摘 要：綜述單味中藥、中藥單體、中藥復方及中成藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的進展，為防治失眠提供思路.通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫從數(shù)據(jù)庫建立至2023年發(fā)表的細胞因子調(diào)節(jié)失眠的相關(guān)文獻，通過納入和排除標準共納入61篇標準文獻進行綜述.不同類型的中藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的作用機制主要集中在調(diào)節(jié)ILs和TNF，進而緩解失眠；不同類型的中藥可分別調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路、NLRP3炎性小體通路、SIRT1/NF-κB信號通路、大腦CREB/BDNF/TrkB信號通路和Th1/Th2 的分化等，調(diào)節(jié)炎癥因子ILs和TNF的釋放，緩解失眠和改善失眠引起的焦慮和認知障礙等并發(fā)癥.

關(guān)鍵詞：失眠；中藥；細胞因子；研究進展

中圖分類號：R285.5

文獻標志碼：A

0 引 言

睡眠是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的一部分，在人類健康、學習和心理狀態(tài)中發(fā)揮著重要作用［1］.隨著人們生活壓力的增加，失眠的發(fā)病率逐漸上升［2］.據(jù)統(tǒng)計，在普通人群中失眠的患病率為10%～50%，其中，約35%失眠患者有家族史［3］.藥物治療是獲得和維持睡眠的首選方法，然而γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑、鎮(zhèn)靜抗抑郁劑和褪黑素受體激動劑等常見治療失眠的藥物可能會導致依賴性和嚴重的副作用［4-5］.隨著中醫(yī)藥研究的發(fā)展，中藥調(diào)理失眠方面的優(yōu)點不斷凸顯，長期的臨床經(jīng)驗證明，中醫(yī)藥在治療失眠方面具有療效可靠、安全性高、無依賴性和無成癮性等優(yōu)點［6-7］.由此說明，中醫(yī)藥對失眠的治療具有重要意義.

在中醫(yī)學中，失眠又稱為“不寐”，主要在人體陰陽失調(diào)時發(fā)生［8］.失眠的病因復雜，飲食不節(jié)、情志失常、勞逸失調(diào)和病后體虛等因素均可導致失眠［9］.失眠的基本病機為《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述的陽不入陰理論，該理論認為失眠與營衛(wèi)不和有關(guān)［10］.在中醫(yī)學的不斷發(fā)展中，總結(jié)出失眠的病機為陽盛陰衰和陰陽失交［11］.在中醫(yī)辨治體系指導下，依據(jù)補虛瀉實和調(diào)整陰陽，采取合適的治法調(diào)理失眠，主要治法包括湯藥內(nèi)服、針灸治療、電針療法、穴位貼敷和熏蒸等療法［12］，其中，中藥內(nèi)服為主要的療法.中藥單體或單味中藥在失眠治療中展現(xiàn)出了卓越功效，方劑由于協(xié)同作用也已被證實比單一藥物具有更強的安全性和功效［13-14］.同時，中成藥是根據(jù)中醫(yī)理論由中藥配制而成的成方制劑，具有服用方便、療效確切與方便儲存等諸多優(yōu)點，近年來被廣泛應用于失眠等疾病的治療［7］.

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子水平來達到治療失眠的作用.細胞因子（CK）是一類由免疫細胞和某些非免疫細胞分泌和感知的信號分子，受到刺激后產(chǎn)生迅速且半衰期短，在免疫系統(tǒng)中通過與靶細胞上的受體結(jié)合發(fā)揮免疫應答、免疫調(diào)節(jié)與介導炎癥反應等作用，這類分子主要包括干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（ILs）和趨化因子（chemokines）等［15-19］.細胞因子有促炎性和抗炎性2種功能性亞型，分別促進和抑制免疫激活［17］.睡眠—覺醒周期是一個生理過程，涉及多個系統(tǒng)和中心的協(xié)調(diào)和整合，具有復雜的調(diào)節(jié)機制［20-21］.許多研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)和睡眠之間密切相關(guān)，在炎癥細胞因子產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)激活過程中，機體的睡眠節(jié)律會被自動調(diào)節(jié)，同時睡眠也會反過來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能［22］.研究表明，ILs和TNF是影響失眠的重要細胞因子，失眠患者的主要生理變化包括促炎因子白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等含量降低，同時失眠患者腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺和GABA受體等水平下降，可激活體內(nèi)應激反應，下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸功能更加活躍，進而調(diào)控細胞因子入侵神經(jīng)中樞，使睡眠—覺醒系統(tǒng)紊亂，最終加重失眠［23］.此外，TNF-α也可促使滑膜細胞、巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生白細胞介素-1（IL-1）共同調(diào)節(jié)睡眠，IL-1也可通過影響5-HT和多巴胺的分泌改變睡眠狀態(tài)［23］.因此，不同細胞因子可以互相影響，進而調(diào)節(jié)失眠狀態(tài).

