李子鑫 武文祺 楊 玲 劉 芳

特應(yīng)性是指個體對環(huán)境中常見過敏原產(chǎn)生免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)型免疫應(yīng)答的一種具有遺傳傾向的特質(zhì),特應(yīng)性體質(zhì)個體合并其他疾病時會表現(xiàn)出其獨特的臨床特征[1]。研究表明,特應(yīng)性體質(zhì)與肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)的病情相關(guān),并致使重癥肺炎支原體肺炎(severe mycoplasma pneumoniae pneumonia, SMPP)和MPP相關(guān)肺外并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加[2]。近年來,世界范圍內(nèi)特應(yīng)性疾病發(fā)生率逐年上升[3]。特應(yīng)性體質(zhì)個體不勝少數(shù),醫(yī)療策略應(yīng)充分考慮到該患者群體的特殊性進行調(diào)整和嚴(yán)格驗證。但目前關(guān)于特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒群體的臨床研究較少,臨床醫(yī)生對其疾病特點認(rèn)知有限。因此,本研究分析特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒的臨床特征,探討其發(fā)生SMPP的臨床預(yù)測指標(biāo),旨在為該部分患兒的診治提供新思路,以供臨床參考。

資料與方法

1.臨床資料:連續(xù)納入2019年9月～2022年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒呼吸內(nèi)科確診為肺炎支原體肺炎的年齡≤14歲的住院患兒共250例,根據(jù)是否為特應(yīng)性體質(zhì)分為特應(yīng)性組(n=149)和非特應(yīng)性組(n=101)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號:XHEC-D-2023-012),所有患者均簽署知情同意書。

2.診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷標(biāo)準(zhǔn):①MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合兒童社區(qū)獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn),參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[4]。同時符合肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)感染診斷標(biāo)準(zhǔn):血清MP-IgM抗體效價≥1∶160;SMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時符合重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn),參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[4];②特應(yīng)性體質(zhì)的判斷標(biāo)準(zhǔn):有明確的個人過敏史和(或)血清吸入和食物過敏原過篩試驗結(jié)果陽性,即sIgE≥0.35U/L。(2)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≤14歲;②出院主診斷為肺炎支原體肺炎。(3)排除標(biāo)準(zhǔn):①存在其他病原體等混合感染;②3個月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑;③先天性發(fā)育缺陷或患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;④病例資料不全。

2.觀察指標(biāo):①收集250例MPP患兒的臨床資料包括性別、年齡、住院天數(shù)、個人及家族過敏史等一般資料;發(fā)熱、熱峰、發(fā)熱天數(shù)、咳嗽、咳嗽天數(shù)、肺部啰音、哮鳴音等臨床癥狀及體征;②實驗室指標(biāo)主要包括乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)、IgE、嗜酸性粒細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、炎性因子;③肺炎類型及有無肺實變、肺不張、胸腔積液等影像學(xué)報告;④臨床治療情況包括有無吸氧、支氣管鏡肺泡灌洗、使用激素以及激素累積應(yīng)用劑量等。通過組間差異性分析討論特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒的臨床特征。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用K-S正態(tài)性檢驗后發(fā)現(xiàn)本研究的計量資料均不符合正態(tài)分布,故均采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1,Q3)]表示,組間比較采用兩獨立樣本Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料及分類變量以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的獨立危險因素;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價LDH、IgE、SAA及三者聯(lián)合檢測對特應(yīng)性兒童發(fā)生SMPP的預(yù)測效能,并通過繪制曲線,評估各指標(biāo)對特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的預(yù)測價值,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組的一般資料和臨床特征比較:本研究共納入250例MPP患兒,其中特應(yīng)性組149例,非特應(yīng)性組101例,兩組間年齡、男女性別比例、住院天數(shù)、肺炎類型、發(fā)熱、熱峰、發(fā)熱天數(shù)、咳嗽、咳嗽天數(shù)、肺部啰音、肺實變和肺不張發(fā)生率方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);特應(yīng)性組MPP患兒的家族過敏史陽性(44.3% vs 15.8%,P<0.001)、重癥肺炎(28.2% vs 11.9%,P=0.002)、日間咳嗽癥狀評分(3分 vs 3分,P<0.001)、夜間咳嗽癥狀評分(3分 vs 2分,P<0.001)及喘息(28.2% vs 8.9%,P<0.001)、肺部哮鳴音陽性(22.1% vs 11.9%,P=0.038)、合并胸腔積液(1.0% vs 7.4%,P=0.031)比例均高于非特應(yīng)性組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;治療方面,特應(yīng)性組需要激素治療的占比較高(45.6% vs 31.7%,P<0.05)且激素累積應(yīng)用劑量較高(P<0.05),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;氧氣和支氣管鏡肺泡灌洗治療方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組MPP患兒一般資料和臨床特征比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組的實驗室指標(biāo)比較:特應(yīng)性組SAA、IgE、IgA、IgM水平顯著高于非特應(yīng)性組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。兩組間的白細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)、D-二聚體、CRP、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、IgG、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組MPP患兒實驗室指標(biāo)比較[n(%),M(Q1,Q3)]

