辛子悅，周祺宸，祁亞鵬，王一涵，劉建仁，張凱華，陳偉*，杜小霞*

作者單位 1.上海體育大學(xué)心理學(xué)院，運動與腦研究中心，上海 200438；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；3.山東師范大學(xué)心理學(xué)院，濟南 250014

0 引言

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）主要的病理特征為大腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死，是一種臨床常見的神經(jīng)退行性疾病，在60 歲以上的人群中患病率約為1.37%[1]；具有異質(zhì)性大、治療難度高等[2-3]特點，給患者家庭及社會帶來極大的負(fù)擔(dān)?？焖傺蹌铀咝袨檎系K（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）指發(fā)生在快速眼動期的異態(tài)睡眠，主要的病理特征為骨骼肌失遲緩并伴有異常夢境行為演繹[4]。PD 常合并睡眠障礙，其中以RBD較為常見，發(fā)病率約為30%～60%，且隨著病程發(fā)展升高[5-6]。特發(fā)性的RBD被認(rèn)為是α-突觸核蛋白病變的前驅(qū)階段，并且罹患帕金森病、帕金森癡呆、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮等α-突觸核蛋白病的風(fēng)險極高[7-8]。PD 伴RBD（PD-RBD）患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的運動癥狀和非運動癥狀以及更嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙，病程發(fā)展更快，預(yù)后效果更差，被認(rèn)為是一種更嚴(yán)重的PD 亞型[9]。然而有關(guān)PD-RBD 發(fā)生發(fā)展的病理生理機制尚不清楚，需要進(jìn)一步探究。

靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）不依賴既定任務(wù)，是一種無創(chuàng)無輻射的腦影像技術(shù)，能夠分析大腦靜息狀態(tài)下腦功能變化，被廣泛應(yīng)用于探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制的研究。靜息態(tài)指標(biāo)度中心度（degree centrality, DC）通過計算單個體素和全腦其他體素之間功能連接的數(shù)量，量化該體素在全腦網(wǎng)絡(luò)中的中心性或功能重要性，可以識別全腦功能網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點。低頻振幅（amplitudes of low-frequency fluctuation, ALFF）的變化被認(rèn)為和局部神經(jīng)元的活動有關(guān)，可以有效檢測局部腦區(qū)自發(fā)低頻振蕩的波動，評估局部神經(jīng)元自發(fā)活動幅度改變。目前基于DC 和ALFF 方法對PD-RBD亞型的自發(fā)性神經(jīng)活動的研究非常有限。LI等[10]發(fā)現(xiàn)相比PD 不伴RBD（PD-nonRBD）患者，PD-RBD 患者在初級運動皮層延伸至運動前皮層的ALFF值明顯下降。JIANG等[11]發(fā)現(xiàn)相比PD-nonRBD，PD-RBD患者額葉皮層的局部一致性（regional homogeneity,ReHo）值更高。與PD-nonRBD 患者相比，PD-RBD患者表現(xiàn)為左小腦、右枕中區(qū)和左顳中區(qū)的區(qū)域均勻性顯著增加，而在左額中區(qū)的區(qū)域均勻性顯著降低[12]。LI 等[13]發(fā)現(xiàn)PD-RBD 比PD-nonRBD 患者的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出更廣泛的節(jié)點特性變化，以及雙側(cè)丘腦和左側(cè)腦島的中心性作用增強，并伴隨右側(cè)額葉上回背外側(cè)的病理性改變。與PD-nonRBD 患者相比，PD-RBD 患者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)表現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)內(nèi)異常的功能連接[14]。