細胞因子是失眠研究的熱點，受到了研究人員的廣泛關(guān)注.基于此，本文重點介紹了單味中藥、中藥單體、中藥復方及中成藥通過調(diào)節(jié)細胞因子水平治療失眠的作用機制，為今后失眠的防治提供一定思路與借鑒.

1 資料和方法

1.1 資料來源

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普資訊、PubMed、MEDLINE及Cochrane等數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索，檢索時間范圍從各數(shù)據(jù)庫建庫開始，至2023年為止.主要收集臨床研究、實驗研究和綜述等類型的文獻，同時將中英文文獻都納入考慮范圍.中文檢索詞包括失眠、睡眠障礙、細胞因子、中藥、單味中藥、中藥單體、中藥復方、中成藥、治療和研究進展；英文檢索詞包括insomnia、sleep disorders、cytokines、traditional Chinese medicine、single herb Chinese medicine、active ingredients of Chinese medicine、Chinese herbal formula、patent Chinese medicine、treatment和research progress.初步篩選得到中文文獻120篇，英文文獻31篇.

1.2 入選標準

納入標準：1）涉及失眠相關(guān)的細胞因子發(fā)病機制的研究；2）單味中藥、中藥單體、中藥復方和中成藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的相關(guān)研究；3）單味中藥、中藥單體、中藥復方和中成藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠相關(guān)的基礎(chǔ)動物及細胞生物學機制研究；4）根據(jù)篩選文獻中所述具體中藥類型區(qū)分單味中藥、中藥單體、中藥復方和中成藥.

排除標準：1）與研究目標不相關(guān)，不符合納入標準的文獻；2）缺乏詳細資料和數(shù)據(jù)支持的文獻；3）多次報道、時效較久或缺乏參考價值的文獻.

1.3 數(shù)據(jù)的提取

綜合中英文數(shù)據(jù)庫檢索到151篇相關(guān)文獻，按照納入標準和排除標準進行標題及摘要初步篩查，排除不符合研究目標、文獻陳舊和與主題不相符的文獻，最終共納入61篇文獻，其中來源于中文數(shù)據(jù)庫46篇，來源于英文數(shù)據(jù)庫15篇.

2 單味中藥對細胞因子水平的調(diào)節(jié)

2.1 酸棗仁

酸棗仁為鼠李科植物酸棗（Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa （Bunge） Hu ex H.F.Chou）的干燥成熟種子，中醫(yī)用于治療虛煩不眠、驚悸怔忡、煩渴及虛汗等癥狀［24］.睡眠剝奪會導致T淋巴細胞亞群平衡失調(diào)，而炎癥細胞因子在此過程中起重要作用，TNF-α、IL-1β、白細胞介素-2（IL-2）和白細胞介素-6（IL-6）水平上升，說明睡眠剝奪導致機體免疫功能紊亂［25］.趙翠等［26］研究表明，與模型組相比，實驗組外周血中CD4+/CD8+T淋巴細胞的比值與CD4+T淋巴細胞的比例明顯升高，CD8+T淋巴細胞的比例顯著下降，血清IL-6、IL-2、TNF-α和IL-1β水平均顯著下降.這說明酸棗仁提取物能夠有效改善睡眠剝奪大鼠的免疫功能紊亂，其機制與調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群的平衡，抑制血清細胞炎癥因子的釋放密切相關(guān).

2.2 菟絲子

菟絲子為旋花科植物南方菟絲子（Cuscuta australis R.Br.）或菟絲子（Cuscuta chinensis Lam.）的干燥成熟種子，具有補益肝腎、固精縮尿、安胎、明目和止瀉的功效［27］.細胞因子不但是免疫調(diào)節(jié)因子，而且能進行廣泛的中樞調(diào)節(jié).因此，細胞因子能通過不同線路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的睡眠進程.研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪能提高機體新陳代謝速率，增加自由基，同時降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，并形成脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）［28-29］.劉海云等［30］研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子提取物可以增加血清中TNF-α與IL-1β細胞因子的含量水平，進而提升血清中SOD活性，使MDA的含量降低，從而有效改善了失眠大鼠的癥狀.這表明菟絲子提取物可能通過調(diào)節(jié)細胞因子水平及抗氧化能力改善失眠大鼠的癥狀.

