preparations， whereas the overall safety of SCIT is good. High eosinophil count and high levels of house dust mite-specific IgE are risk factors for SRs during SCIT.

【Key words】 Allergic rhinitis； Dust mite； Subcutaneous immunotherapy； Systemic reaction； Children

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由免疫球蛋白E（IgE）介導的對吸入性過敏原反應引起的I型變態(tài)反應疾?。?］，是兒童常見的慢性疾?。?］。變應原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）是在明確患者過敏原的前提下，讓患者反復接觸過敏原提取物，逐漸增加濃度和劑量，直至達到目標維持劑量，使患者對過敏原產(chǎn)生耐受，是目前唯一有望根治AR的對因治療方法［1， 3］。

中國AR室內(nèi)最常見的過敏原是塵螨［4］，自2004年首次引入標準化的屋塵螨過敏原提取物，其療效已得到證實［5］，臨床實際應用是皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）為主。

SCIT安全性的臨床研究主要針對成人，兒童人群數(shù)據(jù)匱乏，尤其中國兒童群體積累的臨床實踐數(shù)據(jù)較少，亟需更多中國兒童群體的SCIT臨床實踐數(shù)據(jù)。部分研究提示兒童更易發(fā)生全身不良反應（systemic adverse reactions，SRs）［5-6］，更是加劇了臨床醫(yī)師及家長對兒童接受SCIT引起的SRs的擔憂，限制了SCIT在兒童AR群體的臨床應用。

為此，我們回顧性分析230例AR患兒接受屋塵螨變應原SCIT后SRs的發(fā)生情況，為今后AR患兒SCIT治療的安全開展提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2019年12月至2022年12月在南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院兒科門診接受屋塵螨SCIT的AR患兒為研究對象，所有患兒符合常年AR診斷標準［2］，均為塵螨過敏，即變應原皮膚點刺試驗或血清特異性IgE測定明確診斷變應原為塵螨（包括粉塵螨和屋塵螨）。同時符合以下標準：①臨床診斷為AR，主要以塵螨過敏為主，可伴有過敏性結(jié)膜炎、支氣管哮喘（哮喘）、特應性皮炎等疾病；②年齡lt;18歲；③多種過敏的患兒，必須以屋塵螨和（或）粉塵螨為主要致敏原；④診斷哮喘的患兒在免疫治療前達到哮喘病情穩(wěn)定，最大呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）≥80%預計值，可持續(xù)使用哮喘控制藥物治療。本研究為回顧性研究，所有患兒在接受SCIT前監(jiān)護人均簽署知情同意書，符合赫爾辛基宣言，已獲南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：NYSZYYEC20230061）。

1.2 治療方案

標準化SCIT：采用屋塵螨變應原疫苗（氫氧化鋁吸附緩釋型屋塵螨疫苗，Alutard SQ）進行皮下注射，起始變應原疫苗分別裝于編號為1、2、3、4號瓶中，濃度分別為100 SQ-U/mL、1 000 SQ-U/mL、

10 000 SQ-U/mL及100 000 SQ-U/mL（SQ-U為疫苗標準化劑量單位），注射療程分為劑量遞增階段（起始階段）和注射劑量維持階段（維持治療，變應原疫苗僅用4號瓶）。常規(guī)方案、集群方案具體操作參考《過敏性鼻炎皮下免疫治療的臨床操作規(guī)范》［7］。沖擊治療：沖擊免疫治療可將常規(guī)15周的起始階段縮短到1周，具體操作如沈暘等［8］所表述。

個體化SCIT：患兒在劑量濃度遞增過程中出現(xiàn)過敏癥狀反復或嚴重的不良反應，無法耐受100 000 SQ-U/mL時，可選擇患兒最佳耐受劑量縮短治療間隔時間的治療方法，確?；純喝昀鄯e變應原治療劑量在WHO推薦的范圍，即每年累積劑量為50～250 μg（100 000 SQ-U≈9.8 μg）。

所有患兒選擇治療的方案均按照患兒監(jiān)護人意愿，在接受治療前30 min每例患兒服用氯雷他定或西替利嗪滴劑（按照藥物說明書服用過敏性疾病的劑量），以預防或減少可能不良反應的發(fā)生。

