張萱純 楊昱 趙一璟 劉超 王昆

糖尿病是中老年人常見慢病之一,最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國(guó)老年糖尿病患病率為30.2%,居全球首位。圍絕經(jīng)期指從生育能力減退和月經(jīng)周期紊亂開始至停經(jīng)后一年的一段時(shí)期[1],是中老年女性由生育期向絕經(jīng)期轉(zhuǎn)變的過渡階段。一般研究認(rèn)為圍絕經(jīng)期女性罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增高,然而也有部分研究認(rèn)為這一時(shí)期糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)并未增高或與絕經(jīng)狀態(tài)無明顯關(guān)聯(lián)。性激素水平改變、生殖年限、肥胖、血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms,VMS)等圍絕經(jīng)期相關(guān)因素可影響糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。本文旨在對(duì)圍絕經(jīng)期女性的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)、危險(xiǎn)因素、管理與治療等方面進(jìn)行綜述。

1 圍絕經(jīng)期女性糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)

一般研究認(rèn)為圍絕經(jīng)期脂肪向腹部集中,加重胰島素抵抗程度,使2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。Ren等[7]對(duì)47～65歲中國(guó)農(nóng)村女性進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)較絕經(jīng)前顯著增加(OR=1.90,95%CI:1.51～2.37)。但也有其他關(guān)于圍絕經(jīng)期和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究中并未發(fā)現(xiàn)兩者之間有顯著關(guān)聯(lián)。SWAN研究對(duì)未行子宮或卵巢切除術(shù)的女性絕經(jīng)前后進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)胰島素以每年2.8%的線性方式增加,但空腹血糖以每年2.2%的線性方式下降,提示圍絕經(jīng)期和血糖升高無關(guān)[8]。另一SWAN研究中指出,圍絕經(jīng)期女性代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.45,95%CI:1.35～1.56),但主要為甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低,并非血糖異常[9]。Soriguer等[10]也隨訪了475例女性絕經(jīng)前后2型糖尿病、糖耐量受損和空腹血糖受損的患病率,得出結(jié)論也為未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后女性糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)升高。仍需開展更多明確圍絕經(jīng)期相關(guān)因素與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究。

2 糖尿病相關(guān)的圍絕經(jīng)期危險(xiǎn)因素

2.1 性激素水平的改變 絕經(jīng)前后人體內(nèi)環(huán)境激素水平發(fā)生改變,性激素水平改變影響圍絕經(jīng)期人群的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平降低、雄激素水平的相對(duì)升高會(huì)導(dǎo)致糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。多數(shù)研究認(rèn)為雌激素可促進(jìn)胰島素分泌、維持血糖穩(wěn)態(tài),具有一定的保護(hù)作用,然而也有部分研究結(jié)論不同。

2.1.1 雌激素和卵泡刺激素(FSH):多種形式的雌激素主要通過促進(jìn)胰島素分泌和控制葡萄糖利用、調(diào)節(jié)能量分配、中樞調(diào)節(jié)全身能量管理等方式發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。血清FSH水平升高可能在胰島素抵抗、代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[11]。楊帆等[12]的臨床研究表明,雌激素為評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo),圍絕經(jīng)期卵巢儲(chǔ)備功能降低越嚴(yán)重,糖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)越高。Park等[2]的前瞻性研究顯示,絕經(jīng)前雌二醇(estradiol,E2)水平低、圍絕經(jīng)期FSH上升慢與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān),并且與年齡無關(guān)。女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后卵巢功能減退,雌激素的保護(hù)作用逐漸減弱,導(dǎo)致糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)升高。但部分研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性E2水平與胰島素抵抗、糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。E2調(diào)節(jié)肌肉中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)。高濃度內(nèi)源性E2降低GLUT4表達(dá),使胰島素敏感性降低,與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。

2.1.2 雄激素:圍絕經(jīng)期卵巢仍分泌雄激素,而雌激素分泌降低,睪酮/E2比值升高,從而為一種雄激素相對(duì)過量的狀態(tài)。睪酮水平高會(huì)增加女性患2型糖尿病(OR=1.37,95%CI:1.22～1.53)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。雄激素水平高的女性具有更嚴(yán)重的胰島素抵抗[15]。雄激素和內(nèi)臟脂肪堆積相關(guān),會(huì)導(dǎo)致圍絕經(jīng)期婦女體質(zhì)量的增加和體脂分布的改變。腹部脂肪分解率高于外周脂肪組織,脂肪過度分解導(dǎo)致游離脂肪酸產(chǎn)生過量,從而促進(jìn)胰島素抵抗,增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.1.3 SHBG:SHBG是女性糖尿病發(fā)展的獨(dú)立相關(guān)因素。Magagnini等[17]的研究表明SHBG降低導(dǎo)致2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。Yuan等[18]研究發(fā)現(xiàn)高SHBG水平與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。Persky等[19]針對(duì)45～74歲人群進(jìn)行的研究提示,女性SHBG水平與負(fù)荷后血糖水平、HbA1c水平呈負(fù)相關(guān),在糖尿病發(fā)展的后期階段起作用。He等[20]的研究提示,SHBG是圍絕經(jīng)期女性超重與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的介導(dǎo)因素。SHBG通過調(diào)節(jié)多種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與葡萄糖代謝,SHBG過表達(dá)可促進(jìn)GLUT3和GLUT4的表達(dá)而改善胰島素抵抗[21]。