3.特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的單因素和多因素Logistic回歸分析:將性別、年齡、肺炎類型、CRP、SAA、LDH、IgA、IgE、IgG、IgM、IL-6、IL-10、TNF-α作為自變量,以是否發(fā)生SMPP為因變量進行單因素Logistic回歸分析,將其中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因子納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,SAA(OR=1.015)、LDH(OR=1.009)、IgE(OR=1.011)為特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的獨立危險因素(P<0.05),詳見表3。

表3 特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的單因素和多因素Logistic回歸分析

4.特應(yīng)性體質(zhì)兒童重癥MPP預(yù)測指標(biāo)分析:將IgE、SAA、LDH納入多因素Logistic回歸,建立三者聯(lián)合檢測的預(yù)測模型。采用ROC曲線進一步評價SAA、LDH、IgE及聯(lián)合檢測模型的預(yù)測價值。結(jié)果表明,血清IgE、SAA、LDH及三者聯(lián)合檢測的指標(biāo)均可用來預(yù)測特應(yīng)性體質(zhì)兒童重癥MPP,其曲線下面積分別為0.790、0.781、0.799、0.881,以聯(lián)合檢測的預(yù)測價值最高,其敏感度為81.0%,特異性為85.0%,詳見表4和圖1。

圖1 IgE、SAA、LDH及三者聯(lián)合檢測對特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒發(fā)生SMPP預(yù)測價值的ROC曲線

表4 單個指標(biāo)及聯(lián)合檢測對特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的預(yù)測效能

討 論

MPP是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見類型之一,通常病情較輕,預(yù)后良好,但仍有部分患兒可發(fā)展為SMPP,導(dǎo)致胸腔積液、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥及肺壞死、肺不張等后遺癥,對兒童健康造成威脅[5,6]。證據(jù)表明,特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生MPP相關(guān)肺外并發(fā)癥和SMPP的風(fēng)險增加[2]。了解特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒的臨床特征對于該群體患兒的診療具有一定臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn),特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒具有咳嗽癥狀更明顯、易出現(xiàn)喘息等特征,存在明顯的高氣道反應(yīng)。此外,特應(yīng)性組患兒合并胸腔積液和發(fā)生重癥肺炎的比例顯著高于非特應(yīng)性組,并且更需要吸氧和類固醇激素的治療,表明特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒更易出現(xiàn)病情加重、治療需求更高。

本研究結(jié)果顯示,特應(yīng)性組患兒血清IgE水平顯著高于非特應(yīng)性組,考慮與支原體本身可作為過敏原導(dǎo)致患兒致敏從而表達更高水平的IgE有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),IgE水平是特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的獨立危險因素和預(yù)測指標(biāo)之一,這與Wang等[7]的結(jié)論一致。既往認(rèn)為,MP的致病途徑主要通過對宿主細胞的黏附、破壞造成肺泡損傷,導(dǎo)致肺功能損害[8]。更多研究表明,MP的致病作用與感染后的免疫炎性反應(yīng)失衡相關(guān)[9, 10]。Wang等[7]和Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn),免疫反應(yīng)失衡可導(dǎo)致MPP患兒發(fā)生多個肺外系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥,并可能延長病程。由于異常升高的IgE水平是免疫失衡的標(biāo)志之一[11]。筆者推測IgE水平能夠在一定程度上反映特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒異常免疫狀態(tài),從而間接反映特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒的病情。