1.3 治療記錄

記錄治療前后患兒的基本資料及上次注射后的遲發(fā)型不良反應，本次注射過程及注射后30 min

內(nèi)發(fā)生的不良反應情況：包括發(fā)生時間，主要癥狀、體征、PEF變化、處理措施及轉(zhuǎn)歸。

不良反應的判斷：采用歐洲變態(tài)反應臨床免疫學會（EAACI）推薦的不良反應分級及治療指南［9］，SRs指發(fā)生在注射局部以外的任何不良反應，包括休克、喉水腫、支氣管哮喘、鼻炎、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、低血壓、頭暈等。分為速發(fā)型（注射后30 min內(nèi)）和遲發(fā)型（注射后30 min發(fā)生）兩類。這一標準也為我國AR免疫治療指南所采用［5］。

SRs處理：SRs處理及藥物劑量調(diào)整依照我國AR免疫治療指南執(zhí)行［5］。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以表示；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗或校正χ 2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生SRs的危險因素。α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料

共230例塵螨過敏的AR患兒被納入本研究。男159例，女71例。年齡4.8～17.2歲，中位年齡8.5歲，其中4.8～10歲157例，11～14歲65例，

15～18歲8例。疾病種類：鼻炎合并多種變應性疾病72例（31.3%）、鼻炎合并結(jié)膜炎70例（30.4%）、鼻炎48例（20.9%）、鼻炎合并哮喘28例（12.2%）、鼻炎合并特應性皮炎12例（5.2%）。接受常規(guī)治療105例、集群治療118例、沖擊治療7例。截至統(tǒng)計時間（2022年12月），這些患兒共接受皮下注射5 422針次，其中起始階段治療2 805針次，維持治療階段共2 617針次。脫敏治療療程9.0（3.9，16.5）個月，治療時間lt;12個月142例，12～24個月63例，25～36個月25例。最長治療時間36個月，最短治療時間0.23個月。

230例中脫落治療15例，患者依從率93.48%，其中因發(fā)生SRs家屬要求終止治療2例，4例因鼻炎或哮喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)不愿繼續(xù)治療，5例因路途遠或搬家轉(zhuǎn)至就近醫(yī)院治療而在我院終止治療，3例因懷疑療效等原因拒絕繼續(xù)治療，1例因脫敏治療中途出現(xiàn)肺炎而較長時間中斷脫敏，家屬拒絕再繼續(xù)治療。

2.2 SRs發(fā)生情況

2.2.1 SRs發(fā)生率和嚴重程度

共計20.0%（46/230）患兒出現(xiàn)SRs，出現(xiàn)SRs 131針次，SRs針次發(fā)生率為2.4%（131/5 422），

個人最高發(fā)生次數(shù)9次（1例），其他依次為8次（1例）、6次（2例）、5次（4例）、4次（5例）、3次（10例）、2次（9例）、1次（14例）。Ⅰ級68次（51.9%）、Ⅱ級44次（33.6%）、Ⅲ級19次（14.5%）、Ⅳ級0次，即嚴重SRs（EAACI標準Ⅲ級、Ⅳ級）發(fā)生19次，占總注射次數(shù)的0.4%，累計16例，占治療例數(shù)的7.0%。

2.2.2 SRs發(fā)生時間及處理措施

注射后SRs出現(xiàn)的平均時間為（18.7±8.3） min，

最短2 min，最長60 min。其中速發(fā)型128例（97.7%），遲發(fā)型3例（2.3%）。處理措施：沙丁胺醇98次（74.8%），氯雷他定或西替利嗪23次（17.6%），沙丁胺醇聯(lián)用氯雷他定7次（5.3%），沙丁胺醇聯(lián)用布地奈德1次（0.8%），沙丁胺醇聯(lián)用異丙托溴銨、布地奈德2次（1.5%）。處理后緩解平均時間為（20.3±8.8）min，最短5 min，最長60 min。發(fā)生階段分布：遞增階段SRs發(fā)生率為3.2%（89/2 805），維持階段1.6%（42/2 617）。