2.3 水 芹

水芹（Oenanthe javanica（Blume） DC.）是傘形科水芹屬多年生草本植物.許多地方的中草藥匯編記載了其中藥價值，如《本草再新》中記載水芹具有除煩解熱、化痰下氣及治血分的功效；《昆明民間常用草藥》記載水芹平肝、化痰下氣、透疹和降血壓等功效，可治療高血壓與失眠等［31］.研究發(fā)現(xiàn)，水芹提取物對動物有鎮(zhèn)靜作用，可以對抗苯丙胺的興奮作用，消除防御性條件反射，減少自發(fā)活動.ILs和TNF是影響失眠的主要細胞因子，可通過不同途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的睡眠—覺醒過程.向熙［32］通過構(gòu)建失眠大鼠模型發(fā)現(xiàn)，水芹提取物干預后IL-1β和TNF-α含量均顯著升高，表明水芹提取物可抑制覺醒和興奮，從而促進睡眠，調(diào)節(jié)睡眠周期，干預失眠的發(fā)生.

2.4 梔 子

梔子為茜草科植物梔子（Gardenia jasminoides Ellis）的干燥成熟果實［33］.梔子是常用中藥，其果實、花、根及葉均可入藥.現(xiàn)代藥理實驗表明，梔子具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛、保肝利膽和消腫解熱的功效［34］.《神農(nóng)本草經(jīng)》記載梔子果具有清熱利濕和緩解毒素的功效，并可以治療煩躁不安.人們在失眠時往往會誘發(fā)類似焦慮的行為和炎癥反應，以及神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等，而梔子果可通過增加海馬體中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）發(fā)揮快速抗抑郁作用，梔子果的活性成分能夠減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中核因子κB（NF-κB）和小膠質(zhì)細胞的活化并發(fā)揮抗炎作用［35］.研究發(fā)現(xiàn)，梔子果干預焦慮大鼠模型后，降低了大鼠海馬體中TNF-α和白細胞介素-7β（IL-7β）的水平，可改善焦慮行為，梔子果提取物可以降低下丘腦、杏仁核和BV-2細胞中一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-1（COX-1）、白細胞介素-6β（IL-6β）和IL-2 mRNA的表達，改善動物情緒異常［36］.此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，梔子提取物可以抑制小膠質(zhì)細胞活化和脂多糖（LPS）誘導的促炎細胞因子TNF-α和一氧化氮（NO）的釋放［37］.以上研究均表明，梔子可以通過調(diào)節(jié)細胞因子水平來改善焦慮，促進睡眠.

2.5 天 麻

天麻為蘭科植物天麻（Gastrodia elataBl.）的干燥塊莖.有研究發(fā)現(xiàn)，天麻或其活性成分的提取物具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、保護神經(jīng)細胞活性與抗炎等功效［36］.眾所周知，失眠或睡眠不足常伴隨著焦慮和抑郁，但有研究表明，天麻可改善小鼠晝夜節(jié)律紊亂，從而發(fā)揮促進睡眠的功效［38］.天麻提取物B2也可以增加小鼠下丘腦和皮層中的GABA水平和谷氨酸脫羧酶（GAD）活性，顯著縮短睡眠潛伏期，增加非快速眼動睡眠期（NREM）睡眠量［39］.龍盼等［40］通過構(gòu)建對氯苯氨酸（PCPA）失眠小鼠，發(fā)現(xiàn)天麻的有效成分可增加腦組織內(nèi)5-HT的含量，調(diào)節(jié)IL-6、IL-1β和B淋巴細胞瘤-2（BCL-2）等細胞因子的表達，從而改善失眠.

2.6 姜 黃

姜黃為姜科植物姜黃（Curcuma longa L.）的干燥根莖.有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會造成諸多生理功能的損傷，誘導炎癥、神經(jīng)自主控制變化與氧化應激等生物學效應，從而增加IL-6、TNF-α和氧化應激標志物iNOS和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的活化.而姜黃提取物通過調(diào)節(jié)促炎標志物TNF-α、IL-1β、NO、iNOS、前列腺素E2（PGE2）和COX-2等因子水平，如顯著抑制LPS誘導的巨噬細胞TNF-α的釋放、增加γ-干擾素（IFN-γ）的基因表達，同時顯著降低白細胞介素-4（IL4），通過免疫調(diào)節(jié)輔助性T細胞1/輔助性T細胞2（Th1/Th2）細胞因子產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎功效，改善睡眠剝奪小鼠學習記憶力的損傷.同時也可以通過抑制toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路，降低睡眠剝奪小鼠海馬組織中IL-1β和IL-6等炎性細胞因子水平，從而改善小鼠認知功能障礙.

