劉暢 吳舜堯

摘要：利用可操作分類單元（Operational Taxonomical Units，OTU）或擴(kuò)增子序列變體（Amplicon Sequence Variants，ASV）推斷下游信息時(shí)，現(xiàn)有擴(kuò)增子測(cè)序數(shù)據(jù)分析可能丟失不同物種譜構(gòu)建法的多模態(tài)信息，為此，詳細(xì)分析了4種疾病的OTU和ASV數(shù)據(jù)集在腸道群落多樣性和群落結(jié)構(gòu)方面的差異，提出了一種有效整合OTU與ASV用于疾病表征預(yù)測(cè)的方法：MDDMI（Microbiome-based Disease Detection with Multimodal Information）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MDDMI優(yōu)于單模態(tài)數(shù)據(jù)分析法。

關(guān)鍵詞：圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；疾病預(yù)測(cè)；多模態(tài)；腸道菌群

中圖分類號(hào)：TP183

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生物群落，與人體健康息息相關(guān)[1]，同時(shí)與多種疾病亦有緊密關(guān)聯(lián)，例如炎癥性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。研究腸道菌群變化能夠預(yù)測(cè)相關(guān)疾病的發(fā)生，改善治療效果。利用微生物組學(xué)數(shù)據(jù)檢測(cè)疾病已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱門，例如將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于人類腸道微生物組豐度表進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)[2-3]；利用自助法對(duì)16S rRNA序列進(jìn)行子采樣，計(jì)算子采樣序列的k-mer并利用其多態(tài)性預(yù)測(cè)疾病[4]；將微生物系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)和微生物分類群的相對(duì)豐度表示在單個(gè)矩陣中，使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Networks，CNN）解決疾病預(yù)測(cè)問(wèn)題[5]。這些預(yù)測(cè)方法只使用了單一模態(tài)數(shù)據(jù)，并未有效利用不同測(cè)序分析方法的多模態(tài)信息。從使用可操作分類單元（Operational Taxonomic Units，OTU）法轉(zhuǎn)為使用擴(kuò)增子序列變體（Amplicon Sequence Variants，ASV）法進(jìn)行微生物組學(xué)分析是近年來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)[6-7]。OTU分析方法是將序列按照一個(gè)相似性閾值（通常為97%）使用匹配算法進(jìn)行聚類[8-9]，無(wú)法考慮到較小生物學(xué)變異信息。最近相關(guān)研究通過(guò)ASV法克服這一缺點(diǎn)，與OTU聚類方法不同，ASV是基于序列的變異體（即序列的不同形式）進(jìn)行聚類，在一定程度上減少了假陽(yáng)性序列[10]。OTU或ASV法得出的生物學(xué)解釋和結(jié)論存在差異[11-15]，因此考慮將兩種方法得到的數(shù)據(jù)有效整合。已有研究融合腸道微生物多模態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)疾病，例如使用變分自編碼器融合宏基因組測(cè)序得到腸道微生物物種豐度和菌株標(biāo)記物，在6種疾病的5個(gè)隊(duì)列中，AUC值比使用單一模態(tài)數(shù)據(jù)高[16]。本文提出了一種使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolutional Networks，GCN）融合OTU與ASV的方法，分別對(duì)美國(guó)腸道計(jì)劃（American Gut Project，AGP）[17]的4種疾病數(shù)據(jù)集的多模態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行融合驗(yàn)證，并使用不同方法對(duì)4種疾病數(shù)據(jù)集得到的群落多樣性以及屬水平菌群結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行分析。

1 AGP數(shù)據(jù)集中OTU與ASV法的差異

AGP數(shù)據(jù)集中共有21種疾病，選取其中患病樣本量較多且較為常見(jiàn)的4種疾?。ˋutoimmune、Cancer、Lung Disease、IBS）進(jìn)行分析。

