張馳，吳瓊，何金龍，謝生輝，王鵬，王少?gòu)?，張華鵬，高陽(yáng)*

作者單位 1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像診斷科，呼和浩特 010059；2.西門(mén)子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，上海 200126

0 引言

膠質(zhì)瘤是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，全球發(fā)病率可達(dá)到4.67～5.73/10 萬(wàn)人[1]，具有預(yù)后差、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)。2021 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）發(fā)布了新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，這一版本進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了分子遺傳特征在實(shí)際臨床工作及相關(guān)研究中的重要性。該版分類將成人型彌漫性膠質(zhì)瘤（adult-type diffuse glioma, ADG）按照組織學(xué)及分子特征聯(lián)合分為2～4 級(jí)[2]，其中2～3 級(jí)劃分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade glioma, LGG），好發(fā)于年輕人，腫瘤多呈相對(duì)局限性生長(zhǎng)，細(xì)胞增殖速度慢，惡性程度相對(duì)較低，且對(duì)治療表現(xiàn)出一定的敏感性[3]。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤則是高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high grade glioma, HGG）中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，生長(zhǎng)速度快，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，其中位生存年齡約為65歲[4]。既往研究表明[5]，與異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）野生型個(gè)體相比，IDH 突變型膠質(zhì)瘤更易于全切除，對(duì)放化療更加敏感，這導(dǎo)致IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者總生存期更長(zhǎng)。雖然目前腫瘤分子基因型的方式仍以病理取材為主，但因個(gè)體間存在差異，仍有一部分患者不能進(jìn)行手術(shù)或穿刺。因此，在術(shù)前采用非侵入性的檢查方法預(yù)測(cè)IDH 狀態(tài)對(duì)于提高ADG的診斷準(zhǔn)確性、確定預(yù)后和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2012年，有學(xué)者[6]提出了神經(jīng)突方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）模型，該模型構(gòu)建了一個(gè)三室生物物理模型，首次證明了臨床可行范圍內(nèi)活體大腦的神經(jīng)突密度和定向擴(kuò)散成像。與擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）相比，NODDI 的成像參數(shù)更具體，對(duì)微結(jié)構(gòu)的改變更敏感。目前國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者將NODDI 用于阿爾茨海默病[7-8]、帕金森病[9]、多發(fā)性硬化[10-11]和腫瘤性病變[12-14]。對(duì)于一些生長(zhǎng)部位位于皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract, CST）附近的患者來(lái)說(shuō)，通常手術(shù)難以完全切除腫瘤，并且容易損傷CST，進(jìn)而影響術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。有研究表明，NODDI 似乎可以通過(guò)提供有關(guān)腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的CST 損傷的神經(jīng)突密度的額外信息[12]，并且進(jìn)而評(píng)估患者的生存質(zhì)量。高璐月等[15]嘗試使用多種擴(kuò)散模型區(qū)分IDH 基因狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)NODDI 模型所擬合的部分定量參數(shù)在IDH 野生型與突變型組間存在明顯差異，但GUO 等[16]卻得出了相反的結(jié)論。此外，也有研究認(rèn)為NODDI 不能夠用于預(yù)測(cè)IDH 狀態(tài)[17]。因此，本研究嘗試通過(guò)NODDI 定量參數(shù)描述不同IDH 基因型間腫瘤特征分布，然后通過(guò)多流水線構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年6 月至2022 年6 月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的51例經(jīng)病理證實(shí)的ADG患者，男28 例，女23 例，年齡（53.76±11.99）歲。IDH 突變型21 例，其中男10 例，女11 例；IDH 野生型30 例，其中男13 例，女17 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行MRI 掃描且圖像質(zhì)量理想；（2）遵照WHO 第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)行病理學(xué)診斷；（3）行MRI檢查前未進(jìn)行過(guò)放化療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像掃描后3 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行病理取材；（2）病理證實(shí)為其他腫瘤；（3）患者年齡小于18 歲。本研究遵守《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的倫理原則，受試者的招募基于自愿原則，均簽署了知情同意書(shū)。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：WZ (2023062)。

