王曉冕 趙楊 王蘇雷

*基金項目：江蘇省自然科學基金項目（BK20180141）；南京市中醫(yī)藥青年人才培養(yǎng)計劃項目（ZYQ20008）；南京市衛(wèi)生科技發(fā)展專項資金項目（ZKX20050）

第一作者簡介：王曉冕（1999-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結合治療神經(jīng)變性疾病。

△通信作者：趙楊，E-mail：yangzhaotcm@163.com

摘要：帕金森?。╬arkinsons disease，PD）為臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者主要表現(xiàn)為強直、震顫、運動障礙、姿勢不穩(wěn)等癥狀，臨床尚無特效藥物。中藥肉蓯蓉具有補腎陽，益精血，潤腸通便的功效，近年來研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉有效成分在帕金森病方面具有良好的治療作用。肉蓯蓉的主要化學成分有苯乙醇苷類、多糖、半乳糖醇、黃酮類等，能夠通過抗炎，抗氧化、抗凋亡等作用而保護多巴胺能神經(jīng)元。本文參閱近年來的相關文獻，對肉蓯蓉有效成分治療帕金森病的作用機制進行綜述，旨在為本藥物進一步研究和應用提供參考。

關鍵詞：肉蓯蓉；帕金森??；作用機制；研究進展

中圖分類號：R285.5??? 文獻標志碼：A??? 文章編號：1007-2349（2024）06-0088-04

帕金森?。╬arkinson disease，PD）是最常見的神經(jīng)退行性運動障礙疾病，其臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動癥狀和以自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙、認知和精神紊亂以及感覺癥狀等為主的非運動癥狀［1］。帕金森病的具體發(fā)病機制仍未闡明，目前公認的發(fā)病機制主要有：神經(jīng)炎性反應、氧化應激、線粒體功能障礙、細胞凋亡及腸道菌群失調(diào)等，最終造成多巴胺能神經(jīng)細胞變性壞死而導致發(fā)?。?］。目前全球的帕金森病患者已經(jīng)超過了600萬［3］，并且以中老年患者居多，其中>50歲人群，帕金森的發(fā)病率高達0.7‰，>60歲人群，帕金森病的發(fā)病率高達3%～5%［4］，治療上尚無特效藥物，目前臨床主要治療藥物為左旋多巴，多巴胺激動劑，單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑以及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑等［5］，但這些藥物的副作用也較為明顯，如開關現(xiàn)象、異動癥、精神障礙等［6］。因此PD新型藥物的研究具有重要的臨床意義。

肉蓯蓉，為列當科植物肉蓯蓉Cistanchedeserticola Y.C.Ma或管花肉蓯蓉的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖［7］，最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，還因其生長于沙漠而享有“沙漠人參”的美稱［8］。此外還有肉松蓉、肉松容、黑司令、地精、馬足、馬芝、大蕓、金筍等別稱［7］。其性溫，味酸、甘、咸、微辛且無毒。入腎、大腸、肝、脾和心包絡經(jīng)，具有補腎益精、滋養(yǎng)髓海、滋養(yǎng)臟腑及潤腸通便的作用［9］。

肉蓯蓉化學成分較多，目前PD領域研究較多的主要活性成分包括毛蕊花糖苷、松果菊苷、肉蓯蓉總苷管花、肉蓯蓉甙B和紫葳新苷Ⅱ等［10］，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉活性成分具有改善線粒體功能障礙、抑制神經(jīng)炎癥反應、抑制氧化應激、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用［11］。本文旨在總結近年來有關肉蓯蓉及其有效成分治療帕金森病的相關研究，為闡明其治療帕金森病的作用機制提供參考，現(xiàn)綜述如下：

1? 改善線粒體功能障礙

目前認為線粒體功能障礙是多巴胺能神經(jīng)元丟失的重要始動因素［12］，線粒體缺陷及線粒體自噬通路受損，常導致有家族性遺傳基因（PARK）的帕金森患者發(fā)病。線粒體自噬缺陷的小鼠也會出現(xiàn)一系列類似PD的特征［13］。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)在PC12細胞中，松果菊苷可抑制6-OHDA（6-羥多巴胺）誘導的細胞活力損傷及活性氧（ROS）生成，同時改善線粒體膜電位。在人神經(jīng)母細胞瘤細胞（SH -SY5Y）中，松果菊苷（ECH）可以選擇性地改善復合物I抑制劑誘導的線粒體呼吸損傷，逆轉(zhuǎn)線粒體去極化［15］。由此可見肉蓯蓉有效提取物具有改善線粒體功能障礙的作用。

2? 抑制神經(jīng)炎癥反應

在PD病理過程中，小膠質(zhì)細胞的過度激活及其誘導的神經(jīng)炎癥反應與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關［16］。在MPTP誘導的PD模型小鼠中，ECH通過調(diào)控p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信號通路抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，進而抑制炎癥因子釋放，從而保護DA神經(jīng)元［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)ECH通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞介導的NLRP3/CASP-1/IL-1β炎癥信號通路而改善PD小鼠的運動障礙［18］。綜上所述，抑制神經(jīng)炎癥反應可能是肉蓯蓉提取物治療PD的重要靶點。

