曹瑕尹，李蕊，王婉瓊，薛穎，江建芹，崔磊*

作者單位 1.南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，南通 226006；2.南通市中醫(yī)院放射科，南通 226007；3.鹽城市第一人民醫(yī)院放射科，鹽城 224006

0 引言

肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%[2]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者5年生存率僅在26%～53%之間[3]，一旦肺癌患者縱隔淋巴結(jié)受累，與縱隔淋巴結(jié)未受累患者的治療策略有所不同[4]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NSCLC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)于選擇合適的治療方法、提高生存率非常重要。

影像組學(xué)是提取、分析和建立與預(yù)測(cè)目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型以及醫(yī)學(xué)圖像和目標(biāo)之間的定量映射的過(guò)程[5]。與主觀描述病變的體積和形狀等定性指標(biāo)相比，影像組學(xué)可以更全面地定量描述病灶內(nèi)部信息，可以量化腫瘤內(nèi)外灰度值的差異[6]。

研究證明MRI 對(duì)NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估有著很高的準(zhǔn)確性[7-8]，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）能準(zhǔn)確判斷出正電子發(fā)射斷層（positron emission tomography, PET）檢查中的假陽(yáng)性結(jié)果[9]，但臨床上對(duì)MRI評(píng)估肺癌患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值認(rèn)識(shí)仍不足。MRI 結(jié)合影像組學(xué)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移已經(jīng)在乳腺癌[10-11]、宮頸癌[12-13]、直腸癌[14-16]等疾病中應(yīng)用，然而目前在肺癌中的應(yīng)用極少，且未見(jiàn)基于最常用的MRI序列[包括T1WI、T2WI、表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）、DWI]的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型評(píng)估NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)研究。因此，本研究采用不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法基于常規(guī)MRI 序列構(gòu)建影像組學(xué)模型，并識(shí)別出最優(yōu)模型，評(píng)估其預(yù)測(cè)NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，以期減少活檢等有創(chuàng)方式對(duì)患者的傷害，有利于術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層并指導(dǎo)手術(shù)規(guī)劃。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：院倫審[2018]第038號(hào)。

回顧性收集2012 年10 月至2022 年5 月南通市第一人民醫(yī)院因肺結(jié)節(jié)/腫塊而行肺葉部分切除術(shù)、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前行胸部MRI 檢查；（2）術(shù)后病理確診為NSCLC；（3）病灶直徑＞1 cm，且至少連續(xù)2 個(gè)層面肉眼可見(jiàn)病灶；（4）圖像質(zhì)量可，無(wú)明顯偽影、畸變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI 檢查前患者接受抗腫瘤治療（放化療、靶向治療）或接受支氣管鏡、穿刺等侵入性檢查；（2）手術(shù)前接受抗腫瘤治療（放化療、靶向治療）。

根據(jù)以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，90例NSCLC患者最終被納入本研究。術(shù)前胸部MRI檢查距離手術(shù)的間隔時(shí)間為1～17天。術(shù)后病理學(xué)檢查存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者52例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者38例（患者病理示意圖見(jiàn)圖1）；另外鹽城市第一人民醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)作為獨(dú)立的外部驗(yàn)證集（31 例），納入與排除標(biāo)準(zhǔn)同上，術(shù)后病理學(xué)檢查存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者9 例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者22例。

圖1 女，47 歲，右上肺結(jié)節(jié)，截面大小約2.7 cm×1.9 cm。1A：原發(fā)病灶病理（HE ×100）圖，示腺癌；1B：送檢淋巴結(jié)病理（HE ×100）圖，見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。Fig.1 A 47-year-old woman with right upper lob, 2.7 cm×1.9 cm.1A:Pathologic results (HE ×100) of the primary lesion are adenocarcinoma;1B: Pathologic results (HE ×100) of the lymph nodes sent for examination show metastasis of cancer.