本研究表明,LDH水平是SMPP的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示,當(dāng)LDH>378.5U/L時,該患兒發(fā)生SMPP的可能性大,與鄧?yán)杳鞯萚12]研究結(jié)論一致。LDH作為糖酵解途徑中一種重要的酶,廣泛存在于組織細胞中,當(dāng)組織遭到破壞時會釋放酶入血,導(dǎo)致血液中LDH迅速增高,LDH水平可作為細胞和組織損傷的標(biāo)志物[13]。MP通過黏附、破壞肺組織細胞膜進而釋放LDH入血,使得外周血LDH水平顯著升高,因此,LDH可作為反映MPP病情的指標(biāo)之一。但目前對于預(yù)測SMPP發(fā)生的LDH最佳臨界值尚未達到共識,有待更多、更大樣本量的臨床研究進一步確認(rèn)[14]。此外,本研究中LDH水平在特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這提示特應(yīng)性體質(zhì)對LDH水平無顯著影響。

SAA是肝細胞分泌的一種敏感的急性期反應(yīng)蛋白,當(dāng)機體受支原體等刺激時,血清SAA可在短時間內(nèi)迅速升高,且其半衰期短,病情好轉(zhuǎn)時可迅速下降[15]。本研究發(fā)現(xiàn),特應(yīng)性組MPP患兒血清SAA水平顯著高于非特應(yīng)性組,但關(guān)于特應(yīng)性體質(zhì)與SAA間的關(guān)系,目前未查到相關(guān)文獻。筆者考慮可能與特應(yīng)性體質(zhì)患兒存在免疫紊亂、炎性細胞因子水平異常間接刺激SAA分泌增加。其次,本研究發(fā)現(xiàn)SAA是影響特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒發(fā)生SMPP的獨立危險因素。肖飛等[16]和左路廣等[17]研究指出,較高水平的SAA提示病情較重、預(yù)后不佳,且特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒SAA水平隨著病情的加重顯著上升。以上表明SAA檢測對特應(yīng)性體質(zhì)兒童SMPP的早期診斷及病情評估具有一定的價值,但特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒血清SAA升高的機制尚不清楚,需要進一步研究闡明。

研究表明,Th1細胞產(chǎn)生的IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子在MPP致病過程中起主要作用,而代表Th2細胞的IL-10作為抑炎性細胞因子則是在抵抗MP感染和抑制炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用[18]。MPP存在Th1/Th2細胞比例的失衡[19, 20]。本研究發(fā)現(xiàn),特應(yīng)性與非特應(yīng)性組MPP患兒的IL-6、TNF-α、IL-10水平無明顯差異,同時,其水平并不是特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP的獨立危險因素,可能與特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒本身具有其特殊的免疫特征有關(guān)[18, 21]。但目前此類研究較少,需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來闡述Th1/Th2細胞及IL-6、TNF-α、IL-10等細胞因子與特應(yīng)性體質(zhì)兒童MPP疾病之間關(guān)系。

本研究存在一定的局限性:①本研究為單中心回顧性研究,且納入的病例數(shù)有限,可能存在一定偏倚;②本研究未能使用一種病情嚴(yán)重程度評分系統(tǒng),無法反映特應(yīng)性體質(zhì)與SMPP疾病程度之間的相關(guān)程度。

綜上所述,特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒具備其獨特的臨床特征,容易出現(xiàn)病情加重、治療需求較高,臨床醫(yī)師需要關(guān)注該群體患兒的病情變化并及時調(diào)整治療方案以避免SMPP的發(fā)生。此外,血清IgE、LDH、SAA三者聯(lián)合檢測對特應(yīng)性體質(zhì)兒童發(fā)生SMPP具有一定的臨床預(yù)測價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。