1.2 MRI掃描

所有患者均于術(shù)前在我院3.0 T 磁共振設(shè)備上（MAGNETOM Skyra, Siemens Healthineers, Erlangen,Germany）行相關(guān)序列掃描，采用32 通道頭頸聯(lián)合線圈進(jìn)行。常規(guī)掃描序列包括軸位反轉(zhuǎn)恢復(fù)T1WI、軸位快速自旋回波T2WI、軸位擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和3D-磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo imaging, MPRAGE）-T1，增強(qiáng)掃描于靜脈注射釓噴酸葡胺注射液（Gadovist，Bayer Healthcare）0.1 mmol/kg后進(jìn)行。多殼擴(kuò)散掃描通過(guò)軸位擴(kuò)散頻譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）進(jìn)行，主要參數(shù)如下：掃描方向數(shù)為128，具體 b 值分別為200、400、550、750、950、1150、1500、1700、1850、1900、2050、2250、2450、2650、3000 s/mm2，TR 7000 ms，TE 107 ms，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，掃描層數(shù)50 層，掃描序列的具體參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 MRI掃描序列參數(shù)Tab.1 Different sequence scanning parameters of MRI

1.3 圖像預(yù)處理和感興趣區(qū)的勾畫(huà)

首先，使用Diffusion Kit 對(duì)DSI 采集得到的原始dicom 數(shù)據(jù)進(jìn)行渦流和運(yùn)動(dòng)校正。然后，使用Neu-DiLab[18]（成都眾影醫(yī)療科技有限公司）后處理軟件計(jì)算獲得NODDI參數(shù)圖。NODDI定量參數(shù)包括細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intra-cellular volume fraction, ICVF）、細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（extra-cellular volume fraction, ECVF）、各向同性體積分?jǐn)?shù)（volume fraction of the isotropic compartment, ISOVF）和方向離散指數(shù)（orientation dispersion index, ODI）。

3D-Slicer 被用于感興趣區(qū)（region of interest,ROI）的勾畫(huà)，分別在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)、瘤周水腫區(qū)和對(duì)側(cè)腦白質(zhì)區(qū)逐層手動(dòng)選擇ROI。腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)內(nèi)需盡可能避免囊變、壞死和出血，如果腫瘤存在強(qiáng)化，則選擇強(qiáng)化區(qū)域；如果腫瘤無(wú)強(qiáng)化且實(shí)質(zhì)內(nèi)信號(hào)不均勻，則選擇表觀擴(kuò)散系數(shù) （apparent diffusion coefficient,ADC）圖信號(hào)最低的區(qū)域作為ROI。瘤周水腫區(qū)選擇腫瘤強(qiáng)化邊緣外的T2高信號(hào)區(qū)域。對(duì)側(cè)正常腦組織區(qū)選擇病變對(duì)側(cè)常規(guī)MRI下未見(jiàn)明顯異常信號(hào)的白質(zhì)區(qū)（該區(qū)域特征用于橫向組間比較，并不參與后續(xù)模型構(gòu)建）（圖1）。每種ROI 參數(shù)值測(cè)量三次，然后計(jì)算每個(gè)參數(shù)值的總平均值。本研究中患者的基本信息和臨床病史被盲化，然后由兩名醫(yī)生（分別為10年和11年工作經(jīng)驗(yàn)）對(duì)圖像進(jìn)行分析和測(cè)量，意見(jiàn)有分歧時(shí)協(xié)商解決。

圖1 感興趣區(qū)勾畫(huà)圖示。綠色：腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)；紅色：瘤周水腫區(qū)；黃色：對(duì)側(cè)正常腦組織區(qū)。T1-CE：增強(qiáng)后T1 加權(quán)成像；T2：T2 加權(quán)成像；3D-ROI：三維感興趣區(qū)。Fig.1 A diagram of the region of interest.Green: parenchyma area; Red:peritumoral edema; Yellow: contralateral normal brain tissue.T1-CE: enhanced T1WI;T2: T2WI; 3D-ROI: three-dimensional region of interest.