1.1 Autoimmune數(shù)據(jù)集中OTU與ASV法的差異

4種疾病中Autoimmune患病樣本量最多，且患病率最高，對(duì)比使用OTU與ASV法對(duì)該疾病得到的群落多樣性以及屬水平菌群結(jié)構(gòu)差異。初步過(guò)濾后（去除所有樣本中都沒(méi)出現(xiàn)過(guò)的OTU和ASV），ASV數(shù)量比OTU少。隨后應(yīng)用技術(shù)過(guò)濾去除偽序列（序列至少在3個(gè)獨(dú)立樣本中出現(xiàn)且每個(gè)樣本中至少有2個(gè)計(jì)數(shù)），ASV減少數(shù)量低于OTU，表明低豐度OTU占比較大（表1）。

隨機(jī)選取16個(gè)樣本對(duì)OTU與ASV數(shù)據(jù)集（下文記為o與a數(shù)據(jù)集）進(jìn)行群落多樣性分析，a數(shù)據(jù)集的Shannon指數(shù)[18]低于o數(shù)據(jù)集，表明OTU法精確度有待進(jìn)一步探究（圖1（a））。在測(cè)序深度達(dá)到15 000個(gè)序列后，a數(shù)據(jù)集的物種豐富度達(dá)到平臺(tái)期，而o數(shù)據(jù)集的物種豐富度繼續(xù)增加（圖2（a））。基于相同的測(cè)序深度， ASV法比OTU法得到的曲線收斂更快，表明ASV法在識(shí)別微生物群落時(shí)具有更高的分辨率和準(zhǔn)確性，能夠高效識(shí)別原始測(cè)序數(shù)據(jù)中微生物的物種或亞物種。

使用OTU與ASV法分析Autoimmune數(shù)據(jù)集屬水平菌群，ASV法共獲得716個(gè)屬，OTU法共獲得893個(gè)屬，有670個(gè)重疊屬（圖3（a））。其中只存在于OTU法的223個(gè)屬豐度均較低，細(xì)菌群落中RA（Rel. Abundance）均小于0.5%，且RA小于0.1%的占多數(shù)，只存在于ASV法得到的屬的情況與之相似，在細(xì)菌群落中RA均較低。

對(duì)o與a數(shù)據(jù)集分別進(jìn)行顯著性分析，ASV法得到的顯著屬數(shù)量較多（ASV：29，OTU：8），其中只有兩個(gè)與OTU法得到的顯著屬重疊，且OTU法得到的顯著屬大多豐度較低（RA<0.1%）。

由于兩種方法的差異主要來(lái)源于低豐度屬，對(duì)RA高于0.1%的屬進(jìn)行重分析。應(yīng)用0.1%閾值過(guò)濾后，OTU與ASV法分別得到4個(gè)和3個(gè)顯著屬，其中沒(méi)有顯著屬重疊。表明OTU與ASV法得到的生物學(xué)結(jié)論確實(shí)存在差異，與兩者原理本質(zhì)不同有關(guān)。

1.2 其余3種數(shù)據(jù)集中OTU與ASV法的差異

為驗(yàn)證Autoimmune數(shù)據(jù)集中得到的結(jié)論，使用OTU與ASV法對(duì)其余3種疾病得到的群落多樣性以及屬水平菌群結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行分析。同Autoimmune數(shù)據(jù)集分析方法，初步過(guò)濾后，ASV數(shù)量均少于OTU。過(guò)濾偽序列后，ASV數(shù)量也均少于OTU（表1）。3種疾病的a數(shù)據(jù)集Shannon指數(shù)和豐富度均低于o數(shù)據(jù)集（圖1），豐度曲線收斂均快于o數(shù)據(jù)集（圖2）。3種疾病數(shù)據(jù)集中，使用OTU法檢測(cè)到的屬數(shù)量均多于ASV法，其中只存在于ASV法得到的屬與只存在于OTU法得到的屬RA均較低。OTU與ASV法對(duì)高豐度屬的檢測(cè)能力相近，例如對(duì)Cancer數(shù)據(jù)集進(jìn)行過(guò)濾（RA<0.1%），使用OTU法得到79個(gè)屬，使用ASV法得到74個(gè)屬，其中66個(gè)重疊（圖3）?？芍?，不同方法產(chǎn)生的差異主要源于RA水平較低（<0.1%）的屬。

