李燕娟 張連生 李莉娟

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤,其特征是骨髓中克隆性漿細胞擴張,從而產(chǎn)生單克隆性免疫球蛋白(M帶),導致靶器官受損,包括貧血、腎損害、溶骨性病變和高鈣血癥[1]。研究表明,CD38、信號淋巴細胞激活分子家族-7(recombinant signaling lymphocytic activation molecule family 7,SLAMF7)和B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)是MM治療中最重要的靶點,因此針對上述靶點的單克隆抗體療法(monoclonal antibody,MAb)、靶向BCMA療法在復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)治療中成為研究的熱點內(nèi)容,且在臨床中顯示出良好的治療效果及安全性,本文對MAb、靶向BCMA療法研究進展進行綜述[2]。

一、MAb療法

MAb療法通過與MM細胞表面相應靶抗原結(jié)合,誘發(fā)抗體依賴細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗體依賴的細胞吞噬(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis,ADCP)、補體依賴的細胞毒性(complement dependent cytotoxicity,CDC)和直接細胞殺傷作用達到殺傷腫瘤細胞的目的[3]。此外,還可以通過調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境中的非細胞成分,中和細胞生長因子,抑制血管生成,從而增強宿主的抗腫瘤免疫反應。對于RRMM患者而言,Mab療法比常規(guī)化療具有更好的耐受性。

1.CD38單抗:CD38是一種跨膜受體蛋白,參與信號轉(zhuǎn)導,在大多數(shù)骨髓瘤細胞上均有表達[2]。CD38單抗通過阻斷骨髓源性抑制細胞、調(diào)節(jié)性B細胞、調(diào)節(jié)T細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[4]。達雷妥尤單抗(daratumab,Dara)作為一種靶向CD38的全人IgG1k單抗,成為聯(lián)合治療的熱門藥物?；趦身?期臨床試驗(NCT02136134、NCT02076009)的數(shù)據(jù),在RRMM患者中,Dara、硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用的無進展生存時間明顯長于對照組硼替佐米和地塞米松單獨使用,且Dara組的疾病進展或死亡風險比對照組低61.4%[5]。新一代伊莎妥昔單抗(isatuximab,Isa)在一項2 期治療RRMM患者的研究中,聯(lián)合地塞米松后可明顯提高生存率,而對安全性沒有顯著影響[6]。另外一項基于IKEMA3期研究(NCT03275285)顯示,將 Isa-地塞米松與卡非佐米 (Isa-Kd)聯(lián)合用于治療RRMM患者,結(jié)果顯示與給予卡非佐米-地塞米松(Kd)比較,加入Isa后可明顯提高患者的無進展生存時間以及緩解深度[7,8]。但是輸液反應和上呼吸道感染是Isa最常見的不良反應,一種皮下使用的Isa制劑目前正在進行臨床試驗(NCT04045795)。其他針對MM研究的CD38單抗包括TAK-573和Mezagitamab(TAK-079),開發(fā)的藥物仍處于早期臨床試驗階段,分別為NCT03215030(Iv)和NCT03984097(Sc)。

2.SLAMF7單抗:SLAMF7是信號淋巴細胞激活分子(signaling lymphocyte activation molecule,SLAM)家族的家族成員7(F7),可在骨髓瘤細胞上高度表達[9]。埃羅妥珠單抗(elotuzumab)是人源化的針對SLAMF7的IgG1的免疫刺激抗體,可直接增強NK細胞的活性和對骨髓瘤細胞的ADCC作用。2015年,elotuzumab被批準與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用于治療RRMM患者[10]。一項治療RRMM患者的隨機、3期試驗(eloquence -2)中,elotuzumab、來那度胺和地塞米松(ELd)作為實驗組,將來那度胺和地塞米松(Ld)作為對照組,結(jié)果顯示,加用elotuzumab后中位無進展生存時間為19.4個月,而對照組為14.9個月,治療4年后,ELd方案的中位總生存期為48個月,對照組為40個月,表明在Ld的治療方案中加入elotuzumab可以明顯提高既往接受過治療的RRMM患者的無進展生存時間[11,12]。然而在近年來一項研究中,包括新診斷和先前未經(jīng)治療的MM患者的研究中,在Ld的基礎(chǔ)上加用elotuzumab并沒有觀察到顯著的臨床益處,這可能與elotuzumab可以改善既往至少接受過一次化療的MM患者,而對于新發(fā)MM患者生存期無明顯改善[13]。除此之外,elotuzumab也與其他藥物聯(lián)合治療方案進行了臨床研究,如免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺和硼替佐米[14]。