2.2.3 SRs臨床表現(xiàn)

發(fā)生的131次SRs中，臨床表現(xiàn)集中于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、鼻部癥狀、皮膚癥狀、眼結(jié)膜炎癥狀，以呼吸系統(tǒng)癥狀最多，為111次（84.7%）。單一系統(tǒng)癥狀的有85次，分別為呼吸系統(tǒng)71次、心血管系統(tǒng)5次、鼻部癥狀6次、皮膚癥狀3次；涉及2個及以上系統(tǒng)癥狀有46次，其中呼吸系統(tǒng)合并鼻部癥狀17次、呼吸合并心血管系統(tǒng)癥狀11次、其余有18次。呼吸系統(tǒng)癥狀主要有咳嗽、咽部不適、胸悶、喘息、肺部喘鳴音；心血管系統(tǒng)癥狀主要為心動過速、心悸、胸悶，鼻部癥狀主要有鼻塞、流涕、打噴嚏、鼻癢；皮膚癥狀主要為全身多處紅色風團樣皮疹、皮膚瘙癢；眼部癥狀主要為流淚、結(jié)膜充血、眼癢。

2.2.4 發(fā)生SRs的屋塵螨變應原注射液濃度分布

SRs出現(xiàn)的瓶次：3號瓶（10 000 SQ-U/mL）出現(xiàn)8次（6.1%），4號瓶（100 000 SQ-U/mL）出現(xiàn)123次（93.9%），1、2號瓶未觀察到SRs。起始階段共89次，維持治療階段42次。有25例（54.3%）患兒的首次SRs并非在起始階段出現(xiàn)。常規(guī)方案105例，累計注射2 692針次，發(fā)生SRs 22例，SRs人均發(fā)生率為21.0%（22/105），共發(fā)生76次SRs，針次發(fā)生率為2.8%（76/2 692），其中9例的首次SRs發(fā)生在維持階段。集群治療118例，累計注射2 541針次，發(fā)生SRs為24例，SRs人均發(fā)生率為20.3%（24/118），共發(fā)生55針次SRs，發(fā)生率為2.2%（55/2 541），其中16例的首次SRs發(fā)生在維持階段。

2.3 SRs相關(guān)因素分析

2.3.1 SR組和非SR組特征比較

根據(jù)患兒是否發(fā)生SRs，將其分為SR組（n ="46）和非SR組（n = 184），比較2組特征差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組性別、年齡、疾病種類、治療方案、SCIT前外周血白細胞計數(shù)及血清總IgE比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均gt; 0.05），SR組SCIT前嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清屋塵螨特異性IgE水平高于非SR組，差異均有統(tǒng)計學意義（P分別為lt; 0.001和0.003）。見表1。

2.3.2 SRs相關(guān)危險因素分析

采用多因素Logistic回歸模型，將表1中SRs相關(guān)因素納入模型，結(jié)果顯示高外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)［OR（95% CI）為6.02（1.76，20.60），P = 0.004］、高屋塵螨特異性IgE水平［OR（95% CI）為1.01（1.00，1.01），P = 0.016］是發(fā)生SRs的可能危險因素。

3 討 論

標準化SCIT應用于AR在我國已有20余年，SCIT的安全數(shù)據(jù)主要來源于成人，兒童人群數(shù)據(jù)匱乏，尤其中國兒童群體積累的臨床實踐數(shù)據(jù)較少［10］，因此本研究針對兒童群體，獲得AR兒童實施SCIT的SRs數(shù)據(jù)，且對國內(nèi)SCIT的SRs發(fā)生率普遍高于國外這一現(xiàn)象做了深入分析。既往研究普遍認為尚未良好控制的支氣管哮喘是SCIT出現(xiàn)SRs的最致命危險因素［11］，本研究發(fā)現(xiàn)SCIT前的高嗜酸性粒細胞計數(shù)、高血清屋塵螨特異性IgE水平也可能是SRs的危險因素。此外，AR合并多種變應性疾病在SR組和非SR組的占比分別為41.3%和28.8%，但是差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

國內(nèi)外SCIT的研究表明兒童對SCIT注射有更高的SRs發(fā)生率［6， 12-13］，尤其是隨著變應原劑量的增加，SRs發(fā)生率增加，嚴重程度隨之加重，甚至出現(xiàn)過敏性休克或死亡［14-15］。國內(nèi)外SCIT的SRs發(fā)生率高低不等，總體國內(nèi)發(fā)生率高于國外［16-17］。美國過敏、哮喘與免疫學會/美國過敏、哮喘與免疫學院（AAAAI/ACAAI）統(tǒng)計的SCIT的常規(guī)治療方案數(shù)據(jù)顯示，2008至2016年5 440萬次SCIT注射中SRs的每針次發(fā)生率為0.1%［18］。德國一項前瞻性研究納入581例5～18歲患兒，共接受