1.4 病理學(xué)及基因檢測(cè)方法

所有組織樣本均以石蠟塊包埋，并在我院的病理學(xué)部門(mén)使用符合世界衛(wèi)生組織2021年組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)指南的方法進(jìn)行分析。分析圖像的病理學(xué)家有23 年的工作經(jīng)驗(yàn)，病理學(xué)家對(duì)臨床信息和成像結(jié)果是不知情的。

對(duì)于腫瘤基因測(cè)序，使用一步法（多重PCR 擴(kuò)增聯(lián)合NGS測(cè)序）對(duì)腫瘤實(shí)體進(jìn)行檢測(cè)。一步法簡(jiǎn)易化流程為：（1）從福爾馬林固定-石蠟包埋的組織中提取DNA，并對(duì)DNA 進(jìn)行定量評(píng)估；（2）利用擴(kuò)增子的方法對(duì)DNA 進(jìn)行建庫(kù)，在片段質(zhì)控合格后定量上機(jī)；（3）制備模板，之后進(jìn)行堿基識(shí)別和堿基信息測(cè)序并統(tǒng)計(jì)；（4）測(cè)序結(jié)果與人類參考基因組hg19（GRCh37）的比對(duì)；（5）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行變異分析和結(jié)果注釋，生成報(bào)告。

1.5 模型構(gòu)建

FeAture Explorer（FAE, 0.5.2）被用于模型建立[19]，在預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)過(guò)程中考慮了多條流水線組合，包括1 種數(shù)據(jù)降維方法（Pearson 相關(guān)），4 種特征選擇方法（方差分析、遞歸特征消除、Kruskal-Wallis和Relief）和4 種線性分類器（邏輯回歸，邏輯回歸通過(guò)最小絕對(duì)收縮和選擇算子、線性判別分析和支持向量機(jī)），共16 個(gè)流水線。首先，全部51 例數(shù)據(jù)通過(guò)Pearson 相關(guān)減少特征數(shù)量，之后通過(guò)4 種特征選擇方法來(lái)分別選擇有效特征，最終通過(guò)4種線性模型嘗試構(gòu)建最佳模型。留一法交叉驗(yàn)證被用于特征數(shù)量選擇和超參數(shù)調(diào)整。然后，如果內(nèi)部驗(yàn)證集在增加或減少預(yù)測(cè)因子數(shù)量后沒(méi)有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果，則重建模型。也就是說(shuō)，在交叉驗(yàn)證中執(zhí)行特征數(shù)量的選擇。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

使用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線對(duì)模型預(yù)測(cè)IDH 基因型的性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。曲線下面積（area under the curve, AUC）的95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）由1000 個(gè)樣本的自舉法生成。使用綜合判別改變指數(shù)（integrated discrimination improvement, IDI）、凈重分類改善指數(shù)（net reclssification improvement, NRI）來(lái)比較不同模型之間的性能。模型與實(shí)際結(jié)果之間的偏差通過(guò)校準(zhǔn)曲線可視化，并通過(guò)Brier 評(píng)分量化。采用決策曲線分析最終預(yù)測(cè)模型在不同閾值概率下的凈效益，以增加在臨床實(shí)踐中實(shí)際應(yīng)用的可能性。

定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間年齡的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher's 檢驗(yàn)。此外，通過(guò)單因素ANOVA 比較了腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)、瘤周水腫區(qū)和對(duì)側(cè)腦組織區(qū)擴(kuò)散參數(shù)的差異，Bonferroni 被用于P值的校正。所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 26.0、 R4.1.2 和Python 3.9.12軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