3 中藥單體對細胞因子水平的調(diào)節(jié)

3.1 黃芩素

黃芩素為藥材黃芩中的主要活性成分，具有眾多藥理作用，如增加腦血流量、改善腦血循環(huán)與降低腦血管阻力等.黃芩素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有抗炎與抗細胞凋亡的作用［41-42］.而睡眠障礙又往往與促炎癥反應的細胞因子（如IL-1與TNF-α）水平的提高有關(guān).有研究表明，黃芩素的雙相鎮(zhèn)靜催眠作用是通過促進GABA受體活性和抑制IL-1活性實現(xiàn)，因此，可利用黃芩素抗炎活性來調(diào)節(jié)睡眠時間［43］.

3.2 枸杞多糖

枸杞多糖是枸杞的核心有效成分，具有護肝潤肺、安神養(yǎng)血和補腎生津等藥效［44］.欒和芝等［45］研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖能夠通過降低炎性因子含量，以及調(diào)節(jié)大鼠血液中T細胞亞型的數(shù)量來提高睡眠剝奪大鼠的行為能力.通過枸杞多糖干預后，外周血液中CD4+T和CD8+T細胞比值，以及炎性因子的含量均得到了改善，大鼠的學習記憶能力也得到了提高.

3.3 川續(xù)斷皂苷VI

川續(xù)斷皂苷VI（ASAVI）是來自中藥續(xù)斷的一種三萜皂苷，具有較好的抗炎、神經(jīng)保護及抗骨質(zhì)疏松的功效.王梅等［46］的研究顯示，ASAVI的干預有效抑制了海馬中促炎性細胞因子IL-6、IL-1β及TNF-α的表達，顯著改善了睡眠剝奪小鼠的認知功能，同時還顯著提高抗炎性細胞因子白細胞介素-10（IL-10）、IL-4和BDNF的表達水平.此外，ASAVI的干預還提升睡眠剝奪小鼠海馬中的絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）、磷脂酸肌醇3-激酶（PI3K）和磷酸化磷脂酸酰肌醇3-激酶（p-PI3K）蛋白表達水平及新生神經(jīng)元數(shù)量，ASAVI可能通過PI3K/Akt信號通路激活來改善睡眠剝奪小鼠學習記憶能力.

3.4 雙氫楊梅素

雙氫楊梅素是藤茶的主要成分，具有抗氧化、抗腫瘤、抗血栓和消炎等多種功效［47］.有研究結(jié)果表明，慢性睡眠剝奪可以引起海馬神經(jīng)細胞損傷，激活小膠質(zhì)細胞，促進IL-6和TNF-α的釋放，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥，造成學習記憶障礙.而雙氫楊梅素可以減輕慢性睡眠剝奪誘導的神經(jīng)炎癥，通過TLR4/髓樣分化因子88（MyD88）/NF-κB信號通路減輕神經(jīng)炎癥，對神經(jīng)進行保護［48］.

3.5 熊果酸

熊果酸又名烏索酸，存在于多種天然植物中，是一種五環(huán)三萜類化合物，具備拮抗谷氨酸的神經(jīng)毒性與中樞鎮(zhèn)靜等作用［49］.有研究證明，熊果酸可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB促進小鼠靜息巨噬細胞iNOS和TNF-α基因表達，從而促進巨噬細胞釋放睡眠調(diào)節(jié)因子NO和TNF-α［50］.還有研究表明，睡眠剝奪大鼠給予熊果酸后，其各腦區(qū)內(nèi)NO含量顯著上升，而TNF-α和IL-1β的含量沒有明顯變化.說明熊果酸的鎮(zhèn)靜催眠作用與睡眠調(diào)節(jié)因子NO有關(guān)，TNF-α和IL-1β作為NO的上游因子可能參與了熊果酸對睡眠的調(diào)節(jié)作用［51］.