OTU或ASV法會(huì)得到不同的微生物多樣性、豐富度、組成結(jié)構(gòu)和差異豐度，從而影響生物學(xué)結(jié)論。顯著性分析時(shí)，相較于OTU法，過(guò)濾RA低于0.1%和0.5%的屬后，ASV法得到的顯著屬數(shù)量仍較少。因此，對(duì)OTU法得到的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析時(shí)建議嚴(yán)格過(guò)濾。兩種方法的差異主要源于低豐度屬，因此分析低豐度屬或種時(shí)需謹(jǐn)慎。AGP的4種疾病數(shù)據(jù)集中，a數(shù)據(jù)集的多樣性和物種豐富度均低于o數(shù)據(jù)集，這與高比例（約39.7%±6.1%）的ASV未能被準(zhǔn)確注釋有關(guān)，這些未分配的ASV可能為新微生物變異體，或是數(shù)據(jù)庫(kù)中尚未記錄的微生物序列，而OTU法在全部序列聚類時(shí)，納入了數(shù)據(jù)庫(kù)中未包含的非生物序列或與目標(biāo)微生物無(wú)關(guān)的序列。同時(shí)，使用ASV法得到的數(shù)據(jù)集豐富度-測(cè)序深度曲線收斂比OTU法快，因?yàn)锳SV法能更好地捕獲物種信息，這也是a數(shù)據(jù)集α多樣性較低的原因。

同一數(shù)據(jù)集使用OTU與ASV法會(huì)得到不同群落組成，產(chǎn)生不同生物學(xué)結(jié)論，ASV法可以更準(zhǔn)確地識(shí)別和分類微觀生物變異體，OTU法則可以更有效地識(shí)別和分類相似微生物種類，通過(guò)多模態(tài)融合，結(jié)合兩種方法的優(yōu)勢(shì)，從而更準(zhǔn)確地識(shí)別和分類樣本中的微生物群落，提高疾病預(yù)測(cè)效果。

2 MDDMI模型

2.1 模型輸入層

分別獲取OTU與ASV法得到的微生物轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)中的所有樣本生物分類單元組成，使用parallel-meta[19]工具對(duì)OTU法得到的生物分類單元組成樣本及豐度進(jìn)行整合，生成包含所有樣本OTU豐度信息的豐度矩陣。由于OTU與ASV豐度矩陣中存在大量豐度值為0的向量，直接用作節(jié)點(diǎn)特征可能影響預(yù)測(cè)結(jié)果，通過(guò)計(jì)算所有矩陣向量與節(jié)點(diǎn)標(biāo)簽之間的相關(guān)性，剔除相關(guān)性較低的向量，獲取顯著節(jié)點(diǎn)并降維初始特征。

2.2 模型框架層

構(gòu)建OTU與ASV微生物轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)模型，記為G=（V，E），其中V表示節(jié)點(diǎn)，E表示節(jié)點(diǎn)之間的連邊，代表節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性。

MDDMI按照屬信息構(gòu)造OTU與ASV連邊，使用GCN獲取相關(guān)性。GCN是CNN的變形，可以解決CNN無(wú)法處理的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。在GCN中，節(jié)點(diǎn)通過(guò)聚合其鄰居節(jié)點(diǎn)特征信息更新自身節(jié)點(diǎn)特征信息，通過(guò)損失函數(shù)，反向傳播更新所有網(wǎng)絡(luò)中的可學(xué)習(xí)參數(shù)，并以此學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的嵌入向量表示。GCN的原理為

H（l+1）=σ（D-12A～D-12H（l）W（l）+bl）（1）

其中，H（l）為圖內(nèi)節(jié)點(diǎn)第l層的向量表示，D為圖的度矩陣，A～為圖的鄰接矩陣，W（l）為可訓(xùn)練的線性變換權(quán)重參數(shù)，bl為偏置項(xiàng)，σ為非線性激活函數(shù)，例如ReLU，H（l+1）由H（l）計(jì)算。