2.2 生殖年限

2.2.1 生殖年限過短:生殖年限同樣影響圍絕經(jīng)期人群糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。過早絕經(jīng)(EM,絕經(jīng)年齡<45歲)或手術(shù)方式導(dǎo)致的絕經(jīng)都會(huì)導(dǎo)致糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加。其中,EM或卵巢早衰(POI,絕經(jīng)年齡<40歲)都與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22]。Honigberg等[23]開展的包含144 260名女性的隊(duì)列研究表明,EM和雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性糖尿病發(fā)病率(6.0%,7.6%)高于正常絕經(jīng)的女性(3.9%)(P<0.001),并且絕經(jīng)年齡越早,患病風(fēng)險(xiǎn)越高。LeBlanc等[24]的前瞻性隊(duì)列研究得出生殖年限短(生育期<30年)的女性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性高7%(HR=1.07,95%CI:1.01～1.14)。

2.2.2 生殖年限延長(zhǎng):Muka等[3]進(jìn)行的針對(duì)平均年齡(66.9± 9.6)歲的女性的回顧性研究顯示,正常絕經(jīng)年齡(45～55歲)的女性患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是絕經(jīng)年齡較晚(>55歲)的女性的1.59倍,絕經(jīng)年齡每大一歲,患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低4%(HR=0.96,95%CI:0.94～0.98)。Ruth等[25]一項(xiàng)關(guān)于卵巢功能減退的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析推斷,延長(zhǎng)女性的生殖年限可降低2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn),但會(huì)增加患激素敏感性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)此相關(guān)研究結(jié)論并不一致,有研究認(rèn)為,在≥50歲的圍絕經(jīng)期女性中,絕經(jīng)年齡與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[26]。LeBlanc等[24]的前瞻性隊(duì)列研究得出生殖年限長(zhǎng)(生育期>45年)的女性比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高。女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后脂肪分布逐漸改變,趨于腹部和內(nèi)臟堆積。盡管生殖年限長(zhǎng),雌激素水平下降較慢,糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)還可能受脂肪分布改變、VMS等綜合因素的影響。

2.3 肥胖 肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素,亦是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性發(fā)生糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。圍絕經(jīng)期女性性激素水平改變引起體內(nèi)脂肪重新分布,以腹部肥胖為主。過多的內(nèi)臟(腹部)脂肪組織通常與脂肪細(xì)胞功能障礙和慢性炎癥有關(guān),會(huì)導(dǎo)致全身性胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生。

圍絕經(jīng)期女性BMI與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的部分機(jī)制由性激素介導(dǎo)[20],絕經(jīng)前女性E2主要由卵巢產(chǎn)生,內(nèi)源性雌激素可通過降低體脂和促進(jìn)胰島素敏感性來降低糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn),而肥胖可直接抑制女性卵巢分泌E2[2, 4]。Wang等[4]一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告顯示,肥胖可削弱末次月經(jīng)前后短時(shí)間內(nèi)E2和FSH水平的變化。肥胖女性在圍絕經(jīng)期E2水平降低較慢,可能歸因于脂肪組織中雌激素的產(chǎn)生[27]。Park等[2]前瞻性研究觀察到絕經(jīng)前E2水平越低、圍絕經(jīng)期FSH上升越慢,糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)越高。盡管雌激素促進(jìn)胰島素分泌和控制葡萄糖利用,但肥胖相關(guān)的胰島素抵抗可能在糖尿病致病風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮更大作用[2]。

2.4 VMS 接近80%的圍絕經(jīng)期女性表現(xiàn)有不同程度的VMS,我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究中83.4%的女性參與者有潮熱癥狀,82.9%的女性有盜汗癥狀,近一半的女性有中度至嚴(yán)重的VMS[28]。

VMS可能是圍絕經(jīng)期增加糖尿病發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ryu等[29]進(jìn)行的流行病學(xué)研究表明,VMS的存在及其嚴(yán)重程度與胰島素抵抗、代謝綜合征、酒精性脂肪性肝病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。VMS與胰島素抵抗有關(guān),且胰島素抵抗程度隨VMS嚴(yán)重程度的增加而升高,嚴(yán)重VMS者空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)明顯上升,罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是輕度VMS者的1.67倍,且與肥胖等因素?zé)o關(guān)[5]。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示,表現(xiàn)為盜汗伴潮熱的女性比僅有潮熱的女性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。然而也有研究結(jié)論不同,認(rèn)為VMS與血糖水平無關(guān)[31]。