3.針對其他靶點的Mab:針對MM其他有希望的靶抗原的抗體目前也正在臨床中開發(fā)。tabalumab是一種抗B細胞激活因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)的MAb,在1期劑量遞增研究中,tabalumab聯(lián)合硼替佐米+地塞米松(Vd)在RRMM患者中進行了測試,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥耐受性良好,ORR為56%[15]。然而,在一項2期研究中,tabalumab劑量為100或300mg時,與對照組Vd比較并未能顯示無進展生存時間有所改善[16]。CD138 在MM細胞上過度表達,BT062是一種與 CD138 結(jié)合的ADC,超過 75% 的接受過大量治療的患者病情穩(wěn)定或更好,中位總生存期為 26.7個月[17]。

二、靶向BCMA療法

BCMA是腫瘤壞死因子家族的成員,是BAFF和增殖誘導配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)的受體,這兩種細胞因子在骨髓瘤細胞的存活和增殖中起關(guān)鍵作用[18]。研究表明BCMA的過表達和激活與骨髓瘤的進展相關(guān)[19]。因此,針對BCMA的免疫治療,已知的包括嵌合抗原受體T細胞 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)療法、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates,ADC)和雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody,BsAb)療法,均在RRMM患者中取得了顯著的臨床療效[20]。

1.CAR-T療法:CAR-T 細胞療法是將自身的 T細胞在體外進行基因修飾后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進而殺死體內(nèi)的腫瘤細胞。而以 BCMA 為靶點的CAR-T療法優(yōu)點在于具有結(jié)合 MAb 的靶點特異性和T細胞的細胞毒性的特點,可以不受人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的限制[21]。

(1)Ide-cel(bb2121,CRB-401):Ide-cel是FDA和EMA批準的第一種以BCMA為靶點的自體CAR-T細胞,以CD3ζ為T細胞激活結(jié)構(gòu)域,4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的第2代CAR[22]。其在RRMM中表現(xiàn)出較好的療效以及安全性。1期(NCT02658929)研究數(shù)據(jù)表明,36例RRMM患者中有33例患者的ORR為85%,其中完全緩解率(complete remission,CR)為36%,非常好的部分緩解率(very good partial remission,VGPR)為27%,部分緩解率(PR)為12%[23]。后續(xù)的2期試驗(NCT03361748;KarMAa-1)中納入了128例既往至少接受過3種治療方案失敗(包括蛋白酶體抑制劑、IMiDs和抗CD38單抗)的RRMM患者,結(jié)果顯示ORR為73%(94/128),1/3(42/128)患者達到CR或更好緩解,中位無進展生存時間為13.3個月,其中33例患者微小殘留疾病(minimal residual disease,MRD)呈陰性狀態(tài)(<105個有核細胞),但最常見的是血液學毒性作用和細胞因子釋放綜合征[22]。

(2)cilta-cel(LCAR-B38M):cilta-cel是另一種第2代自體靶向BCMA CAR,是繼Ide-cel之后第2種獲批用于治療RRMM患者的抗BCMA CAR-T細胞產(chǎn)品[24,25]。近年來研究表明,它在RRMM中誘導早期、深度和持久的反應,具有可耐受的安全性[26,27]。CARTITUDE-1 1b/2期研究中,97例RRMM患者接受了cilta-cel治療,結(jié)果顯示,ORR為98%,80%的患者達到了嚴格的完全反應,95%的患者至少達到VGPR[28]。

(3)bb21217(CRB-402):bb21217與bb2121使用相同的CAR分子,但是制造過程中加入了磷酸三激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)抑制劑bb007,作用效果更持久、有效。1期CRB- 402劑量遞增研究中,69例RRMM患者ORR為68%,54%的患者實現(xiàn)VGPR或更好療效,中位反應持續(xù)時間(duration of response,DOR)為17個月,這可能與bb21217中記憶性T細胞的比例有關(guān),表明降低衰老T細胞的比例可增強療效,為治療RRMM患者提供了全新的治療方向[29]。

