王磊 劉華江 周成 余巍 張真

摘要目的：探究白藜蘆醇對高血壓誘導的大鼠腦血管重構的逆轉作用，并探討其作用機制。方法：6周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）適應性喂養(yǎng)，WKY正常飼養(yǎng)大鼠作為對照組，正常喂養(yǎng)SHR大鼠分為模型組、陽性藥物組、白藜蘆醇高劑量組、白藜蘆醇低劑量組，每組8只。2周后測量各組大鼠尾動脈收縮壓，蘇木精伊紅（HE）染色檢查大鼠基底動脈病理改變，提取基底動脈原代平滑肌細胞，膽囊收縮素八肽（CCK8）、Transwell及劃痕實驗評估各組細胞增殖遷移與侵襲能力變化，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測各組大鼠靜脈血中氧化應激因子變化，蛋白免疫印跡法（WesternBlot）檢測細胞增殖相關磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）蛋白激酶B（AKT）通路蛋白和上皮間質轉化及增殖相關Snail蛋白表達水平。結果：與對照組相比，模型組大鼠基底動脈血管橫斷面積更小，基底動脈血管壁厚度增加，細胞遷移能力、增殖能力與侵襲能力增加，血液中丙二醛（MDA）含量升高，超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）及過氧化氫酶（CAT）活性降低，磷酸化PI3K（pPI3K）、磷酸化AKT（pAKT）以及Snail蛋白表達水平增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組相比，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組與白藜蘆醇高劑量組基底動脈血管橫斷面積增加，基底動脈血管壁厚度下降，細胞增殖能力、遷移能力與侵襲能力下降，血液中MDA含量降低，SOD、GSH、CAT升高，pPI3K、pAKT以及Snail蛋白表達減少，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結論：白藜蘆醇可以通過抑制PI3KAKT信號通路的激活來改善SHR大鼠高血壓病理條件誘導的腦基底動脈血管重構及細胞功能異常。

關鍵詞自發(fā)性高血壓；白藜蘆醇；血管重構；氧化應激；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.012

全球疾病負擔研究（GBD）顯示腦卒中是全球第二大死亡原因及第三大致殘原因［1］。高血壓是腦卒中的重要高危因素［23］，近30年，世界范圍內高血壓發(fā)病人數(shù)增加超過1倍，而我國高血壓病人數(shù)量約占全球的四分之一［4］。盡管在高血壓藥物治療領域取得了明顯進展，但包括腦卒中在內的腦血管惡性事件的發(fā)病率與復發(fā)率仍較高［5］。血管重構（vascularremodeling，VR）是高血壓誘發(fā)腦血管疾病的主要病理機制之一［6］。腦血管重構會導致靜息腦血流量減少與腦血管阻力升高［7］。目前的研究顯示，血管壁內的各種細胞類型都參與了腦血管重構的進程［8］。血管平滑肌細胞的增殖和遷移在高血壓的動脈重構中發(fā)揮關鍵作用［9］。血管平滑肌細胞的異常增殖和遷移會引起血管壁厚度增加，管腔直徑變小，從而造成腦組織缺血［10］。因此，控制高血壓誘發(fā)的腦血管結構變化和功能障礙對于防治高血壓誘發(fā)的腦卒中具有重要意義。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種天然多酚化合物，因其具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性［11］，幾十年來一直備受關注。有研究證實白藜蘆醇可降低高血壓病人的收縮壓，且對高血壓病人心肌組織具有保護作用［12］。也有研究顯示，白藜蘆醇可通過抑制與血管平滑肌細胞過度增殖有關的信號通路來減輕血管緊張素Ⅱ誘導的細胞肥大［13］。但白藜蘆醇在高血壓誘發(fā)的腦血管重構過程中的具體功能尚不清楚。因此，本研究擬采用自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠模型來評估白藜蘆醇對高血壓病腦血管重構的影響，并分析其潛在作用機制，旨在為臨床防治高血壓腦血管病提供新的藥物選擇。