10 015針次SCIT，注射的過敏原有草花粉、樹花粉和屋塵螨，SRs發(fā)生率每人9.64%（56/581），每針次0.86%（86/10 015）［19］。印度尼西亞的一項回顧性研究顯示，接受屋塵螨SCIT注射的1 098例患兒中，有8.38%發(fā)生SRs，占SCIT注射總數(shù)的0.53%［20］。而國內(nèi)研究顯示接受屋塵螨的SCIT患兒有9.2%～19.3%發(fā)生SRs，占SCIT注射總數(shù)的0.5%～2.60%；成人群體接受SCIT的AR患者中SRs發(fā)生率在1.3%～14%，每次注射的SRs發(fā)生率約為0.1%～0.2%［5］。本研究接受SCIT的兒童SRs發(fā)生率為20.0%，每針次注射的SRs發(fā)生率2.4%，與國內(nèi)其他學者報道相似，但高于成人的發(fā)生率。國內(nèi)SRs發(fā)生率較國外高的原因可能為國外研究納入實驗的群體多為成人或成人與兒童混雜［12， 14］，其次接受SCIT的過敏原提取物組分不同，國外研究中注射過敏原不僅有塵螨，還有使用草花粉、樹花粉、昆蟲毒液，而國內(nèi)注射的過敏原僅為塵螨，塵螨等經(jīng)過化學修飾的過敏原注射的風險較花粉、膜翅目毒液及其他昆蟲毒液等天然提取的過敏原高［12， 21］；再者國外研究中哮喘人群比例較低［22］，最后是SCIT在國外使用時間較長，醫(yī)護人員技術(shù)及管理相對成熟。

雖然關(guān)于SCIT的安全性研究普遍認為SRs發(fā)生率較低［23］，但需要特別關(guān)注嚴重過敏反應，嚴重SRs將導致過敏性休克或死亡，是SCIT需要重點關(guān)注的。掌握SRs的危險因素對于預測嚴重過敏反應顯得尤為重要。哮喘被廣泛認為是致死性反應的最重要危險因素。本研究的樣本人群年齡均lt;18歲，12.2%（28/230）為鼻炎合并哮喘，統(tǒng)計分析結(jié)果并沒有支持哮喘是SRs的危險因素，可能是因為樣本量較少，且接受SCIT的鼻炎合并哮喘患兒都是在哮喘控制良好時才開始SCIT。

本研究關(guān)于SRs的危險因素提示SRs組的嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清屋塵螨特異性IgE水平高于非SRs組，提示兩者可能為SCIT后發(fā)生SRs的危險因素。既往研究未將外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)納入。我們推測是與外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、屋塵螨特異性IgE參與AR患者的Ⅰ型變態(tài)反應有關(guān)［24］。AR發(fā)病機制揭示了嗜酸性粒細胞在肥大細胞釋放的多種細胞因子趨化作用下移行至炎癥局部，并釋放活性介質(zhì)如白三烯、血小板活化因子等［25］。外周血嗜酸性粒細胞數(shù)量增加，意味著在Ⅰ型變態(tài)反應中能釋放更多的活性介質(zhì)，使得Ⅰ型變態(tài)反應更加劇烈。

