甘露 余靜 李靖 尹皓

作者簡(jiǎn)介：甘露，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療。

通信作者：尹皓，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療。E-mail：331935535@qq.com

【摘要】目的 評(píng)估天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的效果，為臨床治療提供參考。方法 篩選2013年1月至2023年12月中國(guó)知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的天麻素聯(lián)合氟桂利嗪用于治療偏頭痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。采用Cochrane系統(tǒng)審查的方式，完成對(duì)這些文章的選擇、文獻(xiàn)品質(zhì)評(píng)定、數(shù)據(jù)抽取及整理工作，利用RevMan5.2軟件執(zhí)行Meta分析。結(jié)果 共納入6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，587例偏頭痛患者。分析結(jié)果顯示，相較于氟桂利嗪組，天麻素加氟桂利嗪組的效果更佳，Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.05]。兩項(xiàng)研究報(bào)告提到了藥物的不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 天麻素聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)于緩解偏頭痛癥狀療效較好，為臨床提供了一個(gè)有效的治療方案。

【關(guān)鍵詞】天麻素；氟桂利嗪；偏頭痛；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

【中圖分類號(hào)】R747.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.08.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.08.036

偏頭痛是一種臨床常見疾病，具有明顯的家庭遺傳特征，通常由神經(jīng)血管異常引起，可能影響患者的視覺或聽覺等感官體驗(yàn)，同時(shí)還伴隨惡心、嘔吐等癥狀。盡管偏頭痛沒有固定的發(fā)作模式，但其反復(fù)發(fā)作會(huì)嚴(yán)重影響患者睡眠及生活質(zhì)量[1]。為減輕該疾病的癥狀，臨床采用鈣離子通道阻斷劑來控制病情，其中氟桂利嗪最常見。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，許多研究發(fā)現(xiàn)一旦停用氟桂利嗪，偏頭痛就會(huì)復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期服用患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，從而增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而天麻素就是一種有效的替代藥物，該藥可有效地?cái)U(kuò)張腦血管，提高血液流速，調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)而降低頭痛的發(fā)生頻率及強(qiáng)度?；诖?，本研究探討近年來天麻素與氟桂利嗪聯(lián)合用于治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，旨為臨床藥物使用提供有效參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，設(shè)計(jì)方案合理。⑵參與者無性別或年齡范圍限制，且確診偏頭痛。⑶采取的方法均為使用天麻素與氟桂利嗪的聯(lián)用藥物組，單獨(dú)使用氟桂利嗪的單一藥品組，這兩種情況下的病例數(shù)量充足，且基礎(chǔ)療法也保持一致。⑷結(jié)果的表現(xiàn)均為通過對(duì)比兩組患者的癥狀改善狀況評(píng)估，如高紅紅等[2]在參考《中醫(yī)學(xué)疾病癥狀確診和治愈的標(biāo)準(zhǔn)》[3]后作出判斷；同時(shí)，也可根據(jù)患者的生活質(zhì)量狀況使用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表（ WHO QOL - 100 ）[4]進(jìn)行評(píng)估，該評(píng)分量表總分100分，數(shù)值越大提示患者生活水平越佳，判斷療效的準(zhǔn)則如下：顯著是頭痛完全消退且不再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)停止用藥，4周內(nèi)無任何復(fù)發(fā)的情況；有效則是疼痛減輕，發(fā)病頻率減少及延續(xù)的時(shí)間縮短；無效是無法滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，患者情況變得更加糟糕。另外，也可采用視覺模擬量表（VAS）[5]疼痛評(píng)分對(duì)臨床治療效果進(jìn)行判斷：0分代表沒有疼痛；>0～3分表示有輕微疼痛，患者可以忍受；>3～6分表示疼痛影響睡眠，患者還能忍受；>6～10分表示疼痛非常劇烈，患者無法忍受，會(huì)影響睡眠和食欲。根據(jù)評(píng)分結(jié)果進(jìn)一步地進(jìn)行療效判斷：顯著：治療后VAS疼痛評(píng)分≤3分；有效：VAS疼痛評(píng)分分值>3～6分；無效：VAS疼痛評(píng)分>6分。⑸出于對(duì)安全性的考慮，本研究會(huì)考察治療結(jié)束后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)計(jì)算出這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴不符合診斷及治療效果評(píng)估的指標(biāo)或診斷和治療效果評(píng)估的具體內(nèi)容模糊；⑵未進(jìn)行對(duì)比性的臨床試驗(yàn)；⑶存在重復(fù)報(bào)告或數(shù)據(jù)缺失；⑷存在其他無法相互比較的混淆因素。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 在中國(guó)知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)已公開發(fā)布的所有中文臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)的審查，使用“天麻素”“氟桂利嗪”及“偏頭痛”為關(guān)鍵詞，篩選2013年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的相關(guān)文章。