這些關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制尚不清楚,圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后循環(huán)雌激素水平的變化可能是VMS與胰島素抵抗之間的共同始動(dòng)因素。另一方面,BMI升高是VMS和胰島素抵抗的共同危險(xiǎn)因素,體脂增加可能會(huì)阻止散熱,從而增加VMS的發(fā)生和嚴(yán)重程度[32]。此外,VMS的交感神經(jīng)興奮,可能會(huì)改變葡萄糖的供給和胰島素的分泌。下丘腦-垂體-腎上腺軸可能在VMS和胰島素抵抗之間發(fā)揮作用。仍需要進(jìn)一步的研究來探明VMS與胰島素抵抗之間的關(guān)系。

3 管理與治療

3.1 飲食 飲食控制是糖尿病管理和治療的基本措施。富含碳水化合物和飽和脂肪酸的高熱量飲食會(huì)加重中心性肥胖。Bermingham等[33]研究發(fā)現(xiàn),圍絕經(jīng)期女性飲食中總糖攝入較高,尤其是甜點(diǎn)和糖果的攝入量高,檢測(cè)空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平均升高。限制飲食熱量對(duì)絕經(jīng)后婦女代謝有積極影響,不吃高熱量的精制谷物有利于維持空腹血糖正常。因此,圍絕經(jīng)期女性應(yīng)適當(dāng)提高優(yōu)質(zhì)脂肪、膳食纖維的攝入比例,控制碳水化合物攝入總量。

3.2 運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)是常見的糖尿病防治方式,可以降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。鑒于肥胖在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)以及絕經(jīng)過渡期間E2和FSH的水平變化中起著重要作用,中年女性盡早控制體質(zhì)量對(duì)于預(yù)防糖尿病的發(fā)生非常重要。運(yùn)動(dòng)可通過不同機(jī)制促進(jìn)健康和改善代謝,有研究證實(shí),體育鍛煉可調(diào)節(jié)高血糖等代謝相關(guān)基因的表達(dá)模式來預(yù)防糖尿病的發(fā)生發(fā)展[34]。圍絕經(jīng)期女性有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合力量訓(xùn)練可增加胰島素敏感性。對(duì)于血糖控制不佳的圍絕經(jīng)期婦女,體育鍛煉是治療高血糖和預(yù)防糖尿病的有效方案[35]。

3.3 性激素替代治療 由于性激素對(duì)能量穩(wěn)態(tài)有廣泛的影響,圍絕經(jīng)期婦女易發(fā)生身體成分改變、腹部脂肪堆積、肌肉損失等情況,故當(dāng)月經(jīng)失調(diào)明顯或圍絕經(jīng)期癥狀影響生活質(zhì)量時(shí),可選擇小劑量口服性激素治療[36]。He等[20]研究認(rèn)為,除必要的體質(zhì)量控制外,仍需對(duì)超重女性進(jìn)行性激素監(jiān)測(cè)和補(bǔ)充治療以降低圍絕經(jīng)期糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南中指出,雌激素治療可減少絕經(jīng)后腹部脂肪堆積,改善脂類代謝及胰島素抵抗,降低2型糖尿病發(fā)病率[37]。然而有研究不支持雌激素的保護(hù)作用,在接受口服雌激素治療的女性中炎癥因子升高,與糖尿病發(fā)展相關(guān)[13]。激素替代療法可能增加罹患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),因此要實(shí)施個(gè)體化治療,且明確激素替代治療劑量和使用時(shí)長(zhǎng)同樣重要。

3.4 心理支持 認(rèn)知行為療法等心理干預(yù)措施可能改善圍絕經(jīng)期女性VMS[38]。對(duì)圍絕經(jīng)期女性采取心理干預(yù)聯(lián)合激素替代治療能有效改善圍絕經(jīng)期相關(guān)不適癥狀,潘衛(wèi)英等[39]研究發(fā)現(xiàn),心理疏導(dǎo)有助于改善圍絕經(jīng)期女性不良情緒,對(duì)于防控疾病方面具有正向作用。

4 小結(jié)

結(jié)合上述,VMS是增高糖尿病患病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)前關(guān)于圍絕經(jīng)期女性糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增高與否的研究結(jié)論并不完全一致,這可能是由于圍絕經(jīng)期各種因素之間并非相互獨(dú)立。因此,需要控制混雜變量,開展明確圍絕經(jīng)期相關(guān)因素與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究。同時(shí),我們還應(yīng)關(guān)注圍絕經(jīng)期婦女精神心理健康,在這一特殊階段加強(qiáng)健康宣教,提高其對(duì)糖尿病的認(rèn)知。此外,關(guān)于是否以及何時(shí)使用激素替代治療降低圍絕經(jīng)期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步研究。