全家欣 王銳 趙耀偉 楊婧

摘要? 綜述鐵死亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡在代謝性疾病中的作用機制，以揭示鐵死亡在治療代謝性疾病中的價值。鐵死亡與代謝性疾病的發(fā)病原因與病理產(chǎn)物均有密切聯(lián)系，因而在治療代謝性疾病的過程中研究鐵死亡對于其發(fā)病機制和治療前景有重要作用。

關(guān)鍵詞? 代謝性疾??；鐵死亡；脂質(zhì)過氧化；細(xì)胞死亡；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.011

通過多年努力，我國在代謝性疾病的防治工作上進步明顯，但對代謝性疾病發(fā)病機制進行深入探索任重而道遠(yuǎn)，代謝性疾病一般包括內(nèi)分泌疾病、糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病、骨質(zhì)疏松以及與代謝功能相關(guān)的各種疾病。鐵死亡（ferroptosis）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性、非凋亡性的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)形式。區(qū)別于凋亡、壞死、自噬及焦亡等細(xì)胞死亡，鐵死亡以鐵依賴的脂質(zhì)過氧化過量蓄積為特征，并在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上均有明顯差別。鐵死亡參與腫瘤、肝病、神經(jīng)退行性病變、感染等疾病的調(diào)控，近期研究提示其在代謝性疾病中同樣發(fā)揮重要作用。現(xiàn)將對鐵死亡在代謝性疾病中的最新研究進展進行概述并對其領(lǐng)域的未來研究方向進行展望。

1? 鐵死亡概述

鐵死亡是一種非調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生與細(xì)胞死亡的效應(yīng)物半胱天冬酶有關(guān)，其特點是細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物堆積和鐵過載。Tonnus等［1］認(rèn)為這種獨特的細(xì)胞死亡模式是由依賴鐵的磷脂過氧化驅(qū)動，受多種細(xì)胞代謝事件的調(diào)節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵處理、線粒體活性以及氨基酸、脂類和糖的新陳代謝，以及許多與疾病相關(guān)的信號通路。本研究試圖對鐵死亡的分子機制和調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、鐵死亡在腫瘤抑制和免疫監(jiān)測中的潛在生理功能及其病理作用和治療潛力的理解進行分析。鐵死亡的代謝和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)詳見圖1。

基金項目? 中央支持地方高校改革發(fā)展優(yōu)秀青年人才項目（No.2020YQ05）

通訊作者? 楊婧，E-mail：yangjingdx@sina.com

引用信息? 全家欣，王銳，趙耀偉，等.鐵死亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡在代謝性疾病中的作用機制研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（11）：1985-1990.

細(xì)胞的命運和功能受到環(huán)境和遺傳因素的影響。細(xì)胞命運確定的最關(guān)鍵因素之一是細(xì)胞如何應(yīng)對氧化應(yīng)激，因為大多數(shù)生物體依賴氧氣作為還原/氧化代謝過程中的最終電子受體。Chen等［2］的實驗證明在誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激的條件和氧源物種中，膜雙層脂質(zhì)的氧化修飾（如脂質(zhì)過氧化）已成為整合一系列環(huán)境和遺傳輸入的紐帶，包括熱和輻射暴露、新陳代謝、氧化還原穩(wěn)態(tài)、免疫監(jiān)測和細(xì)胞間接觸，以及致癌和腫瘤抑制信號傳遞。

2? 鐵死亡的研究歷史

從歷史上看，細(xì)胞死亡最初被認(rèn)為是被動和不受調(diào)控的，直到1970年代發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡是程序化細(xì)胞死亡（PCD）的典型形式。廣義的受管制細(xì)胞死亡（RCD）類別是指分子調(diào)節(jié)但不一定由發(fā)育程序控制的死亡程序。鐵死亡符合RCD標(biāo)準(zhǔn)：是由致命的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的，是細(xì)胞代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果，可以通過阻斷脂質(zhì)過氧化或藥物或遺傳手段加以抑制。Jiang等［3］的實驗表明，鐵切開術(shù)在腫瘤抑制和免疫方面的潛在生理作用相近，鐵質(zhì)疏松也與某些真菌物種的發(fā)育和線蟲的發(fā)育衰老有關(guān)。

