王南玉 佟穎 李玉珩

【摘 要】 高尿酸血癥以患者血尿酸水平升高為直觀表現(xiàn)，但潛在的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)主導(dǎo)了高尿酸血癥的病程進展。高尿酸血癥常合并多種心血管疾病，血尿酸水平與心血管疾病患者的心血管損傷、臨床癥狀加劇和預(yù)后關(guān)系密切，如何實施全面系統(tǒng)且科學(xué)的日常管理逐漸受到社會關(guān)注。綜述高尿酸血癥在心血管疾病中的影響機制，討論其治療及預(yù)后價值，以使更多的心血管疾病患者從降血尿酸治療中獲益。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥；心血管疾病；血尿酸；高血壓；冠心??；心力衰竭；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)

尿酸作為嘌呤化合物的終末產(chǎn)物，由肝臟產(chǎn)生，再經(jīng)由腎臟和胃腸道排出［1-2］。當尿酸來源增多和（或）排泄減少時，血尿酸（serum uric acid，SUA）濃度水平升高，引發(fā)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）［3］。HUA可以簡單定義為非同日2次SUA水平 ﹥420 μmol·L-1（不分性別）［4］。近期流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HUA與心血管疾病、糖尿病等關(guān)系密切，一起構(gòu)成代謝綜合征［5］。SUA通過參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響動脈硬化的發(fā)生。尿酸作為特殊的抗氧化劑，在動脈粥樣硬化斑塊的特定酸性和疏水性環(huán)境中，成為一種促氧化劑，并通過觸發(fā)對氧化應(yīng)激的反應(yīng)，參與心血管疾病的病理生理［6］。目前，關(guān)于SUA水平和心血管事件之間的聯(lián)系尚存在爭議［7］。本文擬對HUA與心血管疾病的研究進展做一闡述。

1 HUA與高血壓病的關(guān)聯(lián)及預(yù)后

HUA與高血壓病之間存在復(fù)雜的關(guān)系，目前機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，我國原發(fā)性高血壓病患者中HUA患病率較高［8］。有研究表明，HUA是高血壓病發(fā)生的獨立危險因素，SUA水平每增加60 μmol·L-1，高血壓病的發(fā)生風險會增加15%～23%［9］。YOKOI等［10］研究表明，即使患者不存在糖尿病、心血管疾病和HUA等代謝異常，較高的SUA水平也與高血壓病的發(fā)病率相關(guān)。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，HUA作為心血管疾病的危險因素，還能加重相應(yīng)靶器官的損傷和臨床疾病。

隨著經(jīng)濟水平的快速發(fā)展，群眾飲食結(jié)構(gòu)和生活環(huán)境的改變，HUA和高血壓的發(fā)病率逐漸升高。根據(jù)近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示，HUA在我國的發(fā)病人群達1.2億，其中女性發(fā)病率為0.7%～10.5%，男性發(fā)病率可達9.2%～26.2%［9］。成年人原發(fā)性高血壓病發(fā)病率為23.2%，約2.45億人［11］。MALLAT等［12］研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平在高血壓病患者中呈J形曲線，即隨著SUA水平升高，患者心、腎等疾病發(fā)病率顯著升高。CICERO等［13］研究發(fā)現(xiàn)，HUA的發(fā)生與高血壓病患者血壓控制效果不佳相關(guān)，證實了HUA與高血壓病之間存在相關(guān)性。

患者體內(nèi)SUA水平升高是機體代謝的異常表達，同時也會導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生。研究表明，SUA水平持續(xù)增加到一定濃度會析出尿酸鹽結(jié)晶，并沉積在血管內(nèi)皮，內(nèi)皮細胞因氧化應(yīng)激受損，激活血小板，導(dǎo)致局部血栓和內(nèi)皮細胞功能紊亂。另一方面，HUA參與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），出現(xiàn)水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，溶解的尿酸鹽參與脂質(zhì)過氧化過程，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生并引起氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)增加，通過激活單核細胞和血小板等刺激血管平滑肌增生；尿酸增多，一氧化氮合成受阻減少，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，血管收縮，最終導(dǎo)致血壓升高［15-16］。

當HUA合并高血壓病時，建議將SUA水平控制在< 360 μmol·L-1，優(yōu)先選擇既能降低SUA水平又能協(xié)同降血壓的藥物治療。降尿酸藥物包括抑制尿酸生成類、促進尿酸排泄類、堿化尿液。指南指出，選擇藥物時應(yīng)充分考慮藥物的禁忌癥、適應(yīng)癥及疾病的臨床分型，使用時先以小劑量開始，緩慢加量，逐漸達標［4］。臨床上抑制尿酸生成藥別嘌呤醇、非布司他，促進尿酸排泄藥苯溴馬隆，均有同時降低尿酸和血壓的雙重效果［14］。尤其是苯溴馬隆，還能保護腎功能治療輕中度肝腎功能不全患者。