IDH 突變組21 例，其中男10 例，女11 例；IDH 野生組30 例，其中男13 例，女17 例。兩組之間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IDH 野生型組年齡高于突變型組（P=0.001）；性別在兩組之間未見(jiàn)差異（表2）。

表2 臨床基線資料Tab.2 Comparison of general clinical data in different groups

2.2 單因素分析與IDH基因分型的關(guān)系

IDH突變組和野生組間NODDI參數(shù)的分布狀態(tài)及單因素特征對(duì)于IDH 的預(yù)測(cè)性能見(jiàn)表3。在比較了腫瘤實(shí)體、瘤周水腫及對(duì)側(cè)腦組織區(qū)域后，IDH 野生組內(nèi)4 種擴(kuò)散參數(shù)對(duì)應(yīng)的3 種不同區(qū)域之間均存在差異（P＜0.05），而IDH 突變組內(nèi)只有ECVF 和ICVF同時(shí)存在差異（P＜0.05）。

表3 NODDI參數(shù)組間分布及單因素ROC 曲線下特征Tab.3 Distribution of NODDI parameters between groups and characteristics under single ROC curve

組間比較后發(fā)現(xiàn)，只有IDH 野生型組的瘤周水腫區(qū)ODI 值低于IDH 突變型組（P=0.019），余組間ECVF、ICVF 和ISOVF 未見(jiàn)差異。在實(shí)質(zhì)區(qū)和水腫區(qū)之間，ECVF 和ISOVF 組間未見(jiàn)差異（P＞0.05）；在水腫區(qū)和對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)之間，ODI 組間未見(jiàn)差異（P=0.082）；余組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，ICVF能夠同時(shí)鑒別實(shí)質(zhì)區(qū)、水腫區(qū)和對(duì)側(cè)腦組織區(qū)（P＜0.05），對(duì)側(cè)腦組織區(qū)和水腫區(qū)分別具有最高和最低的ICVF 值。單因素?cái)U(kuò)散參數(shù)預(yù)測(cè)IDH 的AUC 取值范圍為0.508～0.695，只有水腫區(qū)ODI 能夠用于預(yù)測(cè)IDH狀態(tài)（P=0.019）。

2.3 綜合預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及診斷效能

綜合模型的特征選擇通過(guò)Kruskal-Wallis 進(jìn)行，然后使用線性判別分析構(gòu)建模型，其中年齡和水腫區(qū)ODI的貢獻(xiàn)度分別為0.11和-6.65。綜合預(yù)測(cè)模型的ROI 為0.835（95%CI：0.703～0.941），訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的準(zhǔn)確度分別為82.4%和80.4%，并且敏感度和特異度均超過(guò)了0.750（表4）；綜合預(yù)測(cè)模型的診斷性能高于單獨(dú)使用年齡[0.773（95%CI：0.624～0.894）]和ODI [0.695（95%CI：0.538～0.845）]（圖2）。IDI 以及NRI證明了綜合模型具有最高的診斷性能（所有P值均小于0.001）。決策曲線分析和校準(zhǔn)曲線證明了綜合模型的臨床凈收益和最接近真實(shí)數(shù)據(jù)的分布（Brier分?jǐn)?shù)：0.163）（圖3）。

圖2 綜合預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練隊(duì)列中的ROC 曲線。綜合預(yù)測(cè)模型診斷效能最高，ROC 曲線下面積為0.835（0.703～0.941），高于單獨(dú)使用年齡0.773（0.624～0.894）和水腫區(qū)ODI 值0.695（0.538～0.845）。ROC：受試者工作特征；AUC：曲線下面積；ODI：方向離散指數(shù)。圖3 綜合預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練隊(duì)列中的決策曲線分析和校準(zhǔn)曲線。決策曲線顯示，閾值大于0.28提示了額外的臨床收益。校準(zhǔn)曲線顯示，綜合模型的預(yù)測(cè)值接近真實(shí)分布，Brier值為0.163（當(dāng)Brier評(píng)分越小時(shí)，模型損失越?。ig.2 ROC curve of comprehensive prediction model in training queue.The comprehensive prediction model has the highest diagnostic efficiency, and the area under ROC curve is 0.835 (0.703-0.941).It is higher than 0.773 (0.624-0.894) of age and 0.695 (0.538-0.845) of ODI in edema area.ROC: receiver operating characteristic;AUC: area under the curve; ODI: orientation dispersion index.Fig.3 Decision curve analysis and calibration curve of comprehensive prediction model in training queue.The decision curve shows that when the threshold is greater than 0.28, it suggests additional clinical benefits.The calibration curve shows that the predicted value of the comprehensive model is close to the real distribution, and the Brier value is 0.163 (the smaller the Brier score, the smaller the model loss).