將GCN學(xué)習(xí)到的圖嵌入向量與顯著屬信息（累加所有出現(xiàn)在顯著屬列表的特征豐度）添加至o與a數(shù)據(jù)集中，使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Deep Neural Networks，DNN）[2]進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)（圖4）。

2.3 預(yù)測(cè)層

DNN輸出的二維特征中第一維度特征值作為預(yù)測(cè)得分，使用binary_cross_entropy作為目標(biāo)損失函數(shù)進(jìn)行訓(xùn)練

Loss=－1N∑Ni=1yi×log（p（yi））+（1－yi）×log（1－p（yi））（2）

其中，y為正負(fù)樣本標(biāo)簽0或1，代表樣本是否患病，p（y）為輸出屬于y標(biāo)簽的概率。預(yù)測(cè)得分越高，節(jié)點(diǎn)標(biāo)簽為正樣本的概率越大，即該樣本為患病樣本的可能性越大。

3 實(shí)驗(yàn)設(shè)置與結(jié)果討論

3.1 數(shù)據(jù)獲取與預(yù)處理

本文使用AGP調(diào)查問(wèn)卷中29 346個(gè)樣本的表型數(shù)據(jù)作為標(biāo)準(zhǔn)判斷樣本是否患病，并處理調(diào)查問(wèn)卷中的微生物樣本采集信息，使用Vsearch[20]獲取其中26 970個(gè)樣本的OTU組成信息，使用parallel-meta自動(dòng)分析流程進(jìn)行處理，生成包含26 970個(gè)樣本在內(nèi)的OTU相對(duì)豐度表；同時(shí)使用Deblur[21]獲取樣本的ASV組成信息。

Autoimmune、Cancer、Lung Disease和IBS 4種疾病數(shù)據(jù)集創(chuàng)建方式如下：從表型數(shù)據(jù)中分別得到“Autoimmune”、“Cancer”、“Lung Disease”和“IBS”列中“被專家確診”的樣本作為患病樣本；在IBS、Autoimmune、Thyroid等二十余種疾病上都表現(xiàn)為健康表型的樣本作為健康樣本。將所有健康樣本分別與4種疾病數(shù)據(jù)集的患病樣本合并，得到4種疾病的初始樣本。由于不同居住環(huán)境會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)菌群產(chǎn)生較大差異，為避免居住地等因素對(duì)樣本菌群組成產(chǎn)生影響，對(duì)4種疾病的樣本分別進(jìn)行預(yù)處理，只保留居住地為“USA”的樣本以保證菌群組成整體相似性。篩選后的4種疾病樣本中，只保留健康樣本中1 500個(gè)作為最終健康樣本，以避免數(shù)據(jù)集不平衡。根據(jù)得到的4種疾病樣本編號(hào)從OTU、ASV組成信息中提取4種疾病數(shù)據(jù)集的o、a數(shù)據(jù)集。

3.2 實(shí)驗(yàn)參數(shù)與比較模型

將MDDMI與兩種基礎(chǔ)方法（RF（Random Forest）[2]、DNN）進(jìn)行比較。RF處理高維數(shù)據(jù)時(shí)性能良好，處理非線性關(guān)系的能力也較強(qiáng)，能夠自動(dòng)處理特征選擇和數(shù)據(jù)平衡問(wèn)題，具有較好魯棒性。DNN在各種任務(wù)中表現(xiàn)出色，能夠?qū)W習(xí)多個(gè)層次的抽象特征表示，具有較強(qiáng)建模能力，可以自動(dòng)學(xué)習(xí)輸入數(shù)據(jù)中的復(fù)雜模式和關(guān)系，適用于處理大規(guī)模高維數(shù)據(jù)。

3.3 評(píng)估指標(biāo)