1材料與方法

1.1實驗動物

本研究使用6周齡的雄性無特定病原體（SPF）級商業(yè)化SHR和WKY雄性大鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，動物生產許可證號：SCXK（京）20160006，動物質量合格證號：100011911044391。以相同的基礎飲食喂養(yǎng)，WKY大鼠體質量（76.41±4.73）g，SHR大鼠體質量（78.26±4.76）g。大鼠飼養(yǎng)環(huán)境：溫度（25±2）℃，相對濕度55%～65%，調整晝夜節(jié)律，光照與黑暗每12h循環(huán)1次，自由飲水，無菌飼料喂養(yǎng)。實驗結束時，過量的戊巴比妥鈉（200mg/kg）深度麻醉，對大鼠進行頸椎脫臼安樂死。本研究獲得我院實驗動物護理和使用倫理委員會的批準（倫理批號：XY.No20220115c0461231）。

1.2藥物與試劑

白藜蘆醇（上海阿拉丁生物科技有限公司，貨號：R408711），蘇木精伊紅（HE）染色液（北京Leagene，貨號：DH0006），膽囊收縮素八肽（CCK8）試劑盒（日本同仁化學研究所，貨號：CK04），總磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、磷酸化PI3K（pPI3K）、總蛋白激酶B（AKT）、磷酸化AKT（pAKT）、ECadherin、NCadherin、Vimentin及甘油醛3磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體均購自CellSignalingTechnology公司（貨號分別為1856、2678、4159、5879、14472、13116、5741、22698），丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）及過氧化氫酶（CAT）活性檢測試劑盒均購自武漢索萊寶科技生物公司（貨號分別為BC0020、BC0170、SCW1、BC0205）。

1.3主要儀器

SynergyHT型多功能酶標儀（美國Biotek公司），bx53熒光顯微鏡（日本Olympus公司），IMH400S胞孵育箱（美國ThermoFisher公司），DM800倒置顯微鏡（日本NIKON公司），1645050電泳儀及1704150電轉移儀（美國BioRad公司），ABI7900實時熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）儀（美國ThermoFisher公司）。

1.4造模與分組

本實驗分為WKY大鼠正常對照組（對照組）、SHR模型組（SHR組）、SHR大鼠卡托普利治療陽性對照組（陽性藥物組）、SHR大鼠白藜蘆醇低劑量治療組（白藜蘆醇低劑量組）與SHR大鼠白藜蘆醇高劑量治療組（白藜蘆醇高劑量組），每組8只。

1.5實驗給藥

對照組和SHR組大鼠正常喂養(yǎng)，陽性藥物組予以卡托普利管飼2周，劑量為30mg/（kg·d），白藜蘆醇低劑量組與白藜蘆醇高劑量組采用白藜蘆醇管飼法治療2周，參照文獻［12］分別給予劑量5mg/（kg·d）與10mg/（kg·d）。實驗開始前5d于08：00～13：00固定時間進行測壓訓練：將大鼠放入37℃恒溫箱預熱15min，無創(chuàng)血壓儀連續(xù)測量大鼠尾動脈收縮期脈壓3次以上，取平均值。實驗過程中定期監(jiān)測血壓與體質量。

1.6觀察指標

1.6.1HE染色

各組大鼠腹腔注射致死劑量的戊巴比妥鈉（200mg/kg）后行頸椎脫臼安樂死，并在3倍鏡下取含有基底動脈的完整腦干，分離成功后浸入4%多聚甲醛中浸泡48h固定；使用梯度乙醇對標本進行脫水并使用石蠟包埋、切片；然后石蠟切片用二甲苯脫蠟，并依次用濃度遞減的乙醇（99.9%、97.0%、75.0%、50.0%）和蒸餾水沖洗；然后使用HE染色法對石蠟切片進行染色；最后，在高倍光學顯微鏡下觀察各組大鼠的基底動脈病理學變化并拍照。

1.6.2原代細胞培養(yǎng)