接受SCIT的SRs發(fā)生率總體較低，但是遲發(fā)型和速發(fā)型的占比尚有爭議。研究人群為兒童和成人，且注射的過敏原包括花粉、塵螨、膜翅目毒液時30 min內(nèi)出現(xiàn)SRs的比例為86%～95.8%［5， 26］，研究人群僅為lt;18歲且注射過敏原僅為塵螨時，30 min內(nèi)出現(xiàn)SRs的比例93.8%～95.0%［27-28］。本研究中注射后SRs出現(xiàn)的平均時間為（18.7±8.3）min，128例速發(fā)（97.7%），只有3例為遲發(fā)型。發(fā)生SR的時間與既往文獻報道大致相同，提示注射過敏原后30 min內(nèi)留觀是可行的。既往研究提示75.8% SRs發(fā)生在劑量遞增階段［5］，本研究中89次（67.9%）SRs發(fā)生在劑量遞增階段。但有25例（54.3%）患兒的首次SRs并非出現(xiàn)在起始階段，而是在維持階段，提示即使在劑量遞增階段沒有出現(xiàn)SRs，也不能放松治療前后的監(jiān)測。本研究提示Ⅰ、Ⅱ級SRs占比85.5%，Ⅲ級有19次（14.5%），沒有1例Ⅳ級SRs，表明SCIT的治療也會導致嚴重SRs。AAAAI/ACAAI的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2008至2016年5 440萬次SCIT注射中SRs的每針次發(fā)生率為0.1%，其中15%為遲發(fā)型SRs，致死性SRs發(fā)生6例，每針次發(fā)生率為1/910萬次［18］，2008至2018年6 450萬次注射中發(fā)生致死性SRs共計10例，每720萬次發(fā)生1次致死性SRs［22］。2022年中國過敏原免疫治療AR指南指出只有0.5%的SRs發(fā)生在接受SCIT 60 min后，這些延遲SRs中的大多數(shù)被評為輕度或中度，很少致命［5］。以上數(shù)據(jù)表明SCIT對兒童是可以安全開展的技術(shù)，但仍需高度警惕嚴重SRs，因為嚴重SRs往往是速發(fā)型，一旦錯過干預的窗口期，極有可能危及生命。

以往對于常規(guī)方案與加速治療方案（集群方案和沖擊方案）安全性研究的結(jié)論不完全一致，多數(shù)研究結(jié)論是加速治療可在更短的時間內(nèi)緩解過敏癥狀，其安全性與常規(guī)方案相當［29］，也有研究結(jié)論是加速治療方案會增加SRs風險。美國一項前瞻性研究顯示，常規(guī)方案中患者的SRs率為21%，集群治療方案中患者的SRs發(fā)生率為37%，常規(guī)方案每次注射的SRs發(fā)生率為0.69%，在集群治療方案中為每次注射的SRs發(fā)生率為2.29%［30］，該類患者接受的注射次數(shù)約為常規(guī)方案的一半，因此每次注射的SRs風險比常規(guī)方案免疫療法高3倍以上。本研究常規(guī)方案治療中患者SRs的發(fā)生率為21.0%，每針次注射的SRs發(fā)生率約為2.8%；集群方案治療中患者SRs的發(fā)生率為20.3%，每針次注射的SRs發(fā)生率約為2.2%。本研究常規(guī)與加速治療方案安全性相當，可能原因為筆者所在單位的集群治療是在SCIT技術(shù)成熟后才開展有關(guān)。

由于選取的觀察窗口期較窄，入組的病例治療時間較短，SCIT的時間需要滿足3～5年，入組的病例多數(shù)少于1年。因此總針次較少，未能統(tǒng)計到納入研究的所有患者治療過程出現(xiàn)的所有SRs。

綜上所述，本研究顯示SCIT的SRs發(fā)生率、針次發(fā)生率、嚴重程度、發(fā)生時間及預后轉(zhuǎn)歸均為安全可靠，患兒在注射治療后30 min內(nèi)留觀于診室十分必要。國內(nèi)SCIT的SRs發(fā)生率總體高于國外，這與國內(nèi)外研究納入的群體不同、接受治療的過敏原組分不同等因素相關(guān)。本研究顯示SRs可出現(xiàn)在初始治療階段及維持治療階段，而且遞增階段從未出現(xiàn)SRs的兒童在維持階段仍有可能出現(xiàn)SRs，這點尤其需引起警惕。對于一家新開展該技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)，要保證實施的安全性，在整個治療階段進行標準化的評估和治療、監(jiān)測和隨訪、宣傳教育是十分必要的。

參 考 文 獻

［1］ BOUSQUET J， ANTO J M， BACHERT C， et al. Allergic rhinitis［J］.

Nat Rev Dis Primers， 2020， 6（1）： 95. DOI： 10.1038/s41572-020-00227-0.

［2］ 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組， 中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組. 中國變應性鼻炎診斷和治療指南（2022年， 修訂版）［J］. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2022， 57（2）： 106-129. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-

20211228-00828.

Subspecialty Group of Rhinology of Editorial Board of Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery， Subspecialty Group of Rhinology of Society of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Chinese Medical Association. Chinese Guideline for Diagnosis and Treatment of Allergic Rhinitis （2022， revision）［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg， 2022， 57（2）： 106-129. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20211228-00828.