1.2 儀器與方法

使用德國(guó)Siemens Verio 3.0 T MR 掃描儀和8 通道相控陣體表線圈對(duì)患者進(jìn)行胸部平掃?；颊吒共渴`帶以限制腹部呼吸，使線圈盡量貼緊胸部，同時(shí)囑患者保持平靜呼吸。掃描序列：（1）橫斷位脂肪抑制T1WI（TR 4.22 ms，TE 1.9 ms，矩陣288×288，視野380 mm×310 mm，層厚3 mm，層間距0.6 mm），一次屏氣完成掃描；（2）橫斷位脂肪抑制T2WI（ TR 2000 ms，TE 90 ms，矩陣320×320，視野360 mm×360 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm），采用膈肌導(dǎo)航呼吸觸發(fā)；（3）DWI（TR 7300 ms，TE 71 ms，矩陣128×160，視野380 mm×310 mm，層厚5 mm，層間距1 mm，并行采集因子2，采集時(shí)間226 s），自由呼吸下采集。取b=0、300、800 s/mm2，通過(guò)工作站自動(dòng)生成ADC圖像。

1.3 影像組學(xué)特征提取和模型建立

將患者的MR 圖像上傳至深睿醫(yī)療科研平臺(tái)（https://keyan.deepwise.com/）進(jìn)行影像組學(xué)分析。

1.3.1 病灶分割

一名具有5 年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科住院醫(yī)師A 在T1WI、T2WI、高b 值DWI 及ADC 圖像上逐層勾畫(huà)病灶所在區(qū)域，利用軟件基于計(jì)算機(jī)水平集勾畫(huà)算法自動(dòng)勾勒病灶邊界，最后人工手動(dòng)修正、確認(rèn)感興趣區(qū)（region of interest, ROI）。病灶ROI 的勾畫(huà)范圍包括病灶整體，不避開(kāi)鈣化、壞死等成分。一個(gè)月后隨機(jī)抽取30例圖像分別由放射科醫(yī)師A 和放射科主治醫(yī)師B（10 年工作經(jīng)驗(yàn)）再進(jìn)行半自動(dòng)逐層勾畫(huà)及修正。ROI勾畫(huà)示意圖見(jiàn)圖2。

圖2 ROI勾畫(huà)示意圖。2A～2D 分別為ADC、高b 值DWI（b=800 s/mm2）、T1WI、T2WI圖像，紅色部分為勾畫(huà)的靶區(qū)。ROI：感興趣區(qū)；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；DWI：彌散加權(quán)成像。Fig.2 Schematic outline of the ROI.2A-2D are ADC, high b-value DWI (b=800 s/mm2), T1WI, and T2WI images, respectively, with the red portion representing the delineated target zone.ROI: region of interest; ADC: apparent diffusion coefficient; DWI: diffusion weighted imaging.

1.3.2 特征提取

提取特征時(shí)對(duì)圖像進(jìn)行重采樣、均一化等處理，消除圖像分辨率的差異及規(guī)范化圖像。同時(shí)基于小波轉(zhuǎn)化、拉普拉斯高斯變換、無(wú)濾波處理?xiàng)l件下提取分割病灶的紋理特征。T1WI、T2WI、高b 值DWI、ADC 圖像各提取1630、1839、1590、1512 個(gè)紋理特征。

1.3.3 特征選擇

初步特征篩選：（1）采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（inter-class correlation coefficient, ICC）評(píng)估放射科醫(yī)師A 勾畫(huà)2 次所得影像組學(xué)特征的觀察者內(nèi)一致性、放射科醫(yī)師A 和B 各勾畫(huà)一次所得影像組學(xué)特征的觀察者間一致性，保留一致性分析ICC≥0.9的組學(xué)特征；（2）執(zhí)行特征相關(guān)性分析，當(dāng)2 個(gè)特征間皮爾遜相關(guān)系數(shù)ρ≥0.9 時(shí)，保留更高相關(guān)系數(shù)特征，剔除影響較小特征以減少冗余。