綜合各方面因素，臨床中應(yīng)重視尿酸代謝的運用，個體化降尿酸治療，從而改善高血壓病合并HUA患者的預(yù)后。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，未接受治療的高血壓病患者，如果合并HUA會更容易出現(xiàn)左心室肥厚及尿白蛋白異常，而異常的尿白蛋白是腎臟早期損害的標志之一［17］。提示應(yīng)重視定期篩查，預(yù)防腎損害，以改善預(yù)后。在生活管理方面，應(yīng)強化生活方式干預(yù)，改善影響SUA升高的各種危險因素，因此，需要對HUA患者嚴格控制高嘌呤飲食。此外，高水平的果糖攝入同樣會引起SUA升高，故應(yīng)同時限制含高果糖的飲料及水果［18］。

另一方面，部分降壓藥（如利尿劑）會增高患者SUA水平，故對于高血壓病伴有HUA的患者，首先確認有無使用可能導(dǎo)致SUA水平增高的藥物，若有應(yīng)及時給予糾正。良好的血壓控制，對于提高患者生活質(zhì)量具有積極的影響。

HUA和高血壓病相互影響，增加心、腦、腎等疾病的發(fā)生率，因此在治療時要優(yōu)先選擇協(xié)同降低尿酸和血壓的藥物，以減少不良事件的發(fā)生。

2 HUA與冠狀動脈硬化性心臟?。–HD）的相關(guān)性及風險評估

CHD是因為冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使得血管腔發(fā)生狹窄或堵塞，和（或）冠脈出現(xiàn)功能性改變，引起心肌缺血或壞死，進而發(fā)?。?9］。CHD作為一種慢性疾病，可由多種因素導(dǎo)致，與患者年齡、性別、生活方式、高血壓病、高血脂、糖尿病等危險因素有關(guān)［20］。有研究證實，當多種危險因素被控制的情況下，高水平的SUA是引發(fā)CHD的另一個因素［21］。臨床試驗初步表明，降低或控制SUA水平可能會對CHD的發(fā)生和發(fā)展有益［22］。

一項多因素回歸性分析表明，SUA水平增加與CHD發(fā)生具有一定相關(guān)性［23］。目前，HUA與CHD的關(guān)系仍在進一步的研究中。有學(xué)者認為，HUA參與嘌呤代謝的多個途徑中會加速血栓形成，進一步推進CHD的發(fā)生和發(fā)展［24］。另一方面，機體內(nèi)的尿酸通過促進血小板激活，激活凝血系統(tǒng)，血小板被誘導(dǎo)聚集、吸附，冠脈血栓形成，進而誘發(fā)CHD，增加心血管事件的發(fā)生［25］。由于血液中尿酸溶解度較低，極易析出結(jié)晶黏附或沉積在動脈血管內(nèi)皮，造成血管內(nèi)膜受損，一氧化氮受此影響水平下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂［26］。SUA水平升高促進一系列炎癥介質(zhì)分泌，包括超敏C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α等，機體炎癥反應(yīng)亢進，血管內(nèi)皮受損，血管平滑肌細胞受到刺激快速增生，加劇動脈粥樣硬化［27］。此外，尿酸還能促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化及過氧化，促進氧自由基的生成，加重體內(nèi)炎癥反應(yīng)［28］，增加斑塊的不穩(wěn)定性，加劇動脈粥樣硬化。這些機制一方面解釋了HUA加劇動脈粥樣硬化的進程，另一方面也為SUA在CHD病變程度的預(yù)測提供豐富的理論依據(jù)。

冠狀動脈病變的分支數(shù)量越多，狹窄程度越大，高尿酸水平對冠狀動脈病變及CHD的發(fā)展影響越大［29］。SUA水平升高與心血管疾病的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，可以作為預(yù)測CHD病變程度的指標［30］。

綜上所述，臨床上應(yīng)當密切關(guān)注HUA的發(fā)生。及時了解CHD患者的SUA水平，在病情伊始進行有效的干預(yù)治療并控制SUA水平，降低CHD等心血管事件的發(fā)生。臨床上不僅要控制CHD的傳統(tǒng)危險因素，還應(yīng)注意控制SUA水平，減緩疾病進展，提高患者生存質(zhì)量［23］。

3 HUA加重心力衰竭（HF）的機制及預(yù)后影響

HF作為一種全身性的器官綜合癥，其病理生理學(xué)特征是血流動力學(xué)衰竭、多器官和系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌激活和全身機體代謝失衡［31］。HF患者常出現(xiàn)SUA水平升高，約50%的收縮性HF患者同時被診斷HUA［32］。有研究表明，SUA水平升高與HF病情嚴重程度、運動耐量降低和心功能下降密切相關(guān)［33］。HUA是HF發(fā)病的危險因素之一，SUA每增加1 mg·dL-1，發(fā)生HF的風險就會增加19%，兩者之間存在劑量-效應(yīng)的關(guān)系［34］。有假說認為，HUA在氧化應(yīng)激的作用下，致使血管內(nèi)皮功能紊亂，促進機體炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等多種病理生理機制，從而加重HF的發(fā)生、發(fā)展［35］。