［3］ SáNCHEZ-BORGES M， BERNSTEIN D I， CALABRIA C. Subcutaneous immunotherapy safety： incidence per surveys and risk factors［J］. Immunol Allergy Clin North Am， 2020， 40（1）： 25-39. DOI： 10.1016/j.iac.2019.09.001.

［4］ WANG W， WANG J， SONG G， et al. Environmental and sensitization variations among asthma and/or rhinitis patients between 2008 and 2018 in China［J］. Clin Transl Allergy， 2022， 12（2）： e12116. DOI： 10.1002/clt2.12116.

［5］ WANG C， BAO Y， CHEN J， et al. Chinese guideline on allergen immunotherapy for allergic rhinitis： the 2022 update［J］. Allergy Asthma Immunol Res， 2022， 14（6）： 604-652. DOI： 10.4168/aair.2022.14.6.604.

［6］ LIM C E， SISON C P， PONDA P. Comparison of pediatric and adult systemic reactions to subcutaneous immunotherapy［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2017， 5（5）： 1241-1247.e2. DOI： 10.1016/j.jaip.2017.01.014.

［7］ 中國過敏性鼻炎研究協(xié)作組. 過敏性鼻炎皮下免疫治療的臨床操作規(guī)范［J］. 中國耳鼻咽喉頭頸外科， 2018， 25 （1）： 1-12. DOI： 10.16066/j.1672-7002.2018.01.001.

China Allergic Rhinitis Research Cooperative Group. Clinical practice of subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis［J］. Chin Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2018， 25（1）： 1-12. DOI： 10.16066/j.1672-7002.2018.01.001.

［8］ 沈暘， 柯霞， 楊玉成， 等. 變應性鼻炎沖擊免疫治療的臨床觀察和經(jīng)濟學初探［J］. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2022， 57（12）： 1491-1496. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20220104-00003.

SHEN Y， KE X， YANG Y C， et al. Clinical observation and preliminary economic study of rush immunotherapy in patients with allergic rhinitis［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg， 2022， 57（12）： 1491-1496. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20220104-00003.

［9］ COX L， LARENAS-LINNEMANN D， LOCKEY R F， et al. Speaking the same language： the World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System［J］. J Allergy Clin Immunol， 2010， 125（3）： 569-574， 574.e1-574.e7. DOI： 10.1016/j.jaci.2009.10.060.

［10］ 張萍萍， 楊麗芬， 梁英， 等. 兒童變應原免疫治療的臨床應用進展［J］. 新醫(yī)學， 2022， 53（2）： 87-92. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.02.003.

ZHANG P P， YANG L F， LIANG Y， et al. Research progress on clinical application of allergen immunotherapy in children［J］.

J New Med， 2022， 53（2）： 87-92. DOI： 10.3969/j.issn.0253-

9802.2022.02.003.

［11］ SCHMIDLIN K A， BERNSTEIN D I. Safety of allergen immunotherapy in children［J］. Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2023， 23（6）： 514-519. DOI： 10.1097/ACI.

0000000000000945.

［12］ CALDERóN M A， VIDAL C， RODRíGUEZ DEL RíO P， et al. European Survey on Adverse Systemic Reactions in Allergen Immunotherapy （EASSI）： a real-life clinical assessment［J］. Allergy， 2017， 72（3）： 462-472. DOI： 10.1111/all.13066.

［13］ CHEN J， LI B， ZHAO Y， et al. A prospective multicenter study of systemic reactions in standardized specific immunotherapy for allergic rhinitis in China［J］. Am J Rhinol Allergy， 2014， 28 （1）： e40-e44. DOI： 10.2500/ajra.2014.28.4005.

［14］ BERNSTEIN D I， EPSTEIN T E G. Safety of allergen immunotherapy in North America from 2008-2017： lessons learned from the ACAAI/AAAAI National Surveillance Study of adverse reactions to allergen immunotherapy［J］. Allergy Asthma Proc， 2020， 41（2）： 108-111. DOI： 10.2500/aap.

2020.41.200001.

［15］ AUE A， HO J， ZHU R， et al. Systemic reactions to subcutaneous allergen immunotherapy： real-world cause and effect modelling［J］. Allergy Asthma Clin Immunol， 2021， 17（1）： 65. DOI： 10.1186/s13223-021-00566-x.

［16］ DE FILIPPO M， VOTTO M， CAMINITI L， et al. Safety of allergen-specific immunotherapy in children［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2022， 33（Suppl 27）： 27-30. DOI： 10.1111/pai.