降維算法特征篩選：采用L1 正則化、樹(shù)模型、單因素方差分析等方法進(jìn)行特征篩選降維。

1.3.4 建立模型

采用篩選出的特征分別建立邏輯斯特回歸（logistic regression, LR）、支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）、隨機(jī)森林（random forest, RF）、K-近鄰（K-nearest neighbor, KNN）、決策樹(shù)（decision tree,DT）、梯度提升（gradient boosting, GBM）、極限梯度提升（exterme gradient boosting, XGBoost）、線性支持向量分類（linear support vector classification, LinearSVC）、隨機(jī)梯度下降法（stochastic gradient descent, SGD）、自適應(yīng)提升算法（adaptive boosting, AdaBoos）、高斯樸素貝葉斯（Gaussian naive Bayes, Gaussian NB）共11 種模型。選擇超參數(shù)搜索（基于網(wǎng)格搜索法），可為模型自動(dòng)尋找最佳特征篩選算法，再對(duì)算法參數(shù)進(jìn)行修正，避免納入過(guò)多影像組學(xué)特征產(chǎn)生的模型可解釋性變差和過(guò)擬合，最終各序列均納入10 個(gè)影像組學(xué)特征用于建模，模型特征權(quán)重示意圖見(jiàn)圖3。采用完全隨機(jī)法按照7∶3 比例將患者分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。

圖3 基于T1WI的邏輯斯特回歸（LR）模型特征權(quán)重圖，縱坐標(biāo)代表特征名稱，橫坐標(biāo)代表特征權(quán)重。Fig.3 The weight map of the radiomics features about logistic regression(LR) model based on T1WI images, the ordinate represents the name of the radiomics features, the abscissa represents feature weight.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類資料的組間對(duì)比則采用卡方檢驗(yàn)。采用曲線下面積（area under the curve, AUC）、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度等評(píng)估指標(biāo)評(píng)估不同影像組學(xué)模型診斷效能。受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線間比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

最終入組90 例NSCLC 患者，男56 例，女34 例；年齡（62.6±9.6）歲。病理類型包括：腺癌64 例，鱗癌23 例，大細(xì)胞癌2 例，NSCLC 1 例（無(wú)明確分類）。訓(xùn)練集、測(cè)試集及驗(yàn)證集中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組在年齡、病灶直徑、性別因素中均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。兩組患者間臨床信息對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 患者基本臨床資料Tab.1 Basic clinical data of the patient

2.2 多模態(tài)MRI影像組學(xué)結(jié)果

在構(gòu)建的多種鑒別NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型中，分別基于T1WI、ADC圖像構(gòu)建的DT模型、基于T2WI 圖像構(gòu)建的SVM 模型及基于DWI 圖像構(gòu)建LR 模型效能較佳（表2～3）。其中，基于T2WI圖像構(gòu)建的SVM模型效能最佳，訓(xùn)練集、測(cè)試集及驗(yàn)證集AUC 值分別達(dá)0.98 [95% 置信區(qū)間（confidence interval,CI）：0.96～1.00]、0.98（95%CI：0.94～1.00）、0.72（95%CI：0.54～0.91）（圖4A），準(zhǔn)確度分別為96%、67%、61%、敏感度分別為88%、67%、55%、特異度分別為100%、67%、78%；決策曲線表明模型的決策有利于預(yù)測(cè)NLCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖4B）。

表2 基于不同序列構(gòu)建的最佳模型鑒別NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能Tab.2 Performance of the best model based on different sequences to identify mediastinal lymph node metastasis in NSCLC

表3 基于不同序列構(gòu)建的11種模型鑒別NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC值Tab.3 The AUC values of 11 models based on different sequences in identifying mediastinal lymph node metastasis in NSCLC