雖然鐵死亡一詞是在2012年提出的，但很久以前就觀察到了鐵樣的細(xì)胞死亡。剝奪氨基酸會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，使用甲硫氨酸和葡萄糖內(nèi)源合成半胱氨酸，即反硫，使細(xì)胞對此類細(xì)胞死亡產(chǎn)生抵抗力。Tang等［4］認(rèn)為，半胱氨酸被xc-胱氨酸/谷氨酸反移植劑（一種含有亞基SLC7A和SLC3A2）的跨膜蛋白復(fù)合物依賴鈉的中性氨基酸轉(zhuǎn)運體B（SLC6A19）以氧化形式被胱氨酸的形式接受，是還原型谷胱氨酸（GSH）的限速底物。GSH是哺乳動物細(xì)胞中最豐富的還原劑，對鐵硫簇生物生成很重要，也是包括谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)的多種酶的輔助因子。GSH合成、系統(tǒng)xc-和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）都可以保護細(xì)胞免受各種氧化應(yīng)激條件引發(fā)的死亡，特別是那些導(dǎo)致硫醇缺乏的細(xì)胞，包括抑制系統(tǒng)xc-活性。隨著GSH、系統(tǒng)xc-和GPX4在鐵死亡中的作用的確立，現(xiàn)在可以將所有這些早期研究置于鐵死亡的背景下。

3? 鐵死亡在代謝性疾病中的作用機制

3.1? 鐵死亡與內(nèi)分泌疾病

內(nèi)分泌腺控制人體的新陳代謝、生命機制、精神和身體對壓力的適應(yīng)以及生殖能力。細(xì)胞壞死和細(xì)胞增殖的調(diào)控決定了人體內(nèi)分泌組織發(fā)育和平衡，以及其適應(yīng)壓力和防止腫瘤形成的能力。有研究表明，炎癥與內(nèi)分泌紊亂的病理生理學(xué)密切相關(guān)，包括敗血癥性腎上腺功能障礙、1型糖尿?。═1DM）和內(nèi)分泌惡性腫瘤等自身免疫疾?。?］。通過拯救瀕臨壞死的細(xì)胞來預(yù)防細(xì)胞死亡（如T1DM）和誘導(dǎo)內(nèi)分泌癌（如腎上腺皮質(zhì)癌）的壞死都可能獲得治療效果。因此，該視角旨在總結(jié)關(guān)于內(nèi)分泌紊亂中新特征的細(xì)胞死亡途徑的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，同時專注于未被解答的問題。有必要重新審視在識別壞死、熱化和鐵死亡之前發(fā)表的文獻的潛力，并根據(jù)當(dāng)前的理解重新解釋它，以突出治療干預(yù)的可能性。

炎癥體是細(xì)胞內(nèi)超分子復(fù)合物，其蛋白水解活性由小鼠的Caspase-1和Caspase-11介導(dǎo)（人類為Caspase-4）［6］。3種重要的細(xì)胞周期性蛋白質(zhì)包含這些部位的裂解位點，因此會被炎癥體激活：白細(xì)胞介素1β前體（pro-IL-1β）和白細(xì)胞介素18前體（pro-IL-18）由Caspase-1切割，Gasdermin D（GSDMD）蛋白可以通過Caspase-11切割。然而，成熟的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18不包含排序主題，因此，不能通過外細(xì)胞活躍分泌［7］。顯然，促炎癥細(xì)胞因子可以通過在Caspase-11蛋白水解裂解后激活GSDMD到達間隙。正如GSDM家族的另一位成員Gasdermin A3，N端碎片形成了28倍的單環(huán)孔隙，用于通過發(fā)熱栓形成壞死細(xì)胞。更重要的是，缺乏GSDMD的小鼠可以免受脂多糖介導(dǎo)的休克。熱化在傳染病中的作用已經(jīng)得到證實［8］。然而，Gasdermins由Caspase-8控制，Caspase-8也被證明在炎癥體激活的上游發(fā)揮作用。Caspase-8的死亡效應(yīng)域（DED）至少在細(xì)胞培養(yǎng)中被證明與ASC22結(jié)合。