檢索步驟如下：⑴在中國(guó)知網(wǎng)、萬方和維普等主要的中文數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找相關(guān)研究；⑵對(duì)搜尋出的文章標(biāo)題、關(guān)鍵字及摘要進(jìn)行深入分析，從而明確需要搜索的關(guān)鍵詞；

⑶利用這些關(guān)鍵詞繼續(xù)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索，先從摘要開始挑選出初始滿足標(biāo)準(zhǔn)的資料，后逐一查看完整的文章內(nèi)容；⑷借助已找到的研究報(bào)告中的引用文獻(xiàn)作最后的審查。

1.4 數(shù)據(jù)收集方法 兩位研究員各自負(fù)責(zé)從所有相關(guān)資料中抽取相關(guān)信息并將之制成表格。如果對(duì)于關(guān)于收集的文獻(xiàn)存在疑問，可通過與第三位研究員討論來尋求解答。接著將所有的數(shù)據(jù)整合在一起。以下是需要被提取的內(nèi)容：⑴記錄下每篇文獻(xiàn)的基礎(chǔ)信息，如作者姓名、出版年份及期刊名稱等。⑵計(jì)算出全部的研究樣本數(shù)量，并明確觀察組和對(duì)照組的定義及其特征。⑶記錄觀察組和對(duì)照組所采取的干預(yù)方法及結(jié)果評(píng)估指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan software version 5.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用I2檢驗(yàn)，I2>50%，說明異質(zhì)性偏高；I2≤50%，說明異質(zhì)性處于接受范圍。結(jié)合所選研究一致性程度選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析?？傂?yīng)量使用Z檢驗(yàn)進(jìn)行分析研究。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)篩選與排除的標(biāo)準(zhǔn)，共納入6篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[2，6-10]，587例患者。納入實(shí)驗(yàn)的基本信息，見表1。經(jīng)過綜合分析后，對(duì)兩組患者基本情況（包括年齡、性別及疾病嚴(yán)重程度）進(jìn)行比較，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏見評(píng)估方法。所有被選入的研究都具備相似性，然而這些研究也都有著不同的偏差等級(jí)。首先，關(guān)于隨機(jī)分組部分，所有入選研究都是以隨機(jī)的方式來劃分組別，如利用隨機(jī)數(shù)列等方式，雖沒有具體說明如何操作，但明確地提到了采用隨機(jī)的方法，因此可以認(rèn)定其為“低風(fēng)險(xiǎn)偏差”。其次，對(duì)于分配隱蔽性的處理，全部研究都沒有提到這一點(diǎn)，不過這并不影響最后的結(jié)論，所以也被歸類于“低風(fēng)險(xiǎn)偏差”。再次，實(shí)施偏差的部分，雖然6篇研究并沒有提供有關(guān)研究人員或患者是否采取盲測(cè)的信息，但這對(duì)結(jié)果的影響不大，故而將其視為“低風(fēng)險(xiǎn)偏差”。另外，6個(gè)研究都沒有出現(xiàn)缺席或退出的現(xiàn)象，且都完全提交了相關(guān)資料并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了全面展示，因此被評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)偏差”。最后，由于缺乏足夠的信息，故不能確定這些研究有沒有其他的傾向性報(bào)告或是其他類型的偏差，所以只能標(biāo)記為“低風(fēng)險(xiǎn)偏差”。綜上所述，本研究共涉及6種類型的研究，這些研究的質(zhì)量偏中等，見表2、圖1。

圖1 6項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量總結(jié)

2.2 療效與安全性分析結(jié)果

⑴本研究共納入6個(gè)實(shí)驗(yàn)，使用療效作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，總療效分別為聯(lián)合療法的94.97%（283/298）和單一藥物療法的81.31%（235/289）。所有的試驗(yàn)都表現(xiàn)出一定程度的發(fā)表偏倚，見圖2。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，所有實(shí)驗(yàn)均具有良好的一致性（P=0.72），且與單獨(dú)使用的氟桂利嗪組相比，聯(lián)合用藥的天麻素和氟桂利嗪組療效更佳[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.005）。進(jìn)一步綜合效應(yīng)量測(cè)試表明，Z=5.12，P=0.72，提示天麻素結(jié)合氟桂利嗪的使用比單使用氟桂利嗪的效果更好，見圖3。

圖2 聯(lián)合組和單藥組比較的漏斗圖

圖3 聯(lián)合組和單一藥組比較的Meta分析結(jié)果

⑵這6組研究中，共兩項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)。高紅紅等[2]研究報(bào)道了其觀察組嘔吐1例、嗜睡1例、頭暈1例，對(duì)照組嘔吐1例、嗜睡1例；李小卉[6]研究報(bào)道了治療后，觀察組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，頭暈1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，頭暈1例，嗜睡1例，肢體麻木1例。兩位作者均未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析，在這兩項(xiàng)研究中，聯(lián)合組與單一藥物組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