處死大鼠后小心分離基底動脈，去除結締組織和內皮后，于冰上用含雙抗的磷酸緩沖鹽溶液（PBS）清洗，將基底動脈切成約0.5mm長的小塊，放入含有20%胎牛血清（FBS）的DMEM中；然后，將組織片段在5%CO2、37℃孵育箱中培養(yǎng)5d后換液，后續(xù)每隔48h換液；待從組織片遷移出的平滑肌細胞長滿后，用含10%FBS的DMEM傳代并鑒定，然后取第3代～第5代細胞進行試驗。

1.6.3CCK8實驗

將一定密度的血管平滑肌細胞接種于96孔板中，每孔加入100μL含10%FBS的培養(yǎng)基，細胞孵育箱孵育12h，加入提前配制好的藥物孵育48h，然后每孔細胞中加入10μL的CCK8溶液，培養(yǎng)箱中孵育2h后，采用酶標儀檢測450nm吸光度OD值，計算細胞的相對增殖與相對存活率，計算公式：（OD實驗組－OD空白組）/（OD對照組－OD空白組）×100%。

1.6.4細胞劃痕實驗

將平滑肌細胞按照一定密度均勻地接種到六孔板上，過夜待細胞貼壁后，使用100μL移液器吸頭在六孔板上筆直均勻地劃線形成傷口樣間隙，PBS清洗掉細胞碎片后加入不含血清的新鮮培養(yǎng)基培養(yǎng)；24h后用倒置顯微鏡拍攝劃痕間隙并計算細胞遷移距離。

1.6.5Transwell實驗

取各組平滑肌細胞以每孔5×104個種植于Transwell24孔板，每孔設置3個復孔，上室和下室均為含10%FBS的正常培養(yǎng)基，48h后預冷，甲醇固定，0.1%結晶紫染色并拍照。

1.6.6血清氧化應激反應指標水平檢測

給藥2周后，大鼠禁食水12h，用3%戊巴比妥鈉以4mL/100g腹腔注射麻醉，下腔靜脈采血，注入離心管，4℃，3000r/min離心20min，取上清液。按照試劑盒說明書酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測MDA、SOD、CAT及GSH水平。

1.6.7蛋白免疫印跡法（WesternBlot）

使用含有1%蛋白酶和磷酸酶抑制劑的RIPA緩沖液裂解細胞；二喹啉甲酸（BCA）試劑盒對樣品蛋白質濃度進行定量；等量與等體積的蛋白通過10%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDSPAGE）凝膠分離，然后轉移到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上。5%脫脂奶粉封閉1h后一抗4℃孵育過夜（一抗稀釋濃度為1∶1000），PBS洗膜，然后二抗室溫孵育1h，加入增強化學發(fā)光試劑（enhancedchemiluminescence，ECL）曝光顯色。采用WesternBlot檢測血管平滑肌細胞中PI3KAKT信號通路活化水平和細胞增殖蛋白Snail表達水平。

1.7統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。每次實驗重復3次及以上，采用GraphPad8.0軟件作圖。

2結果

2.1各組大鼠體質量、尾動脈收縮壓比較

經(jīng)過2周的白藜蘆醇喂養(yǎng)后，各組大鼠體質量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明白藜蘆醇不會對大鼠體質量產生明顯影響（見圖1）。鼠尾動脈收縮壓監(jiān)測結果顯示，與對照組相比，模型組尾動脈收縮壓明顯升高（P＜0.05），表明本實驗采用的SHR模型有效；與模型組相比，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組與白藜蘆醇高劑量組大鼠尾動脈收縮壓明顯下降（P＜0.05）；白藜蘆醇高劑量組尾動脈收縮壓低于白藜蘆醇低劑量組（P＜0.05），表明白藜蘆醇具有改善大鼠尾動脈收縮壓的作用。詳見圖2。