表4 綜合預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下特征（n=51）Tab.4 Characteristics under ROC curve of comprehensive prediction model (n=51)

3 討論

本研究討論了NODDI 參數(shù)預(yù)測(cè)ADG IDH 基因狀態(tài)的可行性，結(jié)果顯示NODDI 定量參數(shù)捕捉到了ADG引起的擴(kuò)散改變，其中ICVF能夠同時(shí)鑒別實(shí)質(zhì)區(qū)、水腫區(qū)和對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)。水腫區(qū)ODI 能夠用于IDH預(yù)測(cè)（AUC=0.695）。并且相較于單因素模型，結(jié)合了臨床特征的綜合預(yù)測(cè)模型具有更高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。另外，本研究采用了機(jī)器學(xué)習(xí)的方法以構(gòu)建最優(yōu)診斷模型，未涉及使用深度學(xué)習(xí)。最主要原因是小樣本量下數(shù)據(jù)集的劃分并不能滿足深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練要求，此外還未發(fā)現(xiàn)基于先進(jìn)擴(kuò)散模型的預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行遷移來(lái)提取額外的深度學(xué)習(xí)特征。已有大量研究進(jìn)行了基于深度學(xué)習(xí)的額外特征獲取，暫時(shí)不足以獲得充足的證據(jù)以支持深度學(xué)習(xí)特征完全優(yōu)于傳統(tǒng)手工特征。我們將繼續(xù)收集樣本以在未來(lái)的研究中分析不同應(yīng)用方法對(duì)于臨床應(yīng)用的差異。

NODDI作為一種理論模型相對(duì)完善的擴(kuò)散成像技術(shù)，它將微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)假定為一種三室生物物理組織模型[6]，該技術(shù)可以用于推斷和量化神經(jīng)突（軸突和樹(shù)突）的方向和結(jié)構(gòu)。相較于兩室物理模型[20]，NODDI 更加注重于量化神經(jīng)突方向的變化，并捕獲了垂直于神經(jīng)突的高度受限的擴(kuò)散變化，以及遵循沃森分布的沿神經(jīng)突的無(wú)阻礙擴(kuò)散。既往研究表明[21]，在評(píng)估年齡和性別對(duì)于腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響時(shí)，與平均表觀傳播磁共振成像相比，NODDI 因其獨(dú)特的成像原理使得對(duì)于檢測(cè)這種結(jié)構(gòu)改變更加敏感。

3.1 NODDI預(yù)測(cè)IDH基因型

在本研究中，相較于IDH 野生型膠質(zhì)瘤患者，突變型患者更年輕，這一現(xiàn)象符合膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)[22]。既往研究表明[17]，HGG 具有更高的ICVFtumor和更低的ICVFedema，而LGG 具有更低的ICVFtumor的和更高的ICVFedema；然而，在區(qū)分IDH 突變狀態(tài)時(shí)，NODDI的定量參數(shù)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著組間差異。這與我們得出的結(jié)論不同，我們發(fā)現(xiàn)ODIedema可以有效地預(yù)測(cè)IDH 狀態(tài)，我們認(rèn)為出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是兩項(xiàng)研究中不同的腫瘤類型分布數(shù)量不同，并且腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域的勾畫(huà)不局限于最大腫瘤及臨近層面，其次，前者的研究中并未將整個(gè)水腫區(qū)域進(jìn)行勾畫(huà)，而是將腫瘤邊緣1 cm 內(nèi)的T2 高信號(hào)影作為瘤周水腫區(qū)，這可能會(huì)對(duì)測(cè)量值的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。