3.6 天麻素

天麻素是中藥天麻的主要活性成分，屬于小分子型糖苷類化合物，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護等多種藥理作用［38］.有研究顯示，天麻素能夠明顯改善PCPA失眠小鼠的睡眠狀況，提高小鼠腦組織中的5-HT含量.天麻素還能夠降低腦組織中IL-6蛋白表達，抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）分子的激活，并且上調(diào)IL-1β蛋白水平［40］.

3.7 梔子苷

梔子苷是提取于梔子的干燥成熟果實中的一種活性物質(zhì)，具有廣泛的藥效，如抗氧化和抗炎等［52］.IL-1β、IL-6和TNF-α是常見的促炎因子，同時TLR4/NF-κB是炎癥調(diào)控中最重要的通路.梔子苷可能通過抑制TLR4/NF-κB通路，減少其下游炎癥因子分泌來改善睡眠剝奪大鼠認知功能［53-54］.研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，模型組睡眠剝奪大鼠海馬組織中的TNF-α、IL-6和IL-1β含量顯著增加，表明睡眠剝奪大鼠海馬組織中存在炎癥反應.實驗研究表明，梔子苷能夠降低睡眠剝奪大鼠海馬組織中TNF-α、IL-6和IL-1β含量，進而下調(diào)TLR4/NF-κB的mRNA及蛋白表達量，且呈劑量依賴性［55］.綜上所述，梔子苷可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，從而減輕海馬炎癥反應，對臨床睡眠障礙治療提供新的思路.

3.8 姜黃素

多項研究證實，睡眠剝奪對學習、記憶和行為等認知能力具有明顯損傷.侯良絹等［56］發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠改善睡眠剝奪小鼠學習記憶力的損傷，使海馬組織中的SOD與谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）含量明顯增加，MDA、TNF-α含量及TNF-α的蛋白表達量明顯降低.這說明姜黃素可能通過減少自由基堆積，增強抗氧化能力，減少炎癥因子TNF-α的產(chǎn)生來改善睡眠剝奪小鼠學習記憶力的損傷.另有研究顯示，姜黃素對睡眠剝奪小鼠的認知功能的改善，主要是通過抑制TLR4/NF-κB通路、下調(diào)小鼠海馬組織中炎性細胞因子IL-1β和IL-6的水平來實現(xiàn)的［57］.

4 中藥復方對細胞因子水平的調(diào)節(jié)

4.1 酸棗仁湯

酸棗仁湯始載于《金匱要略》，組方由酸棗仁、茯苓、知母、川芎和甘草構(gòu)成，是治療失眠的經(jīng)典方劑.臨床研究表明，具有陰虛火旺證型的焦慮性失眠障礙患者體內(nèi)的白細胞介素-1α（IL-1α）和IL-1β含量在給予加味酸棗仁湯治療后明顯增加，而IL-1受體拮抗劑含量降低，從而達到調(diào)節(jié)睡眠的作用［58］.另外，郭帆等［59］研究表明，酸棗仁湯改善睡眠剝奪大鼠的學習記憶功能的作用，與其抑制海馬組織中Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體通路，促使IL-1β和白細胞介素-18（IL-18）炎性因子分泌減少，進而減輕神經(jīng)炎性有關(guān).另一項研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯改善睡眠剝奪大鼠的學習記憶能力可能通過抑制海馬組織TLR4/NF-κB信號通路中的關(guān)鍵因子來實現(xiàn)［60］.

4.2 交泰丸

交泰丸作為治療心腎不交的著名中藥方劑，最早源于明代韓懋所著《韓氏醫(yī)通》，由黃連和肉桂2味中藥所組成.臨床研究表明，交泰丸聯(lián)合針刺治療心腎不交型失眠患者，治療4周后實驗組有效率為90%，對照組為66.67%，較好地改善睡眠質(zhì)量，同時血清TNF-α、IL-6和IL-1β 水平較治療前均明顯下降［61］.動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，給予交泰丸治療后，失眠大鼠的自發(fā)活動明顯減少，大鼠海馬、前額葉皮質(zhì)、下丘腦及血清中的IL-6和IL-2水平明顯升高，表明交泰丸可能通過調(diào)節(jié)細胞因子等起到干預失眠的作用［62］.

4.3 肝膽兩益湯

肝膽兩益湯載于《辨證錄》中，由白芍、遠志和炒棗仁組成.常用來治療陽虛氣怯型失眠.基于現(xiàn)代藥理對肝膽兩益湯鎮(zhèn)靜催眠作用機制研究發(fā)現(xiàn)，肝膽兩益湯可增加IL-2和TNF-α的表達水平，降低血清IL-6的表達水平，提示肝膽兩益湯對動物睡眠障礙影響的機制可能是通過調(diào)整細胞因子水平，使每種細胞因子都能維持在正常范圍內(nèi)［63］.