目前研究提示PD-RBD和PD-nonRBD可能存在不同功能活動特征[10-15]，表現(xiàn)為局部腦區(qū)的ReHo 和ALLF 值存在顯著差異[10-13]，以及特定功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接不同[14]。至今為止PD-RBD 的靜息態(tài)腦功能成像研究還十分有限，如DC 分析以及結(jié)合多個靜息態(tài)指標(biāo)的研究較少，PD-RBD 和PD-nonRBD 患者以及健康對照（healthy controls, HC）組系統(tǒng)的對比研究還較為缺乏，因此PD-RBD 患者的靜息態(tài)腦功能活動特征有待深入探究；此外靜息態(tài)指標(biāo)的變化和臨床癥狀和評分的相關(guān)性需要進(jìn)一步解析。ALLF 反映局部自發(fā)功能活動強度，而DC 反映局部體素在全腦網(wǎng)絡(luò)的地位和作用，ALFF 和DC 可以從不同的側(cè)面點面結(jié)合研究靜息腦功能活動特征。本研究采用了rs-fMRI 的DC 和ALFF 指標(biāo)探究PD-RBD 相對PD-nonRBD 患者和HC 靜息狀態(tài)下腦功能活動特征，進(jìn)一步明確DC 和ALFF 指標(biāo)的變化和臨床癥狀及評分的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2017 年11 月至2021 年7 月由上海第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為PD 的患者共60 例（男32 例，女28 例），被試為隨機招募，患者自愿參與研究。PD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合MDS 統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS Unified Parkinson Disease Rating Scale,MDS-UPDRS）；（2）均為右利手，母語為漢語；（3）均能配合完成神經(jīng)心理學(xué)評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在MRI掃描禁忌證；（2） 伴隨癡呆、偏頭痛、中風(fēng)等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。符合納排標(biāo)準(zhǔn)的PD 患者根據(jù)快速眼動睡眠行為障礙篩查問卷（RBD 問卷）評分被分為兩個亞組：伴有RBD 的PD 患者20 例（PD-RBD 組）；無RBD 的PD 患者40 例（PD-nonRBD 組）。其中RBD 問卷評分≥6 分被視為PD-RBD 患者[16]。分別采用Hoehn-Yahr（H-Y）分期和統(tǒng)一帕金森病評估量表第三部分（Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ⅲ,UPDRS-Ⅲ）評分評估患者的病情分級和運動功能，記錄UPDRS 中第13、14、15、29 和30 項為姿勢步態(tài)異常評分，并應(yīng)用凍結(jié)步態(tài)問卷（Freezing of Gait Questionnaire, FOGQ）評估患者的步態(tài)凍結(jié)癥狀；通過帕金森病非運動癥狀量表（Non-Motor Symptoms questionnaire, NMSquest）、自主神經(jīng)功能障礙量表（the Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Autonomic,SCOPA-AUT）、簡易精神狀態(tài)評估量表（Mini Mental State Examination, MMSE）評估患者的非運動癥狀、自主神經(jīng)功能和認(rèn)知功能[17]。

同期納入了44 例年齡性別匹配的HC（男20 例，女24 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為右利手，母語為漢語；（2）認(rèn)知功能正常，無焦慮抑郁。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癡呆、偏頭痛、中風(fēng)等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（2）患有慢性疾病。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，已獲得上海體育大學(xué)（批準(zhǔn)文號：202772023RT097）和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（批準(zhǔn)文號：2016-44-T1）倫理委員會批準(zhǔn)，所有被試或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI掃描

所有數(shù)據(jù)采集在華東師范大學(xué)上海市磁共振重點實驗室完成，掃描使用德國西門子Prisma 3.0 T 磁共振掃描儀和64通道頭頸聯(lián)合線圈。數(shù)據(jù)采集工作中要求被試保持靜躺不動，并采用海綿墊固定頭部，從而盡可能減小被試頭部運動對數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響。所有被試在磁共振掃描之前48小時停止服用藥物或酒精，所有被試均接受了rs-fMRI 掃描和高分辨 T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像掃描。靜息態(tài)數(shù)據(jù)采集過程中，要求被試閉眼并保持靜止且保持清醒。靜息態(tài)掃描采用的是T2*加權(quán)的平面回波成像序列：TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，層數(shù)33 層，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層厚3.5 mm， 240 幀。高分辨T1 加權(quán)結(jié)構(gòu)像采用3D-T1加權(quán)預(yù)磁化快速梯度回波序列：TR 2530 ms，TE 2.98 ms，TI 1100 ms，F(xiàn)A 7°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，矢狀位共192 層，層厚1 mm，層間距50%。