IDH 野生型與突變型膠質(zhì)瘤在常規(guī)MRI 圖像上有一定的差異，具體表現(xiàn)為IDH 突變型多為單發(fā)病變，更易出現(xiàn)無(wú)強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化且很少出現(xiàn)壞死，相比之下IDH 野生型常表現(xiàn)為明顯異常強(qiáng)化[23-24]。結(jié)合病理機(jī)制考慮可能是因?yàn)镮DH 突變型膠質(zhì)瘤與微血管稀疏相關(guān)而導(dǎo)致的生長(zhǎng)速度慢，相比之下野生型膠質(zhì)瘤微結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、腫瘤異質(zhì)性更高，由于腫瘤生長(zhǎng)速度快，其更豐富的微血管生成及血腦屏障的破壞使得病變常表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化。與IDH 突變型個(gè)體相比，野生型膠質(zhì)瘤具有更高的細(xì)胞數(shù)目、核多形性、內(nèi)皮增殖活性和微血管密度，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受阻和受限的程度更高。但是我們的研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IDH 野生型的ICVF 值高于IDH 突變型。同樣，在理論預(yù)期結(jié)果中， IDH 野生型所引起的正常腦組織破壞程度比IDH 突變型更明顯，神經(jīng)纖維受壓、彎曲和移位將導(dǎo)致更高的ODI 值。但是在我們的研究中，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的ODI 沒(méi)有表現(xiàn)出差異，而IDH 野生型組的瘤周水腫區(qū)ODI 值低于IDH 突變型組。一個(gè)主要的原因可能是IDH 野生型腫瘤由于其惡性程度更高，導(dǎo)致瘤周水腫區(qū)以浸潤(rùn)性水腫為主，周邊神經(jīng)纖維破壞得更完全，剩余的神經(jīng)纖維數(shù)量減少，纖維彎曲和交叉的程度更低。另一項(xiàng)使用NODDI鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤的研究[25]進(jìn)一步證實(shí)了我們的猜想，并且他們發(fā)現(xiàn)瘤周水腫區(qū)的ICVF 表現(xiàn)出了最高的診斷效能，這一發(fā)現(xiàn)表明NODDI 有可能提供了與腫瘤環(huán)境有關(guān)的新的有價(jià)值的生理信息。

有研究[26]發(fā)現(xiàn)LGG 和HGG 腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)NODDI的四個(gè)擴(kuò)散參數(shù)值均較正常對(duì)照區(qū)降低，本研究中ODI值高于對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)，細(xì)胞浸潤(rùn)造成的影響不能被排除，但是不同基因狀態(tài)和級(jí)別的膠質(zhì)瘤不能一概而論，病變本身也存在較大的差異，如IDH 野生型的患者病變范圍更大，邊界更模糊。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征是異常的細(xì)胞亢進(jìn)、細(xì)胞核多形性、內(nèi)皮增殖活性和微血管密度[27]，所有這些轉(zhuǎn)化將取代正常的腦組織并滲透到鄰近的腦組織中，從而導(dǎo)致大腦微環(huán)境的改變?；蛟S可以解釋為ODI 主要代表軸突的方向分散度和量化軸突的方向變化，由于神經(jīng)元纖維破壞，神經(jīng)纖維交叉而導(dǎo)致更大的ODI 值，這與既往FIGINI 等[28]的研究得出的結(jié)果一致。此外，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)分別具有最高和最低的ICVF 值，原因可能是腫瘤浸潤(rùn)導(dǎo)致瘤周水腫區(qū)的細(xì)胞被破壞，使得其水分子在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散受限程度相應(yīng)下降。