圖4 基于T2WI 圖像構(gòu)建的SVM 模型訓(xùn)練集、測(cè)試集、驗(yàn)證集的ROC曲線（4A）及決策曲線（4B）。SVM：支持向量機(jī)；ROC：受試者工作特征；AUC: 曲線下面積。Fig.4 ROC curve (4A) and decision curve (4B) for the training set, test set, and validation set of SVM models constructed based on T2WI images,respectively.SVM: support vector machine; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 討論

本研究率先利用NSCLC 患者原發(fā)腫瘤的常規(guī)MRI序列圖像，包括T1WI、T2WI、DWI和ADC，建立相應(yīng)影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且創(chuàng)新性地比較了11 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，為不同序列機(jī)器學(xué)習(xí)方法的選擇提供參考。結(jié)果顯示，基于T2WI圖像的SVM 模型的預(yù)測(cè)效能最好，不僅在訓(xùn)練集中AUC值達(dá)0.98，且在外部驗(yàn)證集中也取得良好的預(yù)測(cè)效能，AUC 值達(dá)0.72，在臨床實(shí)際應(yīng)用中易于推廣，可減少活檢等有創(chuàng)方式對(duì)患者的傷害，提供巨大的臨床獲益。

3.1 影像組學(xué)研究方法的優(yōu)勢(shì)及相關(guān)研究比較

對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者，除了切除原發(fā)病灶外，還應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，可以顯著改善患者預(yù)后[2]。然而，對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃不僅不能提供較高的生存獲益，還可能導(dǎo)致淋巴水腫等并發(fā)癥，增加患者的護(hù)理成本[17-18]。因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響NSCLC分期和治療方式選擇的重要因素?；顧z是診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的敏感性和特異性，但可能會(huì)導(dǎo)致氣胸和出血等并發(fā)癥[19]；影像組學(xué)則可避免進(jìn)行過(guò)多的活檢，減少對(duì)患者的傷害[20]。

目前，大多數(shù)研究探討了從原發(fā)腫瘤中提取的CT 或PET/CT 影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)NSCLC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值[21-23]。ZHENG 等[24]從原發(fā)腫瘤的PET/CT 圖像中提取影像組學(xué)特征，使用SVM 和RF來(lái)構(gòu)建模型預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)分期，其AUC 值為0.81。ZHONG 等[25]從患者胸部CT 平掃圖像提取特征并使用SVM 構(gòu)建模型，準(zhǔn)確度為91%，AUC 值達(dá)0.97。但PET/CT 因檢查耗時(shí)、價(jià)格昂貴、輻射劑量高、信噪比較低等因素，在臨床上難以廣泛推廣；與CT 相比，MRI 具有無(wú)輻射、多參數(shù)成像的優(yōu)點(diǎn)，可以同時(shí)反映形態(tài)學(xué)[26]和功能信息[27]，在肺部診斷中具有很大的應(yīng)用潛力，已推薦用于臨床[28]。本研究率先基于常規(guī)MRI序列建立的影像組學(xué)模型能達(dá)到與CT、PET/CT類似的效果。王瑩等[29]建立基于三維超短回波時(shí)間（three-dimensional ultrashort echo time, 3D-UTE）MRI序列的影像組學(xué)模型評(píng)估NSCLC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步證實(shí)了MRI在肺部病變?cè)u(píng)估中的價(jià)值，其AUC 值為0.89，略低于本研究，推測(cè)可能是該3D-UTE 組學(xué)模型僅使用了SVM 算法，而本研究使用多種用于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)處理器和分類器，并進(jìn)行比較選取了最佳模型。此外，本研究使用的常規(guī)MRI 序列較3D-UTE MRI 序列在臨床實(shí)際應(yīng)用中可及性佳、易于推廣。