1.2.2 MR數(shù)據(jù)處理

預(yù)處理基于Matlab R2013b 平臺，使用DPABI 軟件集成包進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理。格式轉(zhuǎn)換后，考慮到被試的不適應(yīng)性和序列掃描開始階段的不穩(wěn)定性，去除前10個時間點。隨后進(jìn)行時間層校正，并通過剛體變換進(jìn)行頭部運動校正，排除所有頭部運動超過2.5 mm 或2.5°的被試。通過DARTEL 配準(zhǔn)法將個體T1 加權(quán)結(jié)構(gòu)像與靜息態(tài)功能像配準(zhǔn)，實現(xiàn)至蒙特利爾（Montreal Neurological Institute, MNI）空間的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換，并重采樣至3 mm×3 mm×3 mm。通過一般線性模型回歸協(xié)變量，包括Friston 24 頭部運動參數(shù)、白質(zhì)和腦脊液信號。

對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)一步計算DC 指標(biāo)值。先去除時間序列的線性趨勢，然后進(jìn)行帶通濾波處理，計算全腦任意體素間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，建立全腦功能連接矩陣，設(shè)置相關(guān)系數(shù)閾值為0.25，獲得無方向性二值矩陣，計算各體素的DC 值，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化得到zDC。此時，對全腦指標(biāo)值進(jìn)行空間平滑，高斯平滑核選用6 mm。對數(shù)據(jù)進(jìn)一步計算ALFF 指標(biāo)值。先進(jìn)行空間平滑，選用半峰全寬高斯核6 mm×6 mm×6 mm。然后去除時間序列的線性趨勢，并設(shè)置頻率范圍為0.01～0.10 Hz，通過傅立葉變換將濾波后的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到頻域，并計算低頻波動的功率。最后須對得到的ALFF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理以排除個體差異，即將每個體素的指標(biāo)值與全腦指標(biāo)值的均值之差及全腦指標(biāo)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差相比，得到比值zALFF。

腦功能數(shù)據(jù)采用方差分析對三組指標(biāo)值進(jìn)行統(tǒng)計分析，然后采用雙樣本t檢驗進(jìn)行兩兩比較，年齡、性別作為協(xié)變量。體素水平P＜0.001，簇水平經(jīng)過錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate, FDR）多重比較校正P＜0.05，且體素數(shù)＞50，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

使用 DPABI 對組間差異腦區(qū)的zDC 值、zALFF值進(jìn)行提值處理，并利用 SPSS 軟件將提取到的平均值分別與患者的認(rèn)知評分（MMSE 評分）、運動功能評分（UPDRS-Ⅲ評分）、自主神經(jīng)功能障礙量表（SCOPA-AUT 評分）等進(jìn)行皮爾森相關(guān)分析。最后，對相關(guān)分析結(jié)果進(jìn)行多重比較校正（FDRP＜0.05）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

對于人口學(xué)和臨床資料使用 SPSS 22 進(jìn)行統(tǒng)計分析，三組間年齡采用方差分析，三組間性別采用卡方分析。由于PD-RBD 組和PD-nonRBD 組患者人數(shù)≤50，對兩組間病程、H-Y 分期水平、UPDRS-Ⅲ評分進(jìn)行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗。滿足正態(tài)性分布時進(jìn)行皮爾森相關(guān)分析；不滿足正態(tài)性分布時進(jìn)行Mann-Whitney 分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床資料

PD-RBD、PD-nonRBD 及HC 三組的人口學(xué)和臨床資料見表1。三組間性別、年齡和受教育年限上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PD-RBD 組和PD-nonRBD 組在H-Y 分期、UPDRS-Ⅲ評分、FOGQ 評分、MMSE 評分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組PD 患者在病程（P=0.047）、PIGD評分（P=0.051）和SCOPA-泌尿評分（P=0.054）上存在邊緣顯著性差異；兩組PD 患者在NMSquest 評分、SCOPA-AUT 評分和SCOPA-消化評分上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。臨床資料顯示PD-RBD 組和PD-nonRBD 組在臨床癥狀上存在一定的差異，特別是非運動癥狀和自主神經(jīng)功能上。

