李璐，胥海洋，孫雨蒙，李婷婷，于薇

作者單位 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院影像科，北京市心肺血管疾病研究所，北京，100029

0 引言

缺血性腦卒中（ischemic stroke, IS）是僅次于癌癥的第二大人類死亡原因，具有高復發(fā)率、殘疾和死亡率的特點。頸動脈粥樣硬化斑塊脫落引起的栓塞是世界范圍內公認為IS 的主要原因，約占缺血性卒中的18%～25%[1-2]。動脈粥樣硬化斑塊可發(fā)生于全身血管床，但某些區(qū)域的血管更易形成斑塊，這與該區(qū)域的血流動力學密切相關[3]。管腔內血流動力學的變化直接影響內皮細胞形態(tài)與功能，促進炎癥因子的表達，誘導動脈硬化斑塊的形成[4]。斑塊形成以后，局部血流動力學的改變影響著斑塊成分的改變和斑塊的進展[5]。既往研究大多探討血流動力學參數(shù)變化與斑塊形成之間的關系，但血流動力學參數(shù)與斑塊穩(wěn)定性之間的關系尚未被完全闡明。目前隨著影像技術進步，在體動脈血流動力學的成像技術日趨成熟。本文通過對既往文獻進行回顧，進一步梳理頸動脈斑塊血流動力學的影像進展，以及血流動力學變化與斑塊形成、發(fā)展、破裂之間的相互作用機制，同時提出了血流動力學分析在頸動脈粥樣硬化性狹窄的臨床診斷和治療中存在的問題及未來研究方向。

1 血流動力學參數(shù)

血流動力學指血液與血管壁之間的相互作用。血流動力學參數(shù)主要包括：血流速度、壁剪應力（wall shearing stress, WSS）、振蕩壁剪切指數(shù)（oscillating wall shear index, OSI）、斑塊內結構應力（structural stress with plaque, PSS）、壓力梯度和能量損失[6]。其中WSS在動脈硬化斑塊形成、發(fā)展及破裂相關的參數(shù)中研究最全面廣泛[7]。

WSS 是單位面積上由血液流動產(chǎn)生的靠近管壁的切向摩擦力。它受血管形態(tài)、血液特征和血流速度的影響[8]。WSS在整個心動周期中是變化的，因此時間平均壁剪應力（time average wall shearing stress,TAWSS）指血管壁單個位置在整個心動周期中的時間平均值。目前普遍認為低WSS會促進頸動脈斑塊形成[9-10]。而高WSS 是斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展的驅動因素[11]。

OSI 指一個心動周期內由于搏動性血流引起的動脈WSS 隨時間變化的指數(shù)，與血栓形成密切相關[12]。有研究者觀察到不同斑塊成分處的OSI 范圍不同[13]。PSS 指血管擴張或延展后，動脈壓作用于血管壁或粥樣斑塊體部的應力，與斑塊成分和形態(tài)相關，參與斑塊破裂[14]。組織學研究表明斑塊破裂區(qū)域的PSS 較高[15]。當PSS 超過覆蓋斑塊的纖維帽的強度時，斑塊就會發(fā)生破裂[16]。

壓力是垂直于管腔表面血流的機械力，壓力梯度值反映了壓力變化的幅度[17]。目前探討壓力梯度值與頸動脈斑塊形成之間關系的研究較少。ZHANG 等[18]的研究觀察到健康人的壓力梯度值隨著年齡的增長而降低。高齡是頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，這間接提示低壓力梯度值會促進斑塊形成。能量損失表示機械能的不可恢復的損失。SIA 等[19]發(fā)現(xiàn)，頸內動脈狹窄可以通過最小化能量損失值來估計，但這一血流動力學參數(shù)是否會影響斑塊的形成還有待進一步證實。

2 血流動力學的測量技術

2.1 超聲技術

頸動脈超聲血流檢查包括彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging, CDFI）、脈沖波頻譜多普勒成像及血流向量成像（vector flow imaging, V Flow）技術。CDFI 觀察血管內血液充盈度、血流方向及速度。脈沖波頻譜多普勒成像可以測得狹窄段的收縮期峰值流速（peak systole velocity, PSV）和舒張末期流速（end diastole velocity, EDV）。PSV 和EDV 是頸動脈狹窄引起腦血管事件的重要預測因子[20]。V Flow 可以測量血流速度和方向，提供空間和時間的矢量信息，實時計算WSS[21-22]。最近一項研究采用V Flow 技術發(fā)現(xiàn)有癥狀頸動脈狹窄患者的WSS 高于無癥狀狹窄患者。頸動脈血管超聲作為一種安全、無侵入性和非放射性的診斷技術，目前是臨床篩選頸動脈粥樣硬化狹窄患者的首選方法。該技術觀察者間的一致性差，仍需要不斷實踐與驗證。