2.2各組大鼠腦血管重構情況比較

血管橫斷面積（CSA）改變是血管重構的重要病理生理學特征之一。HE染色觀察各組基底動脈的CSA，模型組CSA較對照組下降（P＜0.05）；與模型組比較，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組及白藜蘆醇高劑量組CSA有所恢復（P＜0.05），且白藜蘆醇高劑量組CSA恢復更明顯（P＜0.05）。HE染色觀察各組血管厚度變化，模型組血管厚度較對照組增加（P＜0.05）；與模型組比較，陽性藥物組與白藜蘆醇低劑量組及白藜蘆醇高劑量組血管厚度不同程度下降（P＜0.05），且白藜蘆醇高劑量組下降更明顯（P＜0.01）。表明白藜蘆醇可逆轉高血壓引起的腦血管結構改變。詳見圖3～圖5。

2.3各組血管平滑肌細胞增殖、侵襲及遷移能力變化

采用細胞劃痕實驗、Transwell實驗與CCK8實驗評估白藜蘆醇對血管平滑肌細胞侵襲、遷移、增殖能力的影響。劃痕實驗結果顯示，模型組細胞遷移能力增強，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組與白藜蘆醇高劑量組遷移能力減弱。詳見圖6。Transwell實驗結果顯示，模型組細胞侵襲能力增強，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量與白藜蘆醇高劑量組遷移能力減弱。詳見圖7。CCK8結果顯示，模型組細胞存活率較對照組明顯增加（P＜0.05），陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組與白藜蘆醇高劑量組細胞存活率較模型組降低（P＜0.05），且白藜蘆醇高劑量組細胞存活率低于白藜蘆醇低劑量組（P＜0.05）。詳見圖8。表明白藜蘆醇可以抑制血管平滑肌細胞遷移、侵襲與增殖能力。

2.4各組氧化應激反應指標比較

與對照組比較，模型組MDA水平明顯增加（P＜0.05），SOD、GSH及CAT活性明顯降低（P＜0.05）；與模型組相比，陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組及高劑量組MDA水平均有所下降（P＜0.05），SOD、GSH及CAT活性明顯提高（P＜0.05）；且白藜蘆醇高劑量組MDA、SOD、GSH及CAT改變較白藜蘆醇低劑量組更為明顯（P＜0.05）。提示白藜蘆醇可以通過提升SOD、CAT、GSH水平及降低MDA含量，提高體內抗過氧化作用來保護內皮細胞。詳見表1。

2.5白藜蘆醇可抑制PI3KAKT信號通路激活PI3K通路蛋白與Snail蛋白表達

與對照組相比，模型組細胞PI3KAKT信號活化相關蛋白pPI3K、pAKT蛋白及Snail蛋白水平增加（P＜0.01）；陽性藥物組、白藜蘆醇低劑量組、白藜蘆醇高劑量組則各蛋白表達水平低于模型組（P＜0.01）。表明白藜蘆醇通過抑制PI3KAKT信號通路的激活與抑制增殖相關蛋白Snail的表達來逆轉高血壓誘導的血管重構。詳見圖9～圖12。

3討論

高血壓誘發(fā)的腦血管重構是腦卒中的主要風險之一［14］。小動脈如基底動脈阻力對于調節(jié)血壓至關重要，血壓升高造成的高血管灌注會損害腦毛細血管，腦血管系統(tǒng)通過提高血管阻力，如誘導更小的血管腔徑適應血壓升高來防止腦損傷［15］。但這些腦血管結構的改變會導致慢性腦灌注不足、腦梗死和其他更為嚴重的損傷［16］。因此，防治高血壓腦血管重構對于防治高血壓引發(fā)的腦卒中具有重要意義。

白藜蘆醇是存在于紅葡萄、漿果和花生中的天然多酚物質，之前的研究更多地關注于其在心血管疾病中的作用，但其對高血壓誘發(fā)的腦血管重構的作用尚未明確。本研究初步探討白藜蘆醇對高血壓誘發(fā)的腦血管重構的保護作用。本研究結果顯示，SHR尾動脈收縮壓上升，血管CSA減小，基底動脈血管平滑肌厚度增加，白藜蘆醇可以明顯逆轉這些變化；分離并培養(yǎng)血管平滑肌細胞發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以有效降低細胞增殖、遷移與侵襲能力，此外白藜蘆醇可以有效抑制大鼠體內的氧化應激反應。