4.4 生慧湯

生慧湯來源于《辨證錄》，由遠志、酸棗仁、石菖蒲、酸棗仁、熟地黃和山茱萸等9味中藥組成，具有益氣養(yǎng)血與心腎兼補等功效.尹超等［64］研究發(fā)現(xiàn)，生慧湯能顯著降低小鼠海馬組織中TNF-α、IL-6和COX-2 mRNA的表達，在一定程度上改善慢性睡眠剝奪小鼠的記憶力損傷.隨后，葉南等［65］研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動聯(lián)合生慧湯能夠改善睡眠剝奪大鼠的記憶和學習能力，抑制海馬神經(jīng)元損傷，其作用機制可能與調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6和IL-1β等炎性因子，以及調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1）/NF-κB信號通路中的關(guān)鍵因子的表達有關(guān).

4.5 黃連阿膠湯

黃連阿膠湯方劑出自《傷寒論》，由黃連、黃芩、芍藥、雞子黃和阿膠組成，為治療失眠癥的代表性方劑.近年來研究表明，免疫系統(tǒng)與睡眠之間有十分緊密的聯(lián)系，若Th1/Th2細胞平衡有所偏移，則會對睡眠質(zhì)量產(chǎn)生一定程度的影響［66］.陳建等［67］研究發(fā)現(xiàn)，在失眠模型大鼠血清中Th2細胞因子類型IL-10和IL-4的表達明顯升高，Th1細胞因子類型IL-1β和IFN-γ的含量顯著下降，則IFN-γ/IL-4比值降低，最終大鼠血清中Th1/Th2細胞因子的平衡往Th2方向偏移.而在黃連阿膠湯組中，IL-1β和IFN-γ的表達均有不同程度地升高，而IL-10和IL-4的表達降低，則IFN-γ/IL-4比值升高，最終大鼠血清中Th1/Th2細胞因子的平衡往Th1方向偏移.綜上所述，黃連阿膠湯治療失眠的作用機制與其調(diào)節(jié)抗炎免疫有關(guān).

4.6 天王補心丹

天王補心丹為安神類名方，最早見于元代危亦林所著 《世醫(yī)得效方》，具有滋陰清熱與補心安神的功效.研究表明，失眠大鼠TLR4信號通路被過度激活［68］，TLR4表達適量時，機體的天然免疫系統(tǒng)可被調(diào)控，如果TLR4過度表達則可激活下游NF-κB信號通路，最終造成細胞炎癥反應，繼而使機體免疫系統(tǒng)被干擾.劉珊等［69］發(fā)現(xiàn)，天王補心丹對降低外周血NF-κB、IL-1、TNF-α和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）水平有顯著作用，同時也能降低TLR4和MyD88水平.表明天王補心丹治療失眠可能是通過抑制TLR4通路關(guān)鍵因子的過表達，從而抑制機體的炎癥反應，以及調(diào)控機體的免疫系統(tǒng)功能來實現(xiàn).

4.7 補中益氣安神湯

補中益氣安神湯來源于《內(nèi)外傷辨惑論》中的經(jīng)典名方補中益氣湯，并在此基礎(chǔ)上添加了茯神、合歡皮和夜交藤等藥物，臨床用于治療心脾氣虛型失眠.李靜等［70］研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣安神湯能夠明顯改善脾虛型失眠證候模型大鼠睡眠時間，顯著性增加大腦BDNF、GABA與5-HT含量，降低血清TNF-α和IL-1β含量，顯著性上調(diào)大腦環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白（CREB）/BDNF/原肌球蛋白受體激酶（TrkB）蛋白表達.表明補中益氣安神湯治療脾虛失眠可能與上調(diào)大腦CREB/BDNF/TrkB信號通路及抑制炎性因子的表達有關(guān).