2.2 計算流體動力學

計算流體動力學（computational fluid dynamics,CFD）是一種研究心血管血流動力學的工具，該技術基于血管成像技術，包括數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、CT 血管造影（CT angiography, CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）技術，獲取頸動脈幾何形狀，加上設定血流數(shù)值，得到仿真血管模型，同時根據(jù)Navier-Stokes 方程，計算得出多項血流動力學參數(shù)，包括血流速度、WSS、OSI 及壓力分布等[10,23-24]。既往基于CFD 的頸動脈血流動力學研究表明WSS、OSI及PSS 與斑塊形成及進展之間密切相關[25-26]。低WSS 對動脈粥樣硬化斑塊形成有早期驅動作用。斑塊形成以后，局部高WSS 促進易損斑塊的形成[27]。CFD 是目前研究人體頸動脈血液動力學情況的較可靠的非侵入性方法。然而理想的CFD 模型需要近于精準的血流邊界條件，真實的血液成分和血管壁特征[28]。在實際臨床應用中，CFD在計算血流動力學參數(shù)時需要復雜的算法和相關的臨床數(shù)據(jù)，操作過程煩瑣。

2.3 MRI技術

2.3.1 相位對比MRI

相位對比MRI（phase contrast MRI, PC-MRI）是以血液流動為基礎進行成像編碼的技術，既能顯示血管解剖結構，也能同時測量血流方向、血流速度及流量等血液動力學參數(shù)[29]。PC 掃描序列主要是2D-PC、3D-PC 和4D-PC。2D-PC 序列能夠測量血流速度和流量[30-31]。但空間分辨率有限是該技術的缺陷。3D-PC 序列掃描時間較長，且圖像質量有待提高。

2.3.2 四維血流MRI

四維血流MRI（4D flow MRI）指隨時間變化的三維PC-MRI技術，可直觀和動態(tài)地顯示心動周期不同時間點血流動力學參數(shù)的變化[32]。4D flow MRI技術在心動周期內直接從三維方向上獲取體積速度數(shù)據(jù)，實時顯示個體的血流模式，經(jīng)過對這些血流信息的后處理，得到整個心動周期的流速以及其他相關血流動力學參數(shù)（包括WSS、壓力梯度及能量損失）[33-34]。目前，很多研究使用該技術成功獲得了頸動脈的血流動力學情況，基于這些數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)血流動力學參數(shù)因頸動脈幾何形狀和位置不同有所差異，這些差異與斑塊的發(fā)生發(fā)展密切相關[3]。ZHANG 等[18]使用4D flow MRI 技術評估不同年齡健康成年人頸總動脈（common carotid artery CCA）和頸內動脈（internal carotid artery ICA）不同解剖位置的血流動力學變化（體積、速度、WSS、壓力梯度和能量損失），發(fā)現(xiàn)ICA 近端的速度、WSS 和壓力梯度較低，并且老年組的參數(shù)值較中年組低，他們得出結論頸動脈血流動力學參數(shù)因解剖位置的不同而不同，并且這些參數(shù)會隨年齡增長而降低。STRECKER 等[35]采用高分辨率磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HRMR-VWI）結合4D flow MRI技術，對97名患者進行了為期1年的研究，探討頸動脈幾何形狀和血流動力學參數(shù)（WSS、OSI）對頸動脈內膜厚度變化的作用機制。結果表明ICA/CCA 比值、ICA 的分叉角度和迂曲度及低WSS 與頸動脈壁厚度增加有關。4D flow MRI 能夠全面真實反映在體頸動脈血流動力學情況，具有可操作性，這為頸動脈粥樣硬化斑塊的血流動力學研究提供了技術支持。

3 血流動力學與動脈硬化斑塊的相互作用機制

3.1 血流動力學與斑塊形成

血管內血流動力學的變化導致內皮功能障礙，這是動脈粥樣硬化發(fā)生的局部危險因素[36-37]。病變易感區(qū)主要位于由于血流分離、再循環(huán)或再附著而產(chǎn)生湍流的區(qū)域[38]。血管內皮細胞在血流紊亂部位的粘附性增加，從而導致單核細胞的粘附性增加、脂質在血管壁的聚集、動脈粥樣硬化的發(fā)生[39]。另一方面，血流紊亂導致局部血流動力學發(fā)生改變，如低WSS、高OSI，并通過機械作用刺激內皮細胞，促進多種粥樣硬化基因的表達，如誘導單核細胞進入動脈壁的單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant Protein-1, MCP-1）和加速平滑肌細胞遷移的血小板源性生長因子（platelet-derived growth factors,PDGFs），從而加快動脈硬化斑塊的發(fā)生[40-41]。