3.2 不同序列的預(yù)測(cè)效能分析

T2WI 和DWI 是臨床上最常用的MRI 非造影序列。本研究結(jié)果顯示基于T2WI 圖像構(gòu)建的組學(xué)模型效能最佳，因T2WI 可提供更多的解剖信息細(xì)節(jié)、腫瘤形態(tài)和間質(zhì)信息，已被用于評(píng)估許多癌癥[30-32]，并且基于不同廠家的MRI 檢查設(shè)備提取的T2WI 影像特征具有高度可重復(fù)性[33]，易于臨床廣泛使用。DWI是目前唯一能評(píng)價(jià)活體組織中細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散情況的技術(shù)[34]，但基于DWI圖像構(gòu)建的影像組學(xué)模型并沒(méi)有展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，分析原因可能是DWI序列存在變形和局部漂移等問(wèn)題，當(dāng)病灶與周圍血管、器官和胸壁分界不清時(shí)較難準(zhǔn)確勾勒病灶，導(dǎo)致提取到的特征紋理無(wú)法準(zhǔn)確反映病灶實(shí)際狀態(tài)。

3.3 不同分類器的分析

諸多因素可影響模型的預(yù)測(cè)效果，例如圖像類型、ROI 勾畫(huà)范圍和模型構(gòu)建方法等[35-36]。故本研究比較了11 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)NSCLC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性能，在這些模型中，DT、SVM、LR 模型在訓(xùn)練集中都表現(xiàn)出了良好的預(yù)測(cè)性能。DT 在每個(gè)節(jié)點(diǎn)上做出最優(yōu)的分割決策并保持這一決策，在結(jié)構(gòu)上是相當(dāng)穩(wěn)健的。SVM 是一個(gè)具有稀疏性和穩(wěn)健性的分類器，可以通過(guò)核方法進(jìn)行非線性分類，但其穩(wěn)定性要求有充裕的空間包容測(cè)試樣本。LR是一種線性模型，鼓勵(lì)讓模型做決策的時(shí)候考慮更多的特征，可以增強(qiáng)模型的泛化能力，防止過(guò)擬合。RF 是由許多決策樹(shù)組成的模型，本研究中RF 模型在不同序列的訓(xùn)練集中都表現(xiàn)良好，但內(nèi)外部驗(yàn)證集中效果欠佳，減少特征數(shù)量后依然出現(xiàn)過(guò)擬合現(xiàn)象，猜測(cè)可能與樣本量較少有關(guān)。因此利用影像組學(xué)特征建立分類模型，需要綜合考慮患者樣本量和疾病特征等，并進(jìn)行參數(shù)調(diào)整和優(yōu)化。本研究結(jié)果可為不同序列機(jī)器學(xué)習(xí)方法的選擇提供參考。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下不足：（1）樣本量較小，尤其是測(cè)試集及驗(yàn)證集，可能導(dǎo)致模型的預(yù)測(cè)性能及穩(wěn)定性欠佳，將來(lái)會(huì)從多個(gè)中心收集更多的樣本量來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷闹貜?fù)性和普適性；（2）僅納入直徑＞1 cm 且各序列均可顯示的肺實(shí)性結(jié)節(jié)和腫塊，存在一定選擇偏倚；（3）部分病例臨床資料有缺失（如血清腫瘤標(biāo)志物、癥狀體征、TNM分期等），將來(lái)可開(kāi)展前瞻性研究，將影像征象、臨床及影像組學(xué)特征聯(lián)合建立組合模型，進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效能。

4 結(jié)論

綜上所述，從常規(guī)MRI 序列中提取影像組學(xué)特征建立的預(yù)測(cè)模型可幫助識(shí)別NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，比較了11 種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立的模型，確定最佳建模方法為基于T2WI 圖像的SVM 模型，為臨床提供了規(guī)避輻射風(fēng)險(xiǎn)的新型評(píng)估手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：崔磊設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了南通市科技局指導(dǎo)性項(xiàng)目-社會(huì)民生科技計(jì)劃項(xiàng)目及南通市衛(wèi)生健康委員會(huì)科研課題面上項(xiàng)目的資助；曹瑕尹起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析并解釋本研究的數(shù)據(jù)；李蕊、王婉瓊、薛穎、江建芹獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。