4.8 四逆散

四逆散源自張仲景的《傷寒論》，由柴胡、白芍、枳實和炙甘草4味藥組成，具有透邪解郁和疏肝理脾的功效.近年來發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性NO與睡眠—覺醒周期的調(diào)控有關(guān).睡眠減少可引起機體對NO需求增加，從而促進NO生成，而NO作為信使分子，其變化又會引起一系列的連鎖反應，會致使促進睡眠因子的產(chǎn)生和累積［71］.對四逆散有效組分鎮(zhèn)靜催眠作用的機制研究發(fā)現(xiàn)，四逆散有效組分能夠升高失眠模型小鼠全腦、丘腦和腦干內(nèi)NO水平，增加小鼠全腦和腦干內(nèi)TNF-α含量，升高丘腦IL-6含量，降低全腦IL-6和IL-1β含量，降低全腦和腦干前列腺素D2（PGD2）含量，降低丘腦TNF-α含量.雖然四逆散對細胞因子影響不盡相同，但同時也說明，這些細胞因子共同介導了改善睡眠作用.上述結(jié)果說明，四逆散有效組分可能通過調(diào)控不同信號通路來調(diào)節(jié)炎性因子水平以達到鎮(zhèn)靜催眠作用［72］.

4.9 雙夏湯

雙夏湯為治療失眠古方，最早見于《重訂靈蘭要覽》，由半夏和夏枯草組成.現(xiàn)代研究表明，雙夏湯提取物通過增加失眠模型小鼠皮質(zhì)中5-HT含量，降低去甲腎上腺素（NE）的含量，緩解失眠癥狀.此外，也觀察到雙夏湯能夠上調(diào)下丘腦中5-羥色胺1A（5-HT1A）和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體的表達，并降低血清中IL-1和TNF-α的水平.結(jié)果表明，雙夏湯可能通過調(diào)控5-HT和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠生物活性［73］.

4.10 歸脾湯

歸脾湯為補血名方，原載于南宋醫(yī)家嚴用和的《濟生方》，但無當歸和遠志2味藥材，至明代薛己在《內(nèi)科摘要》中補入此2味藥，沿用至今.對中老年心脾兩虛型原發(fā)性失眠患者使用歸脾湯聯(lián)合振腹環(huán)揉腹部推拿法發(fā)現(xiàn)，與治療前比，治療后2組患者血清IL-2和IL-6水平降低，5-HT顯著升高.說明調(diào)節(jié)細胞因子和血清5-HT水平與改善患者的睡眠質(zhì)量息息相關(guān)［74］.

4.11 黃連溫膽湯

黃連溫膽湯是由溫膽湯加減變化而來，黃連溫膽湯出自清代陸廷珍的《六因條辨》，具有清熱除煩和燥濕化痰的功效.張鵬［75］研究了黃連溫膽湯聯(lián)合心理療法對痰熱擾神型失眠患者的影響，結(jié)果顯示，心理干預組、中藥治療組和聯(lián)合治療組均能明顯改善患者睡眠狀況，患者血液中IL-1β、TNF-α和NF-κB含量明顯降低，5-HT和BDNF含量顯著升高，且聯(lián)合治療組改善睡眠狀況及各項指標情況均優(yōu)于心理干預組及中藥治療組.結(jié)果表明，黃連溫膽湯聯(lián)合心理療法對失眠的治療作用可能與調(diào)節(jié)血清中的炎性因子（IL-1β、TNF-α、NF-κB）、5-HT和BDNF水平有關(guān).

5 中成藥對細胞因子水平的調(diào)節(jié)

5.1 甜夢口服液

甜夢口服液，由刺五加、黃精、蠶蛾、桑椹、黨參和黃芪等17味中藥組成，具有養(yǎng)心安神、補腎健脾與益氣和胃的功效.李春麗等［76］研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠剝奪模型組比較，甜夢口服液組的空間學習記憶能力明顯升高，血清IL-1β和TNF-α含量，以及中縫核的5-HT的含量降低，而海馬組織中的BDNF蛋白水平明顯上升.表明甜夢口服液增強睡眠剝奪大鼠免疫功能和提高學習記憶能力的作用與其調(diào)節(jié)細胞因子（IL-1β和TNF-α）、5-HT及BDNF有關(guān).

5.2 珍棗膠囊

珍棗膠囊是一種純中藥復方制劑，對陰虛火旺型失眠患者療效顯著，能夠明顯改善患者的焦慮和抑郁等不良情緒.臨床研究發(fā)現(xiàn)，珍棗膠囊能夠降低老年失眠（陰虛火旺型）患者血清炎癥因子IL-6、TNF-α和IL-1β水平，說明其臨床療效可能與其干預體內(nèi)炎癥因子指標相關(guān)［77-78］.