13622.

［17］ 婁鴻飛， 張羅. 中國變應性鼻炎過敏原特異性免疫治療現(xiàn)狀及展望［J］. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2022 ，57（4）：385-391. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20210727-00487.

LOU H F， ZHANG L. Present status and future prospects of allergen immunotherapy in allergic rhinitis of China［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg， 2022， 57（4）： 385-391. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20210727-00487.

［18］ EPSTEIN T G， LISS G M， BERENDTS K M， et al. AAAAI/ACAAI Subcutaneous Immunotherapy Surveillance Study （2013-2017）： fatalities， infections， delayed reactions， and use of epinephrine autoinjectors［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2019， 7（6）： 1996-2003.e1. DOI： 10.1016/j.jaip.2019.01.058.

［19］ TOPHOF M A， HERMANNS A， ADELT T， et al. Side effects during subcutaneous immunotherapy in children with allergic diseases［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2018， 29（3）： 267-274. DOI： 10.1111/pai.12847.

［20］ ENDARYANTO A， NUGRAHA R A. Safety profile and issues of subcutaneous immunotherapy in the treatment of children with allergic rhinitis［J］. Cells， 2022， 11（9）： 1584. DOI： 10.3390/cells11091584.

［21］ RODRíGUEZ DEL RíO P， VIDAL C， JUST J， et al. The European Survey on Adverse Systemic Reactions in Allergen Immunotherapy （EASSI）： a paediatric assessment［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2017， 28（1）： 60-70. DOI： 10.1111/pai.12660.

［22］ EPSTEIN T G， MURPHY-BERENDTS K， LISS G M， et al. Risk factors for fatal and nonfatal reactions to immunotherapy （2008-2018）： postinjection monitoring and severe asthma［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2021， 127（1）： 64-69.e1. DOI： 10.1016/j.anai.2021.03.011.

［23］ PFAAR O， ANKERMANN T， AUGUSTIN M， et al. Guideline on allergen immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases［J］. Allergol Sel， 2022， 6： 167-232. DOI： 10.5414/ALX02331E.

［24］ DRAZDAUSKAIT? G， LAYHADI J A， SHAMJI M H. Mechanisms of allergen immunotherapy in allergic rhinitis［J］. Curr Allergy Asthma Rep， 2020， 21（1）： 2. DOI： 10.1007/s11882-020-00977-7.

［25］ PONDA P， CARR T， RANK M A， et al. Nonallergic rhinitis， allergic rhinitis， and immunotherapy： advances in the last decade［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2023， 11（1）： 35-42. DOI： 10.1016/j.jaip.2022.09.010.

［26］ BURKS A W， CALDERON M A， CASALE T， et al. Update on allergy immunotherapy： American Academy of Allergy， Asthma amp; Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report［J］. J Allergy Clin Immunol， 2013， 131（5）： 1288-1296.e3. DOI： 10.1016/j.jaci.

2013.01.049.

［27］ LIU J L， NING W X， LI S X， et al. The safety profile of subcutaneous allergen immunotherapy in children with asthma in Hangzhou， East China［J］. Allergol Immunopathol， 2017， 45（6）： 541-548. DOI： 10.1016/j.aller.2017.04.002.

［28］ 李孟榮， 王曉寧， 姜晗丹， 等. 過敏哮喘鼻炎患者塵螨變應原皮下免疫治療后不良反應234例分析及處理［J］. 中華兒科雜志， 2012， 50（10）： 726-731. DOI： 10.3760/cma.j.issn.

0578-1310.2012.10.003.

LI M R， WANG X N， JIANG H D， et al. Analysis of adverse reactions induced by subcutaneous immunotherapy against dust mite allergy in 234 cases with allergic rhinitis and asthma［J］. Chin J Pediatr， 2012， 50（10）： 726-731. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2012.10.003.

［29］ MATZ J， GOLDEN D B K. Cluster immunotherapy： don’t rush to judgment［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2023，130（5）：536-537. DOI： 10.1016/j.anai.2023.01.022.

［30］ CHEN J H， ORDEN T， WANG J， et al. Risk of anaphylaxis in cluster vs standard subcutaneous multiallergen immunotherapy［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2023， 130（5）： 622-627. DOI： 10.1016/j.anai.2022.12.009.

（責任編輯：鄭巧蘭）