從結(jié)構(gòu)上觀察，尿酸具有抗氧化性，但是在不同的環(huán)境中，它可以是自由基清除劑，亦可以是促氧化劑［36］。在肝細胞中，尿酸可以誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激反應(yīng)又是心臟代謝性疾病和血管疾病重要的病理特征，尤其是HF［37］。此外，尿酸能通過影響一氧化氮的代謝引起血管內(nèi)皮功能紊亂。一氧化氮通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮舒張和抑制氧化呼吸鏈，降低線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)［35］。而尿酸一方面抑制一氧化氮合成［38］，另一方面通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)加速一氧化氮降解，從而加劇慢性HF患者血管抗氧化機制的失衡。

有研究表明，機體處于胰島素抵抗狀態(tài)可以顯著增加HF的風險［39］。在一項實驗中，否認了尿酸水平和胰島素抵抗二者之間具有雙向促進作用的假說，實驗表明，尿酸水平的升高優(yōu)先并促進胰島素抵抗的發(fā)生［40］。在生理狀態(tài)下，胰島素與受體結(jié)合后通過介導(dǎo)AKT/mTOR以及MAPK等多條通路，參與調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運，細胞增殖、自噬及凋亡等過程［38］。尿酸水平升高可以引起肝和外周組織發(fā)生胰島素抵抗，在此狀態(tài)下，胰島素信號失衡，造成有害信號通路的過度激活。

尿酸水平增加可以激活RAS，是HUA促進高血壓及HF的機制之一［41］。RAS激活與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，又能加劇HF的進展。另一方面，黃嘌呤氧化酶（XO）在嘌呤代謝生成尿酸的過程中起到關(guān)鍵作用，當HF患者癥狀加重時，XO活性增強，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物尿酸水平增高，抑制一氧化氮合成，誘導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)［42］。與此同時，在尿酸生成過程中，產(chǎn)生的大量活性氧會進一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管收縮，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能受損［43］。而被誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會重塑心肌細胞，損害細胞收縮力并出現(xiàn)細胞纖維化，加劇HF的發(fā)生和發(fā)展［44］。此外，HF也會導(dǎo)致SUA水平異常升高，出現(xiàn)心功能下降［45］。

大量研究顯示，UA水平升高會加重HF癥狀，與運動耐量下降、心臟功能降低有關(guān)［33］。一項近期研究發(fā)現(xiàn)，有將近一半的急性HF患有HUA，且HUA與預(yù)后不良獨立相關(guān)［46］。有學(xué)者提出，對于慢性HF患者而言，SUA出現(xiàn)高水平或低水平的異常波動都提示預(yù)后不良［47］。以上研究表明，SUA水平對于HF的發(fā)生和預(yù)后都具有預(yù)測價值和積極意義。

HF患者同時還存在代謝紊亂的問題，而HUA與HF的臨床癥狀和病理損傷有關(guān)。目前已有部分研究證實，降尿酸治療可以有效保護心血管，XO抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑也能通過各自不同的機制降低SUA水平，從而緩解HF患者的癥狀，改良預(yù)后。常見的XO抑制劑有別嘌呤醇、非布司他等，其中別嘌呤醇被研究證實能有效保護心血管功能，且能降低心肌梗死的風險［48］。SGLT2抑制劑雖然是一種新型治療糖尿病的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)也能促進尿酸的排泄，同時降低血糖和SUA，達到發(fā)揮保護心血管的效應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

社會經(jīng)濟迅猛發(fā)展改變了人們的生活、飲食習慣，導(dǎo)致HUA患者明顯增多。HUA患者常常伴隨出現(xiàn)心血管疾病，且SUA升高與心血管疾病的多種病理損害和臨床癥狀關(guān)系密切。HUA促進心血管疾病的相關(guān)病理機制可能是尿酸水平升高，引起機體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，從而血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，炎癥介質(zhì)分泌增多，炎癥反應(yīng)增加，血栓形成，并加劇斑塊的不穩(wěn)定性。目前降尿酸治療已被部分證實具備保護心血管功能的效果，部分藥物甚至擁有多重功效，例如XO抑制劑中的別嘌呤醇和非布司他、促進尿酸排泄的苯溴馬隆、SLGT2抑制劑，都可以有效降低SUA水平，改善心血管疾病患者的病情和預(yù)后。未來需要更多的實驗和臨床研究闡明SUA在防治心血管疾病中的作用和機制，明確降SUA治療可為心血管疾病患者獲益。

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收稿日期：2023-11-22；修回日期：2024-01-07