評(píng)估指標(biāo)反映模型對(duì)樣本數(shù)據(jù)的處理效果，通過(guò)對(duì)比模型預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)標(biāo)簽，計(jì)算模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率等指標(biāo)，衡量模型解決問(wèn)題的能力。接受者操作特征曲線是一種有效的二分類模型性能評(píng)估方法，通過(guò)設(shè)置閾值，將樣本分為患病和健康兩類，利用ROC曲線和AUC值衡量模型預(yù)測(cè)精度。采用五折交叉驗(yàn)證法，使用sklearn中的StratifiedKFold包保證數(shù)據(jù)均勻分布和結(jié)果準(zhǔn)確性。通過(guò)比較各個(gè)模型的AUC值評(píng)估疾病檢測(cè)模型性能表現(xiàn)。

3.4 結(jié)果對(duì)比與討論

Autoimmune數(shù)據(jù)集運(yùn)行結(jié)果表明，兩種基礎(chǔ)模型預(yù)測(cè)得到的AUC值相當(dāng)。為驗(yàn)證物種注釋覆蓋率對(duì)使用a數(shù)據(jù)集訓(xùn)練效果的影響（僅有60%的ASV被正確物種注釋），使用所有的ASV訓(xùn)練兩種基礎(chǔ)模型，發(fā)現(xiàn)物種注釋覆蓋率對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果影響較小。此外，使用o數(shù)據(jù)集訓(xùn)練基礎(chǔ)模型，預(yù)測(cè)得到的AUC值高于a數(shù)據(jù)集，使用MDDMI得到的AUC值高于使用任一單一模態(tài)數(shù)據(jù)集，提升至0.768（圖5（a））。上述AUC值為五次五折交叉驗(yàn)證結(jié)果的均值。

為驗(yàn)證模型泛化能力，繼續(xù)對(duì)AGP數(shù)據(jù)集的Cancer、Lung Disease和IBS進(jìn)行預(yù)測(cè)（圖5（b）-（d））。僅在Lung Disease預(yù)測(cè)時(shí)，MDDMI效果低于單一使用o數(shù)據(jù)集效果，但與訓(xùn)練效果相當(dāng)。其余3種疾病中，MDDMI預(yù)測(cè)效果優(yōu)于使用單一模態(tài)數(shù)據(jù)。

4 結(jié)論

對(duì)同一數(shù)據(jù)集使用不同方法得到的菌群結(jié)構(gòu)以及多樣性存在差異，這與OTU、ASV工作原理的不同以及ASV法物種注釋覆蓋率低有關(guān)。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，雖然ASV法更加精確，但相比OTU法，無(wú)法有效識(shí)別和分類相似微生物種類，影響低豐度物種分類結(jié)果，α多樣性較低；疾病預(yù)測(cè)結(jié)果表明，使用OTU數(shù)據(jù)集訓(xùn)練兩種基礎(chǔ)模型，在4種疾病數(shù)據(jù)集中AUC值均高于ASV數(shù)據(jù)集，表明低豐度屬對(duì)疾病預(yù)測(cè)效果的影響較大。通過(guò)多模態(tài)融合，可得到更全面的視角，提高疾病預(yù)測(cè)效果。本文提出了一種使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)融合OTU、ASV以獲取物種信息的方法：MDDMI，使用系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)構(gòu)造OTU與ASV異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，利用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲取相關(guān)性，考慮顯著性分析結(jié)果，融合AGP中4種疾病的OTU與ASV數(shù)據(jù)集進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)，AUC值普遍高于單模態(tài)數(shù)據(jù)疾病預(yù)測(cè)結(jié)果。

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Multimodal Information Fusion of Gut Microbiome for Disease Detection Method

LIU Chang， WU Shun-yao

（College of Computer Science & Technology， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

Abstract：

Current methods for analyzing amplicon sequencing data that utilize Operational Taxonomic Units （OTU） or Amplicon Sequence Variants （ASV） can lose multimodal information from various species spectrum construction methods. An analysis was conducted on the differences in community diversity and structure between OTU and ASV datasets across four diseases. An effective approach to integrate OTU and ASV for disease characterization prediction was proposed： MDDMI （Microbiome-based Disease Detection with Multimodal Information）. The results indicate that MDDMI is superior to the single-mode data analysis method.

Keywords：

graph convolutional networks; disease prediction; multimodal; gut microbiome