3 討論

偏頭痛是一種慢性循環(huán)型疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，目前尚未明確其發(fā)病原因，但該病往往受到食物攝入、內(nèi)分泌變化、精神狀態(tài)及基因等多方面因素的影響。在患病初期，患者可能會(huì)出現(xiàn)、視物不清或四肢發(fā)麻等癥狀。病情加重后，上述癥狀復(fù)發(fā)頻率也會(huì)隨之增加，給患者日?；顒?dòng)及生活質(zhì)量帶來極大的負(fù)面影響。目前，臨床對(duì)于五羥色胺（5-HT）在治療偏頭痛方面的應(yīng)用已經(jīng)有了深入的理解。有研究表明，血小板聚集變化可導(dǎo)致偏頭痛患者體內(nèi)的5-HT發(fā)生變化[11]。目前，臨床上通常使用鈣離子拮抗藥物預(yù)防和治療偏頭痛，在治療過程中，這些藥物主要通過阻礙腦血管收縮起到作用，同時(shí)還可減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量，減少血小板釋放和吸收5-HT的現(xiàn)象[12]。

作為臨床上緩解偏頭痛的常備藥品之一，氟桂利嗪是一種具有極強(qiáng)特定親合力的鈣離子通道阻滯劑，能有效地穿透血液與大腦之間的隔膜并進(jìn)入到中樞動(dòng)脈和平滑肌肉層中的特殊位置，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管收縮度的減弱，限制過多的鈣離子流動(dòng)入體內(nèi)[13-14]；同時(shí)，該物質(zhì)還可阻止副交感分泌多巴胺以提升顱部的供氧量，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[15]。然而，許多人在停用藥物之后仍然會(huì)出現(xiàn)疼痛反復(fù)的問題，且長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致抵抗力增強(qiáng)，增加了服藥風(fēng)險(xiǎn)[16]。

近些年，中醫(yī)對(duì)處理偏頭痛方面問題作出了較大貢獻(xiàn)，尤其是以天麻素注射液為代表的中草藥提取物制劑在解決偏頭痛、神經(jīng)疲勞及頭暈等問題時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)越的效果。天麻素注射液的主要成分是天麻素，其是由天麻提煉而來的[17]，具有疏通經(jīng)脈、減輕疼痛、驅(qū)散風(fēng)寒的功效，主要通過調(diào)整大腦中的神經(jīng)系統(tǒng)并降低引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生，縮小腦部血管，優(yōu)化腦部的供血情況，減緩腦部血管壓力，進(jìn)而有效地控制頭痛癥狀[18]。此外，使用天麻素注射液還能抑制5-HT的釋出，提升血液流動(dòng)效率，消除過多自由基，保衛(wèi)神經(jīng)元免受損害，并在一定程度上縮短病程時(shí)間，降低發(fā)作頻率[19]。

有研究顯示，天麻素能夠以高效的方式調(diào)整神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)作，抑制活躍化合物的生成，保持大腦血液流動(dòng)的高水平，優(yōu)化血管壓力，緩解血管收縮情況，以此解決患者的疼痛問題[20-21]。通常情況下，天麻素被用于靜脈注射，其可在體內(nèi)解構(gòu)，產(chǎn)生天麻苷元，該物質(zhì)具有穿越血腦屏障的能力，且會(huì)與機(jī)體中的苯二氮?類受體相結(jié)合，迅速恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)，進(jìn)一步增強(qiáng)血管內(nèi)皮的功能，降低頭痛癥狀，防止偏頭痛的發(fā)生[22-24]。

本研究納入的6個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合組的有效率為94.97%（283/298），而單藥組的有效率為81.31%（235/289）[2，6-10]。提示天麻素和氟桂利嗪聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于偏頭痛的療效較好。本研究從臨床對(duì)偏頭痛常規(guī)治療（氟桂利嗪）出發(fā)，探討氟桂利嗪停藥后可能存在一定偏頭痛復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期口服氟桂利嗪導(dǎo)致藥物抵抗的現(xiàn)象，結(jié)合中醫(yī)藥方法（天麻素+氟桂利嗪）為臨床上對(duì)偏頭痛的治療提高新的治療途徑。本研究篩選的文獻(xiàn)組內(nèi)，同樣描述了天麻素和氟桂利嗪的聯(lián)合使用能夠有效地增加偏頭痛患者的5-HT水平，這也為對(duì)偏頭痛治療前后神經(jīng)指標(biāo)的評(píng)估提供了積極的建議。

綜上所述，天麻素與氟桂利嗪的聯(lián)合使用在治療偏頭痛方面展現(xiàn)出較好效果，能夠有力地推動(dòng)血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)功能的增強(qiáng)，減少頭痛發(fā)作的次數(shù)，從而有助于提高偏頭痛的治療成效。但本研究選取樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏差，后續(xù)將增大樣本量進(jìn)行后續(xù)研究。

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