表1 受試者人口學(xué)和主要臨床資料Tab.1 Demographic and clinical characteristics of subjects

2.2 rs-fMRI結(jié)果

2.2.1 DC分析

三組間方差分析結(jié)果表明，主效應(yīng)腦區(qū)為右側(cè)中央前回（延伸至左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)內(nèi)側(cè)額回、左側(cè)中央后回和右側(cè)扣帶回）、右側(cè)顳上回（延伸至右側(cè)邊緣上回）、左側(cè)顳上回、左側(cè)小腦CrusⅡ、右側(cè)額中回、右側(cè)小腦CrusⅡ（延伸至右側(cè)小腦CrusⅠ）、左側(cè)額中回（表2，圖1）。

圖1 PD-RBD、PD-nonRBD 及HC 三組間DC 值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)。PD-RBD：伴快速眼動睡眠障礙帕金森?。籔D-nonRBD：無睡眠障礙帕金森??；HC：健康對照；DC：度中心度；R：右側(cè)。Fig.1 Brain regions with statistically significant differences of DC values among the three groups.PD-RBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep behavior disorder; PD-nonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep behavior disorder; HC: healthy control;DC: degree centrality; R: right.

表2 PD-RBD、PD-nonRBD及HC三組間DC值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)Tab.2 Brain regions with statistically significant differences of DC values among the three groups

相比于HC 組，PD-RBD 組左側(cè)額上回、左側(cè)小腦CrusⅡ（延伸至左側(cè)小腦CrusⅠ）、右側(cè)顳上回（延伸至右側(cè)邊緣上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)角回）、左側(cè)顳中回（延伸至左側(cè)顳上回、左側(cè)角回）、右側(cè)額中回（延伸至右側(cè)額上回）、右側(cè)小腦CrusⅡ（延伸至右側(cè)小腦CrusⅠ）、左側(cè)額中回的DC 值顯著升高，而左側(cè)中央前回（延伸至左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)內(nèi)側(cè)額回、左側(cè)中央后回、左側(cè)扣帶回）、左側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回的DC值顯著降低（表3，圖2A）。

圖2 三組間兩兩比較DC 值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。2A：PD-RBD vs.HC；2B：PD-nonRBD vs.HC；2C：PD-RBD vs.PD-nonRBD。紅色表示升高，藍(lán)色表示降低。PD-RBD：伴快速眼動睡眠障礙帕金森?。籔D-nonRBD：無睡眠障礙帕金森?。籋C：健康對照；DC：度中心度；R：右側(cè)。Fig.2 Pairwise compared brain regions with statistically significant differences of DC values between the three groups.2A: PD-RBD vs.HC; 2B: PD-nonRBD vs.HC; 2C: PD-RBD vs.PD-nonRBD.Red indicates increase, and blue indicates decrease.PD-RBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep behavior disorder; PD-nonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep behavior disorder; HC: healthy control; DC: degree centrality; R: right.

表3 PD-RBD、PD-nonRBD及HC兩組間DC值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)Tab.3 Brain regions with statistically significant differences of DC values within-group in PD-RBD,PD-nonRBD, and HC

相比于HC 組，PD-nonRBD 組右側(cè)小腦CrusⅡ的DC 值顯著升高，而右側(cè)中央前回（延伸至左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)扣帶回）、左側(cè)顳上回的DC值顯著降低（表3，圖2B）。

相比于PD-nonRBD 組，PD-RBD 組右側(cè)額中回的DC 值顯著升高，而左側(cè)楔前葉（延伸至左側(cè)頂上小葉）的DC值顯著降低（表3，圖2C）。

2.2.2 ALFF分析

三組間方差分析結(jié)果表明，主效應(yīng)腦區(qū)為左側(cè)海馬旁回、左側(cè)楔葉、左側(cè)舌回、右側(cè)舌回、右側(cè)楔葉（表4，圖3）。

圖3 PD-RBD、PD-nonRBD 及HC 三組間ALFF 值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)。PD-RBD：伴快速眼動睡眠障礙帕金森??；PD-nonRBD：無睡眠障礙帕金森病；HC：健康對照；ALFF：低頻振幅；R：右側(cè)。Fig.3 Brain regions with statistically significant differences of ALFF values among PD-RBD, PD-nonRBD and HC groups.PD-RBD:Parkinson's disease with rapid eye movement sleep behavior disorder;PD-nonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep behavior disorder; HC: healthy control; ALFF: amplitudes of low-frequency fluctuation; R: right.