高血壓血管重構是一種伴隨整個疾病發(fā)生發(fā)展進程的慢性病理反應，其主要表現(xiàn)為血管壁厚度、血管壁橫截面積以及血管壁/血管腔內徑比值的增加［17］。血管平滑肌細胞是主動脈血管中膜的重要組成，其結構與功能的完整有助于調節(jié)血管張力并保證主動脈的正常生理功能。在正常生理狀態(tài)下，血管平滑肌細胞呈長梭形，并不能進行增殖和遷移，而在高血壓病理條件下，自分泌途徑被激活，多種細胞及生長因子可促使血管平滑肌細胞由收縮型逐漸向合成型轉換［18］。因合成型的血管平滑肌細胞增殖、遷移速率較高而收縮能力差，繼而引起主動脈組織彈性減弱，最終導致主動脈血管重構及誘發(fā)各種并發(fā)癥。血管平滑肌細胞的增殖、遷移受多種血管重構相關信號通路影響，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑以及AKT途徑等［19］。AKT通路是多層信號級聯(lián)通路，包括Snail在內其下游效應蛋白眾多，該通路可將細胞外多重信號網(wǎng)絡，如生長因子、細胞因子等傳遞至胞漿內，并對AKT通路雙磷酸化位點進行逐級激活，從而調控血管平滑肌細胞的增殖、遷移過程。本研究結果顯示，白藜蘆醇可抑制與增殖相關的PI3KAKT信號通路的激活，并進一步抑制上皮間質轉化及增殖相關Snail蛋白的表達，這可能是白藜蘆醇逆轉高血壓誘導的基底動脈結構改變、血管平滑肌增厚及抑制血管平滑肌細胞增殖、侵襲、遷移能力的重要機制之一。

此外，高血壓誘導的腦血管重構與過氧化損傷有關。真核生物機體針對氧化應激穩(wěn)態(tài)的調控存在兩類酶系統(tǒng)，一類是抗氧化酶類系統(tǒng)，如SOD、CAT等，另一類是促進活性氧生成的酶系統(tǒng)，如還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶及黃嘌呤氧化酶（XOD）等［20］。正常情況下，組織細胞的某些代謝環(huán)節(jié)能產生氧自由基，氧自由基可以引發(fā)脂質過氧化作用，機體存在的具有活性的抗氧化酶如SOD、CAT、GSH等可及時有效地清除氧自由基，維持體內自由基的動態(tài)平衡，以避免損傷機體的組織細胞。MDA水平是反映機體氧化應激損傷的重要指標之一，MDA含量的提升可引起多種組織器官的損傷，有研究顯示高血壓病人MDA水平升高［21］。本研究結果顯示，模型組大鼠血液中MDA含量較對照組升高，而經(jīng)過白藜蘆醇干預后，血液中MDA含量降低，同時SOD、GSH、CAT活性升高，提示白藜蘆醇可以通過恢復大鼠氧化應激系統(tǒng)功能來逆轉高血壓誘導的基底動脈血管重構。

總之，本研究證實了白藜蘆醇對SHR大鼠高血壓誘導腦基底動脈血管重構及血管平滑肌細胞異常功能具有改善作用，可為白藜蘆醇應用于臨床高血壓腦血管病防治提供理論基礎。

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（收稿日期：20220920）

（本文編輯郭懷印）

作者單位棗陽市第一人民醫(yī)院（湖北棗陽441200）

通訊作者張真，Email：1159388296@qq.com

引用信息王磊，劉華江，周成，等.白藜蘆醇對自發(fā)性高血壓大鼠腦基底動脈重構的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10331039.