3? 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

Seipin作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）的一個膜蛋白，是調(diào)節(jié)神經(jīng)元疾病的關鍵分子之一，seipin突變引起錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，進而會導致神經(jīng)受累，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulx cum stress，ERS）密切相關［20］，而過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也是帕金森的發(fā)病機制之一［19］，Zhang等［20］研究表明在體內(nèi)和體外實驗中ECH可抑制6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而保護黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元，挽救受損細胞的活力。在PD模型大鼠實驗中，松果菊苷通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）表達，上調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關的中腦星形膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（MANF）的表達，從而保護多巴胺神經(jīng)細胞［21］，可見肉蓯蓉有效成分可能通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

4? 抑制氧化應激反應

在PD早期階段，氧化應激反應即參與其病理進程，是PD進展的重要因素［22］。此外，突觸核蛋白α（SCNA）參與氧化應激反應并損傷多巴胺能神經(jīng)元。在SH-SY5Y細胞中，ECH可抑制MPP+誘導的活性氧類的產(chǎn)生以及SCNA的表達［23］。DJ-1突變可能與家族性PD密切相關，研究表明肉蓯蓉提取物及其生物活性化合物，包括毛蕊花糖苷、松果菊苷、咖啡酸和肉蓯蓉總苷，可以增強H2O2（H2O2）誘導的L166P和C106S DJ-1轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y細胞活力［24］。在PD模型小鼠中，松果菊苷可以通過抑制氧化應激反應，保護多巴胺神經(jīng)元［20-25］。這些研究表明肉蓯蓉相關成分具有抑制氧化應激反應作用而延緩PD進展。

5? 調(diào)節(jié)腸道菌群

近年來腸道菌群的相關研究逐漸成為PD的研究熱點。目前研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可能通過“腸道-微生物群-腦”軸參與了PD的發(fā)病過程，極可能是引起PD非運動癥狀便秘的原因之一［26］。研究顯示，長期服用復方左旋多巴的帕金森患者的腸道菌群平衡會被破壞，致使腸道有害菌大量繁殖［27-28］。孫永奇等［28］發(fā)現(xiàn)，與單獨服用復方左旋多巴對比，肉蓯蓉聯(lián)合復方左旋多巴可降低PD患者的便秘嚴重度評分量表（CSS）評分，并上調(diào)PD患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、普拉梭菌及乳桿菌含量。綜上表明肉蓯蓉可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而改善PD便秘癥狀。

6? 抑制細胞凋亡

細胞凋亡是一種由基因決定的細胞程序性死亡機制，可由各種內(nèi)部和外部刺激觸發(fā)。是帕金森病神經(jīng)元丟失進而導致發(fā)病的關鍵因素之一［29-30］。Deng等［31］發(fā)現(xiàn)在腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導的SH-SY5Y細胞模型中，松果菊苷可通過上調(diào)Bcl-2的表達而抑制細胞凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的管花肉蓯蓉納米粉均能增加模型小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）蛋白及其受體蛋白的表達，通過GDNF的神經(jīng)營養(yǎng)支持作用，減少神經(jīng)元凋亡，改善MPTP誘導的溶劑小鼠的行為學障礙［32］。此外，ECH通過調(diào)控ROS/ATF3/CHOP信號通路抑制MPTP誘導的多巴胺能神經(jīng)元凋亡［23］。酪氨酸羥化酶（TH）是多巴胺生物合成的關鍵酶。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)酪氨酸羥化酶與帕金森病的發(fā)生和發(fā)展密切相關［33］，TH水平的降低意味著多巴胺能神經(jīng)元凋亡［20］，Li等［34］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷（CTG）可以抑制酪氨酸羥化酶的表達，保護帕金森病模型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，改善PD模型小鼠的神經(jīng)行為。因此肉蓯蓉活性成分可能通過抑制細胞凋亡而改善PD相關行為。

7? 小結

目前臨床上關于肉蓯蓉相關藥物治療帕金森病的研究已有一定的進展［28，35］，這為肉蓯蓉有效成分治療帕金森病作用機制的研究奠定了理論依據(jù)，實驗表明肉蓯蓉顆粒不僅可以保護帕金森病大鼠模型黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，也可以改善帕金森患者的便秘癥狀。越來越多的研究顯示肉蓯蓉治療帕金森具有顯著優(yōu)勢，它可以通過改善線粒體功能障礙，抑制膠質(zhì)細胞活化，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，抑制氧化應激反應，調(diào)節(jié)腸道菌群及抑制細胞凋亡等而保護多巴胺神經(jīng)元。但肉蓯蓉化學成分復雜，我們?nèi)孕枰M行更深入研究，為其治療PD提供更多的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-20）