(4)其他:尚在開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品例如KITE-585是一種全人抗BCMA CAR-T細胞免疫療法的產(chǎn)物,臨床前研究表明,它可以有效且特異性地靶向殺傷MM細胞[30]。P-BCMA-101是一種在制造過程中未使用病毒載體,而是基于轉(zhuǎn)座子piggy-BA技術(shù)的完全人源化的抗BCMA CAR-T細胞產(chǎn)品,具有結(jié)合親和力更高、穩(wěn)定性更好、免疫原性降低和生產(chǎn)成本更低的優(yōu)點[31]。NK細胞具有介導快速抗腫瘤反應的能力,可在CAR-T治療中替代T細胞。也鑒于CAR-NK細胞不需要T細胞嚴格的自體HLA配型等不同的特性,因此在臨床并發(fā)癥CRS和神經(jīng)毒性方面更安全,毒性較低。2019年靶向BCMA CAR-NK-92細胞已用于國內(nèi)20例RRMM患者(NCT03940833)的治療,且一項研究表明,共表達抗BCMA-CAR和趨化因子受體CXCR4的NK細胞可以有效地到達腫瘤部位并控制MM的進展[32]。目前大多數(shù)被批準用于治療MM的MAb依賴NK細胞驅(qū)動的ADCC作用,為RRMM聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ),是未來研究的熱點內(nèi)容。

2.ADC療法:ADC是一種在提高MAb療效的同時,也可以避免腫瘤晚期患者免疫細胞功能缺陷的一種免疫療法,比傳統(tǒng)抗腫瘤療法更具有特異性,毒性不良反應更低,且選擇性強,治療效力更大。GSK2857916是一種人源化IgG1抗BCMA單克隆抗體,與微蛋白聚合抑制劑MMAF偶聯(lián),通過ADCC和ADCP作用來促進表達BCMA的腫瘤細胞的細胞裂解[33]。GSK2857916于2020年8月獲得FDA批準主要用于既往接受過蛋白酶體抑制劑、IMiDs、烷化劑以及ASCT后的RRMM患者。在1期試驗中,治療結(jié)果顯示ORR為60%,無進展生存時間為7.9個月,隨訪14個月后,中位無進展生存時間為12個月,DOR為14.3個月[34]。2期DREAMM-2試驗(NCT03525678)中共納入196例RRMM患者,分為2.5mg/kg(n=97)和3.4mg/kg(n=99)兩個劑量組。結(jié)果顯示,兩組的ORR分別為31%和34%,無進展生存時間為2.9個月和4.9個月,但是最嚴重的病變是角膜反應[35]。盡管如此,以上臨床試驗均表明GSK2857916具有良好的耐受性,在接受過多種治療方法的RRMM患者中表現(xiàn)出快速、深刻和持久的反應,是一種有希望的治療方法。其他尚在臨床開發(fā)中的抗BCMA ADC包括HDP-101,是一種與RNA聚合酶Ⅱ抑制劑Amanitin偶聯(lián)的抗BCMA抗體,在17p缺失的患者中提供強大的抗腫瘤活性[36]。另外MG2241在1期試驗(NCT02561962)中顯示,經(jīng)過大量預治療的40例RRMM患者ORR可達到23%[37]。

3.BsAb療法:BsAb是一種很有前景的免疫治療形式,與MAb比較,BsAb 能夠識別一種抗原的兩個表位或兩種抗原。AMG 420已在RRMM患者中進行了研究,1期試驗劑量增加研究(NCT02514239)中顯示,在400μg/d時ORR為70%,但是由于其半衰期短,AMG420 的給藥受到持續(xù)輸注的限制[38]。而半衰期延長的AMG 701,在1期研究(NCT03287908)中顯示既可以作為單藥治療,也與IMiDs藥物泊馬度胺聯(lián)合使用[39]。PF-3135是一種人源化的雙特異性免疫球蛋白單抗,在RRMM患者第1階段劑量遞增研究中顯示出耐受性良好,且在接受治療的前5例患者中沒有觀察到劑量限制性毒性或CRS事件發(fā)生。其他正在臨床開發(fā)中的針對BCMA的雙特異性抗體構(gòu)建物包括JNJ-957、REGN5458(人源化BCMA×CD3雙特異性抗體構(gòu)建物)。另外研究表明,NK細胞釋放顆粒酶和穿孔素,同時也表達某些誘導凋亡的配體,因此除靶向T細胞之外,靶向NK 細胞以及三特異性抗體也有望被開發(fā),成為未來RRMM患者的新型治療策略以及研究熱點[40]。

綜上所述,新型免疫療法為 MM 治療帶來革命性變化,具有巨大的潛力,一些正在應用的免疫治療方法,如Mab、靶向BCMA療法在治療RRMM有效性及安全性方面已經(jīng)顯示出優(yōu)勢,目前正在研究的其他免疫療法也擁有廣闊的前景。盡管如此,在RRMM的治療方面,依然充滿未知與挑戰(zhàn),需要開展大量的臨床試驗去研究證明,如靶抗原的選擇、減低免疫毒性、在不同情況下使用不同的方案等問題仍有待于繼續(xù)探索,以期提高患者的生存時間和生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。