5.3 棗仁安神制劑

棗仁安神制劑是由炒酸棗仁、丹參和醋五味子3味中藥制得的復方中成藥，具有養(yǎng)血安神的功效，棗仁安神膠囊及其他制劑對失眠癥均顯示出較好療效.臨床研究表明，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用棗仁安神膠囊治療失眠癥的療效優(yōu)于單純使用西藥治療，且能夠顯著提升血清5-HT水平，降低食欲素A（Orexin-A）、定皮質(zhì)醇（COR）、IL-2和IL-6水平［79］.實驗研究表明，棗仁安神顆粒能夠顯著降低小鼠全腦IL-1β和TNF-α含量，說明棗仁安神顆?？烧{(diào)節(jié)腦中炎癥細胞因子的表達，從而改善睡眠［80］.

5.4 刺五加腦靈液

刺五加腦靈液由刺五加浸膏和五味子流浸膏組成.研究表明，刺五加和五味子都具有治療失眠的作用.刺五加腦靈液聯(lián)合扎來普隆片相對于單用扎來普隆片能夠明顯改善失眠患者的睡眠狀況、焦慮抑郁狀態(tài)和心理健康狀態(tài)，提高失眠患者血清5-HT和BDNF水平，降低Orexin-A、炎癥細胞因子IL-1β、TNF-α與IL-2的含量［81］.

6 結(jié) 語

目前針對中藥調(diào)節(jié)細胞因子水平治療失眠的研究主要集中在ILs和TNF等方面.隨著研究的深入，信號通路或靶點調(diào)節(jié)細胞因子水平影響失眠也被證實，如TLR4/NF-κB信號通路、NLRP3炎性小體通路、SIRT1/NF-κB信號通路、大腦CREB/BDNF/TrkB信號通路和Th1/Th2 的分化失衡等均可導致炎癥因子ILs和TNF等的調(diào)節(jié)紊亂，進而加重失眠并引起焦慮等并發(fā)癥.大量研究也證實，中藥在調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠方面富有療效，但由于中藥具有多種類型，并且失眠相關(guān)細胞因子復雜多樣，缺乏系統(tǒng)綜述，未能體現(xiàn)不同類型的中藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的優(yōu)勢.因失眠發(fā)病機制復雜且尚未明確，故本文只闡述了部分細胞因子相關(guān)發(fā)病機制.此外，中藥種類繁多且成分復雜多樣，故只闡述了部分代表型單味中藥、中藥單體、中藥復方和中成藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的機制.

失眠的發(fā)病機制復雜多樣，包括生物鐘調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和細胞因子等.近年來，中藥調(diào)節(jié)細胞因子治療失眠的研究逐漸增多，但被研究藥物的類別卻比較單一，主要涉及調(diào)節(jié)促炎性細胞因子ILs和TNF水平，并參與多種信號通路治療失眠.而其他炎癥因子中涉及的信號通路和基因表達等尚不清楚.失眠與細胞因子的水平變化有緊密聯(lián)系，細胞因子水平的變化涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多種復雜的變化，因此需要更深入地研究中藥如何通過多靶點與多層次來協(xié)調(diào)各種細胞因子發(fā)揮作用，從而更加深入地闡明其治療失眠的復雜機制，為中醫(yī)治療失眠提供新的理論依據(jù)，從而尋求更有針對性治療失眠的中藥.

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Research Progress in Treatment of Insomnia by Regulating Cytokine Levels in Traditional Chinese Medicine

Abstract：

This study aims to review the progress in using single Chinese herbs，traditional Chinese medicine（TCM）monomers，TCM formulas，and TCM preparations to regulate cytokines for the treatment of insomnia，and provide ideas for the prevention and treatment of insomnia.Relevant literature on cytokine regulation of insomnia was retrieved from domestic and foreign databases established from the database establishment to 2023，and 61 standard articles were included in the review through inclusion and exclusion criteria.The mechanisms by which different types of TCM regulate cytokines to treat insomnia mainly focus on regulating ILs and TNF，thereby alleviating insomnia.Different types of TCM can respectively regulate TLR4/NF-κB signaling pathway，NLRP3 inflammasome pathway，SIRT1/NF-κB signaling pathway，brain CREB/BDNF/TrkB signaling pathway，and Th1/Th2 differentiation，etc.，to modulate the release of inflammatory factors ILs and TNF，and alleviate insomnia and ameliorate the insomnia-induced complications such as anxiety and cognitive disorders.

Key words：

insomnia;traditional Chinese medicine;cytokines;research progress