3.2 血流動力學與斑塊易損性

斑塊形成以后，局部血流動力學的變化影響著斑塊成分的改變和斑塊的進展破裂[42-43]。WSS 是預測易損斑塊和斑塊破裂的潛在指標，狹窄處的高WSS 促進斑塊向易損性進展[44]。一項體外頸動脈研究表明管腔狹窄程度通過改變WSS 影響斑塊破裂[23,45]。局部WSS超過40 Pa可直接損傷頸動脈粥樣硬化斑塊處的血管內皮細胞，加重炎癥反應，刺激脂質核心進展和斑塊內出血形成[46]。一項對30 例頸動脈粥樣硬化中度狹窄患者的回顧分析，通過選取20個時間點測量速度、軸向WSS和周向WSS，結果發(fā)現(xiàn)高危斑塊組的WSS高于低危斑塊。舒張期WSS和軸向WSS的增加與高危斑塊密切相關，并可能引起腦血管事件[47]。有研究聯(lián)合HRMR-VWI 和CFD，同時觀察易損斑塊特征和WSS，發(fā)現(xiàn)了高WSS 會促進斑塊內出血和大的脂質壞死核心的發(fā)生。此外，高WSS和高PSS共同作用，更易導致斑塊破裂[48]。

狹窄處的OSI 升高同樣影響斑塊的進展。一項關于頸動脈的研究調查了三名同等狹窄程度的頸動脈粥樣硬化患者，利用CTA 建立3D 流固耦合模型分析斑塊的形態(tài)學和生物力學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)頸動脈分叉處和頸內動脈狹窄下游區(qū)域的TAWSS和OSI顯著增加。此外三者的斑塊成分及穩(wěn)定性存在顯著差異，其中鈣化體積較多的斑塊處的WSS 和OSI范圍更廣泛，且PSS更低[13]。

PSS 在斑塊破裂中同樣起著潛在的作用。狹窄病變遠心端的PSS 增加，這可能與斑塊內新生血管有關。高PSS 有利于巨噬細胞聚集、抑制平滑肌細胞活性，引起基質降解和纖維帽變薄。同時高PSS能夠誘發(fā)新生血管破裂和斑塊內血腫[49]。一項體內頸動脈研究顯示易損斑塊中的PSS高于穩(wěn)定斑塊[50]。

4 當前研究的局限性及未來發(fā)展方向

血流動力學改變對斑塊的形成、進展與破裂起著重要作用。頸動脈分叉處的血流為湍流或受干擾的層流，這會導致血流動力學發(fā)生改變，如WSS和壓力梯度值減低、OSI 升高，這些變化直接作用于血管內皮，導致斑塊形成。斑塊形成之后，病變處的多種血流動力學改變共同作用，如WSS、PSS和OSI升高，會加速局部炎癥反應，刺激斑塊向不穩(wěn)定性進展。既往研究評估斑塊易損性或破裂風險時，大多探討斑塊成分的單一作用，忽略了血流動力學在斑塊進展中的作用。實際上，斑塊向易損性或破裂進展的病理生理學機制是十分復雜的，單一考慮斑塊成分不一定能準確地評估不同狹窄程度斑塊的風險性。因此，除頸動脈狹窄程度外，需同時考慮不同斑塊成分和力學特性在評估斑塊易損性和防治IS 方面的重要作用。

多種成像方法可以從成分和血流動力學的角度表征頸動脈斑塊。以往大多采用CFD 分析血流動力學，然而該技術需要精準符合在體血液流動狀態(tài)，耗費大量時間和人力。頸動脈超聲血流檢查技術雖然無創(chuàng)、成本低，但其觀察者間一致性較差。2D-PC MRI、3D-PC MRI 技術的缺陷在于空間分辨率有限。4D flow MRI 已廣泛用于測量心臟、瓣膜以及大血管的研究，這種成像技術的可重復性已經(jīng)得到了驗證。4D flow MRI 可以回顧性分析在體動脈的血流動力學特征，對于頸動脈斑塊的臨床應用具有重要的前景和潛力。通過HRMR-VWI 結合4D flow 技術，可以對頸動脈斑塊進行全面評估和監(jiān)測，提供動脈狹窄程度、斑塊成分特征和血流動力學信息。綜合分析這些信息有助于全面評估斑塊的穩(wěn)定性和易損性，從而判斷患者的風險水平。這對于評估治療效果、指導后續(xù)治療方案和監(jiān)測病情進展非常重要。目前該技術仍處于發(fā)展階段，需要更多的研究和臨床驗證，以進一步確認其在頸動脈斑塊管理中的臨床價值。

5 總結

綜上所述，斑塊形成與進展過程中血流動力學發(fā)揮著重要作用，綜合考慮斑塊成分及血流動力學來評估斑塊易損性及斑塊破裂的風險是更有意義的。多種成像方法可以從成分和血流動力學的角度表征頸動脈斑塊。4D flow MRI 技術用于頸動脈粥樣硬化斑塊研究具有很大潛力。目前，有關在體頸動脈粥樣硬化狹窄的血流動力學的研究和應用仍然較少。因此，需要大樣本多中心前瞻性或隊列性研究提供更有價值的信息，最終推廣這些先進技術，從而有效應用于臨床。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：于薇設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改；李璐起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；胥海洋、孫雨蒙、李婷婷獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的智力內容進行了修改；于薇獲得了北京市自然科學基金項目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。