2.2? 鐵死亡與糖尿病

糖尿病病人有促炎性 CD14＋和 CD16＋單核細(xì)胞疾病 。有實驗證明這種異常的免疫功能可能與核因子 kappa-B（NF-κB）/Toll 樣受體 4（TLR4） 炎癥信號通路的激活有關(guān)［9］。CD14介導(dǎo)的慢性免疫炎癥反應(yīng)可能參與了糖尿病的進展。整合素αM（ITGAM） 和整合素β2（ITGB2） 屬于整合素家族。ITGB2即CD18，可以與內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子［細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）］結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。其胞質(zhì)區(qū)可與多種細(xì)胞骨架蛋白連接，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。ITGAM 編碼整合素 αMβ2（CD11b） 的 α 鏈。CD11b 可與 CD18形成白細(xì)胞黏附分子整合素β2 ，即巨噬細(xì)胞分化抗原-1（Mac-1）。Mac-1和ICAM-1 在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜中的表達表明，黏附分子在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機制中發(fā)揮作用［10］。Ras相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物（Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac）是一種小分子Rho-GTP酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、糖代謝、細(xì)胞運動、超氧化物生成、細(xì)胞免疫等生物過程中發(fā)揮重要作用 。Sha等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，RAC2可作為腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的生物標(biāo)志物，促進腎透明細(xì)胞癌的進展［8］。

糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，其特點是蛋白尿和腎功能逐漸下降，導(dǎo)致終末期腎臟疾病。Wang等［10］研究證明，糖尿病腎病的病理特征包括腎小球和小管間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積累以及腎小球和腎小管細(xì)胞死亡，所有這些都有助于腎纖維化和腎小管萎縮。高血糖、血流動力學(xué)變化和局部生長因子都與糖尿病腎病的發(fā)病機制有關(guān)。特別是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）被認(rèn)為是糖尿病環(huán)境有害影響的主要中介因素之一，在糖尿病條件下介導(dǎo)腎纖維化和管狀細(xì)胞死亡。Caspase-3依賴性凋亡和Caspase-1依賴性熱噬細(xì)胞增多也與糖尿病腎病的管狀細(xì)胞死亡有關(guān)。

最近發(fā)現(xiàn)了一種新的非典型細(xì)胞死亡形式，即鐵質(zhì)細(xì)胞增多癥。鐵質(zhì)細(xì)胞增多癥即依賴鐵的細(xì)胞死亡，不同于細(xì)胞凋亡、熱細(xì)胞增多癥和受體相互作用的蛋白激酶依賴性壞死。鐵死亡的關(guān)鍵中介是胱氨酸/谷氨酸抗移植系統(tǒng)Xc-（xCT）和GPX4，GPX4一種抗氧化酶。Chen等［11］研究證明，低xCT和GPX4降低了細(xì)胞內(nèi)胱氨酸濃度，反過來又減少了谷胱甘肽合成和過氧化脂降解。這兩種變化都會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)過氧化脂的積累，從而導(dǎo)致鐵死亡。

Li等［12］的研究表明，鐵死亡與急性腎損傷期間的管狀細(xì)胞死亡有關(guān)。在實驗性急性腎損傷模型中，鐵抑素-1（Fer-1）是一種抑制脂質(zhì)氧化并隨后抑制鐵死亡的小型分子化合物，已被證明可以消除腎小管損傷。此外，GPX4缺失的小鼠的腎小鼠腎小管細(xì)胞死亡和間質(zhì)水腫明顯增加，表明GPX4具有腎小管細(xì)胞的保護作用。然而，與急性腎損傷不同，鐵死亡對糖尿病腎病發(fā)展的影響尚未闡明。

鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，其特點是氫氧化物脂質(zhì)的鐵依賴性積累，使其達到致死水平。由小分子Erastin引起的細(xì)胞死亡，可抑制xCT16。xCT將胱氨酸導(dǎo)入細(xì)胞，進一步還原為半胱氨酸。半胱氨酸隨后通過添加谷氨酸和甘氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽［12］。谷胱甘肽對GPX4的功能至關(guān)重要，GPX4將潛在的有毒過氧化物脂轉(zhuǎn)化為無毒脂醇，從而防止脂質(zhì)活性氧的積累。因此，xCT的減少抑制了細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸，導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少，GPX4活性降低，并最終導(dǎo)致過氧化物脂積累，這與血漿膜完整性喪失有關(guān)。到目前為止，只有少數(shù)研究調(diào)查了糖尿病條件下xCT和GPX4表達的變化。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的高糖刺激培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細(xì)胞和視網(wǎng)膜中，xCT亞單位蛋白的表達明顯下降，隨之而來的是谷胱甘肽水平下降和氧化應(yīng)激的增加。此外，Luo等［13］一項研究表明，糖尿病病人心臟中的GPX4酶水平明顯低于年齡匹配的非糖尿病病人。根據(jù)之前的研究結(jié)果，證明在暴露于轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的培養(yǎng)管狀上皮細(xì)胞和STZ小鼠的腎臟中，xCT和GPX4 mRNA和蛋白質(zhì)表達明顯下降，可能導(dǎo)致谷胱甘肽濃度的下降和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加［14］。

3.3? 鐵死亡與糖尿病腎病

眾所周知，糖尿病腎病的表現(xiàn)是某些細(xì)胞因子和生長因子作用的結(jié)果。TGF-β1參與1型和2型糖尿病腎病發(fā)展過程。糖尿病條件下的高葡萄糖刺激增加了TGF-β1在腎細(xì)胞中的表達，從而促進細(xì)胞肥大和基質(zhì)生成。因此，TGF-β1刺激已被廣泛用作有效的糖尿病腎病體外模型［15］。Lin等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1刺激結(jié)果與陽性對照鐵蛋白誘導(dǎo)劑Erastin治療的腎小管細(xì)胞的特征相似，表明在糖尿病條件下，腎小管細(xì)胞可能會誘發(fā)鐵死亡。TGF-β1通過Smad3激活抑制xCT表達，并增強肝癌細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化。由于TGF-β1可以增加活性氧的產(chǎn)量，通過TGF-β1刺激積累氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致鐵蛋白酶的發(fā)展［4］。此外，TGF-β1也可能直接抑制胱氨酸/谷氨酸抗移植器xCT。然而，需要進一步評估來闡明確切的機制。

根據(jù)對系統(tǒng)Xc-和GPX4 mRNA表達下降的觀察以及體內(nèi)和體外增強性活性氧（ROS）和脂質(zhì)氧化的觀察，Meng等［14］研究證明，糖尿病腎病中的腎小管細(xì)胞死亡與鐵死亡有關(guān)。Liao等［17］的研究表明， HO-1受缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）調(diào)節(jié)，通過分解血紅素來促進鐵積累，誘導(dǎo)鐵質(zhì)沉著，損害db/db小鼠的腎小管。高遷移率基因（HMGB1）是一種富含細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄因子，通過激活NF-κB信號通路參與DNA修復(fù)和炎性因子的合成。通過抑制HMGB1對糖尿病腎病發(fā)揮有效作用，通過Nrf2途徑可以抑制高糖誘導(dǎo)的TLR4/NF-κB激活和系膜細(xì)胞中的鐵蛋白沉著。Nrf2對糖尿病及其并發(fā)癥有雙重影響，Nrf2的上調(diào)似乎會阻止鐵細(xì)胞增多，以延遲糖尿病腎病的進展，也可能通過增加腎內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2和血管緊張素1-7受體的表達來衰減糖尿病腎病［18］。因此，應(yīng)進一步闡明Nrf2在糖尿病腎病中的鐵死亡中的特異性作用。

抑制鐵死亡途徑相關(guān)位點可以通過保持健康的腎細(xì)胞處于缺鐵狀態(tài)來保護其免受鐵死亡的影響。鐵死亡途徑位點的激活可以誘導(dǎo)癌性腎腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡。作為必不可少的微量元素之一，鐵對維持鐵穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因其涉及氧氣輸送、電子轉(zhuǎn)移、遺傳物質(zhì)的生物合成、影響能量代謝和鐵化。鐵死亡和鐵穩(wěn)態(tài)之間的密切聯(lián)系意味著需要更好地理解鐵，并將其作為雙刃劍來使用。針對鐵死亡的細(xì)胞死亡模型預(yù)計將為預(yù)防和治療腎臟疾病提供新的研究方向和治療策略。