3.2 NODDI與DTI、DKI在預(yù)測(cè)IDH基因型方面的對(duì)比

結(jié)合年齡變量和瘤周水腫區(qū)中ODI 的平均值對(duì)ADG 的IDH 基因分型具有最高的診斷性能。LUAN等[29]的Meta 分析中總結(jié)了不同的擴(kuò)散模型對(duì)于IDH的預(yù)測(cè)性能，肯定了擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DTI。另有多項(xiàng)研究[30-31]表明，DKI參數(shù)中FA 及MD 值可以用于預(yù)測(cè)IDH基因狀態(tài)，進(jìn)一步肯定了DKI在鑒別膠質(zhì)瘤IDH基因狀態(tài)中的臨床價(jià)值。XIE 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)NODDI 在預(yù)測(cè)IDH 時(shí)的表現(xiàn)要優(yōu)于DKI 和DTI，其中ICVF（AUC=0.753）的診斷效能最高，高于FA 值（AUC=0.640）和ADC 值（AUC=0.750），研究的結(jié)果肯定了先進(jìn)擴(kuò)散模型的優(yōu)勢(shì)。但是另有研究[33-34]認(rèn)為DTI、DKI 的參數(shù)在鑒別膠質(zhì)瘤級(jí)別時(shí)比NODDI參數(shù)表現(xiàn)更好，NODDI并沒(méi)有提高額外的診斷效能，造成上述研究結(jié)果矛盾的可能因素有很多，掃描機(jī)器的型號(hào)不同、ROI 勾畫(huà)方式的不同、樣本量的大小都會(huì)對(duì)后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析具有一定影響。例如，相較于手工特征，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[35]提升了基于NODDI 的綜合模型的診斷性能。具有針對(duì)性的專有訓(xùn)練模型或搞泛化性的遷移模型是未來(lái)通過(guò)先進(jìn)擴(kuò)散模型進(jìn)行臨床應(yīng)用的重要研究方向。

3.3 局限性

當(dāng)前的研究具有幾個(gè)局限性。首先，本研究為回顧性研究，為了盡可能糾正混雜偏倚進(jìn)行了嚴(yán)格的樣本篩選，導(dǎo)致研究的樣本量相對(duì)不足，這限制了模型的穩(wěn)定性和結(jié)論的可信度，未來(lái)需要更大的樣本量或多中心研究來(lái)確認(rèn)NODDI 的實(shí)際臨床價(jià)值。其次，該研究的ROI 為半自動(dòng)繪制，雖然高年資醫(yī)師的勾畫(huà)在一定程度保證了其準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性，但是全自動(dòng)腫瘤勾畫(huà)的方式實(shí)際上增加了最終結(jié)果的泛化能力。此外，NODDI模型的理論模型是物理模型，與實(shí)際人體的組織結(jié)構(gòu)仍具有差異，這可能會(huì)限制組織微結(jié)構(gòu)的描述。最后，多模態(tài)數(shù)據(jù)的應(yīng)用、放射組學(xué)對(duì)于高階特征的提取和深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用有望進(jìn)一步提高綜合預(yù)測(cè)模型的判別能力。

4 結(jié)論

綜上所述，NODDI可以解釋ADG 因腫瘤異質(zhì)性引起的水分子擴(kuò)散異常，與正常區(qū)域的比較將進(jìn)一步闡述腫瘤微環(huán)境改變所引起的宏觀變化。并且基于NODDI 參數(shù)和臨床特征構(gòu)成的綜合模型可以用于ADG IDH 基因狀態(tài)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，進(jìn)一步證實(shí)了NODDI的理論優(yōu)勢(shì)，為ADG 患者的臨床診療過(guò)程提供指導(dǎo)意見(jiàn)，最終改善患者預(yù)后和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高陽(yáng)設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助；張馳起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；吳瓊、謝生輝、王鵬、王少?gòu)?、何金龍分析或解釋本研究的?shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。