3.4? 鐵死亡與糖尿病心肌功能障礙

高葡萄糖產(chǎn)生的心肌氧化應(yīng)激和纖維化是糖尿病心肌病（DCM）的主要原因。Yang等［19］研究表明，抑制鐵細(xì)胞增多有利于延緩糖尿病心肌病的進展。Wang等［20］認(rèn)為，GPX4可以改善鏈霉素相關(guān)的心臟損傷及其與線粒體脂質(zhì)過氧化有關(guān)的短缺，并導(dǎo)致高糖和高脂肪飲食小鼠的心臟肥大。Hu等［15］研究證明，熱休克因子1（HSF1）能夠緩解肥胖癥和涉及2型糖尿病心肌病中棕櫚酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，并進一步介導(dǎo)鐵代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，以維持H9c2心肌細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)。因此，鐵死亡和糖尿病心肌病之間應(yīng)該存在聯(lián)系。Li等［12］的實驗發(fā)現(xiàn)，在糖尿病環(huán)境中，心臟自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡和心肌損傷，主要是由于Nrf2激活引發(fā)的鐵蛋白沉著。到目前為止，Dierge等［21］發(fā)現(xiàn)許多藥物作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，以抵抗糖尿病心肌病中的ROS生成和脂質(zhì)過氧化。外源精子可以通過阻斷1型糖尿病大鼠的Nrf2-ROS-p53肌肉特異性環(huán)指蛋白1（MuRF1）來上調(diào)鈣敏感受體（CaSR）的表達，最終恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)并減少氧化應(yīng)激。磺胺（SFN）已被發(fā)現(xiàn)能夠通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/蛋白激酶B（AKT）/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）信號通路激活Nrf2，以上調(diào)其下游金屬硫蛋白（MT），MT是一組富含半胱氨酸的低分子量蛋白質(zhì)，可導(dǎo)致氧化損傷和纖維化的逆轉(zhuǎn)。整個保護過程取決于AMPK參與［22］。盡管如此，這些化合物是否通過中斷糖尿病心肌細(xì)胞的鐵死亡起到保護作用還有待研究。

在糖化終末產(chǎn)物（AGE）誘導(dǎo)的糖尿病心肌功能障礙期間，SFN可以增強AMPK依賴性和Nrf2介導(dǎo)的對糖尿病心肌功能障礙的保護作用［7］。表明SFN和選擇性去除過量鐵來抑制鐵死亡，以及預(yù)防慢性氧化應(yīng)激，可能是預(yù)防糖尿病心肌病的可行治療方法。

3.5? 鐵死亡與代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病

為了滿足藥物開發(fā)的需求并準(zhǔn)確反映其機制，使用新術(shù)語代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病（MAFLD）取代非酒精性脂肪肝?。∟AFLD），Chen等［11］研究表明，MAFLD與糖尿病、肥胖癥和新陳代謝綜合征等代謝紊亂有密切聯(lián)系，游離脂肪酸積累、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)都與MAFLD進展有關(guān)。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的4-羥基（4-HNE）可能會通過芬頓反應(yīng)對肝細(xì)胞造成損害，可以被視為非酒精性脂肪肝炎（NASH）的氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如丙二醛（MDA）［23］。此外，在各種壞死細(xì)胞死亡中，鐵蛋白病被證明是NASH引發(fā)炎癥的主要原因。實驗研究表明，由于鐵超載觀察到干擾FeCl3、不同肝源細(xì)胞［大鼠原發(fā)性肝細(xì)胞（RPH）、小鼠原發(fā)性肝細(xì)胞（MPH）、HepG2人類肝癌細(xì)胞和Hepa1-6小鼠肝癌細(xì)胞］的特異性反應(yīng)［24］。Chen等［2］認(rèn)為GPX4在保護肝細(xì)胞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，表明靶向鐵蛋白病可能會演變成MAFLD的新治療方案。結(jié)合蛋白1（PCBP1）作為細(xì)胞質(zhì)鐵伴侶素，具有預(yù)防脂肪毒性的積極作用，可以延遲小鼠肝臟鐵蛋白的產(chǎn)生，銀杏堿B（GB）和脫氫醋酸（DA）主要通過激活Nrf2途徑來阻斷鐵皮病緩解MAFLD，而烯酰輔酶A水合酶1（ECH1）在介導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）表達方面發(fā)揮作用［25］。在臨床試驗中，維生素E和吡格列酮等幾種抗氧化劑也被證明可以改善氧化水平，從而改善NASH病人的脂肪變性、炎癥、腫脹和纖維化。

脂肪特異性脂蛋白-1過度表達加速了鐵的積累，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，減少了GSH和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH），并促進了乙醇給藥后小鼠的鐵質(zhì)性肝損傷。Lipin-1是一種依賴Mg2＋的磷脂酰磷酸水解酶在二酰甘油合成過程中參與在磷脂和三酰甘油的生成。乙醇介導(dǎo)的抑制作用對脂肪特異性脂蛋白-1表達的影響與嚙齒動物的實驗性脂肪性肝炎有關(guān)。然而，乙醇喂養(yǎng)的小鼠脂肪脂蛋白-1過度表達引起的肝臟損傷中的鐵蛋白信號仍有待闡明。

3.6? 鐵死亡與骨質(zhì)疏松癥

Song等［18］的研究表明，過量的鐵代謝可以破壞骨質(zhì)從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，這是一種系統(tǒng)性代謝疾病，其特點是骨量減少，骨脆性增加，骨折風(fēng)險增加。在某些鐵超載模型中，由于破骨細(xì)胞分化加劇和成骨細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致成骨細(xì)胞特異性基因減少，即堿性磷酸酶（ALP）、與運行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和I型膠原蛋白，導(dǎo)致骨密度和小梁厚度下降［12］。過量鐵刺激破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS，通過激活MAPK和NF-κB通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗氧化/過氧化平衡系統(tǒng)的失調(diào)，進而導(dǎo)致成骨細(xì)胞死亡［8］。上述發(fā)現(xiàn)預(yù)示著鐵細(xì)胞增多癥可能參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，特別是通過成骨細(xì)胞的失活。來自內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC-EVs）的細(xì)胞外囊泡通過抑制鐵質(zhì)疏松癥，特別是通過扭轉(zhuǎn)GPX4、系統(tǒng)Xc-的失活和半胱氨酸水平下降來阻止類固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松進展［26］。

Li等［6］研究證實，糖皮質(zhì)激素（GC）誘導(dǎo)的鐵死亡與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。褪黑激素（MT）可以通過激活PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路來抑制鐵死亡，從而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生。此外，有實驗通過建立大鼠骨質(zhì)疏松模型，評估褪黑激素是否可以抑制鐵通路，為預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松提供早期保護，并調(diào)查了所涉及的信號通路［17］。研究證實，氣相色譜誘導(dǎo)的鐵死亡與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)［15］。褪黑激素可以通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路來抑制鐵化，從而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生。因此，褪黑激素可能是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的新藥劑［20］。

4? 小結(jié)與展望

鐵死亡是一種新型細(xì)胞死亡（RCD），且涉及許多疾病。鐵細(xì)胞增多癥和其他形式的RCD共享一些關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這之間是否有協(xié)同效應(yīng)或拮抗作用仍未明確［27］。引發(fā)鐵死亡的詳細(xì)分子機制尚未明確。如脂質(zhì)氧化的下游效應(yīng)物尚未確定；啟動鐵死亡應(yīng)達到的鐵和ROS水平仍然未知［28］。另外，外泌體可能會參與鐵死亡的調(diào)節(jié)，不僅從細(xì)胞中輸出鐵以防止鐵死亡，還可以通過傳遞效應(yīng)逆轉(zhuǎn)過氧化，這種效果依賴某些類型的細(xì)胞在外泌體進行活動［29］。由于鐵死亡的基礎(chǔ)研究成果應(yīng)用于臨床應(yīng)用還需要很長的一段時間，使用鐵抑制劑是否會對依賴鐵和ROS代謝的其他細(xì)胞和組織造成傷害［30］，抗氧化劑中存在抗鐵抑制劑，那么用于氧化應(yīng)激時是否會引起的其他代謝疾病，都有待進一步研究證實。

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（收稿日期：2023-10-20）

（本文編輯郭懷印）