表4 PD-RBD、PD-nonRBD及HC三組間ALFF值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)Tab.4 Brain regions with statistically significant differences of ALFF values among the three groups

相比于HC 組，PD-RBD 組在右側(cè)楔葉（延伸至左側(cè)舌回）的ALFF 值顯著降低。相比于HC 組，PD-nonRBD 組在左側(cè)舌回的ALFF 值顯著降低（表5，圖4）。PD-RBD 組和PD-nonRBD 組之間ALFF 值比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

圖4 三組間兩兩比較ALFF 值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。4A：PD-RBD vs.HC；4B：PD-nonRBD vs.HC。紅色表示升高，藍(lán)色表示降低。PD-RBD：伴快速眼動睡眠障礙帕金森病；PD-nonRBD：無睡眠障礙帕金森?。籋C：健康對照；ALFF：低頻振幅；R：右側(cè)。Fig.4 Pairwise compared brain regions with statistically significant differences of ALFF values between the three groups.4A: PD-RBD vs.HC; 4B: PD-nonRBD vs.HC.Red indicates increase, and blue indicates decrease.PD-RBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep behavior disorder; PD-nonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep behavior disorder; HC: healthy control; ALFF:amplitudes of low-frequency fluctuation; R: right.

表5 PD-RBD、PD-nonRBD及HC兩組間ALFF值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)Tab.5 Brain regions with statistically significant differences of ALFF values within-group in PD-RBD,PD-nonRBD, and HC

2.3 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示在PD-RBD組中，左側(cè)額上回的DC值與姿勢異常步態(tài)障礙評分呈正相關(guān)（r=0.788，P=0.008）；左側(cè)額中回的DC 值與MMSE 評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.553，P=0.044）、與姿勢異常步態(tài)障礙評分呈正相關(guān)（r=0.642，P=0.044）；右側(cè)顳上回延伸至右側(cè)邊緣上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)角回的DC值與SCOPA-AUT評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.697，P=0.016），見表6。

表6 PD-RBD組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)與行為學(xué)評分的相關(guān)性Tab.6 Correlation between brain regions and behavioral scores in PD-RBD

而在PD-nonRBD 組中，左側(cè)顳上回的DC 值與MMSE 評分呈正相關(guān)（r=0.418，P=0.037）；但與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.396，P=0.037）、與FOGQ評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.390，P=0.037）；與SCOPA-AUT 評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.372，P=0.037）。右側(cè)額中回DC值與SCOPA-AUT評分呈正相關(guān)（r=0.330，P=0.027）、與SCOPA-消化系統(tǒng)評分呈正相關(guān)（r=0.461，P=0.008）、與姿勢異常步態(tài)障礙評分呈正相關(guān)（r=0.395，P=0.027），見表7。

表7 PD-nonRBD組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)與行為學(xué)評分的相關(guān)性Tab.7 Correlation between brain regions and behavioral scores in PD-nonRBD

未發(fā)現(xiàn)組間ALFF 值有差異的腦區(qū)與臨床評分之間有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性。

3 討論

本文對比分析PD-RBD、PD-nonRBD 和HC 三組間DC、ALFF 值，探索PD 伴RBD 患者腦功能活動特征及RBD 特異性腦區(qū)，試圖進(jìn)一步解釋RBD 發(fā)生的病理生理學(xué)機制。方差分析結(jié)果顯示三組間DC 值主效應(yīng)腦區(qū)為右側(cè)中央前回、顳上回、小腦、額中回；ALFF 值主效應(yīng)腦區(qū)為左側(cè)海馬旁回、楔葉、舌回。本研究結(jié)果證實PD-RBD、PD-nonRBD 和HC 三組其靜息態(tài)腦功能活動確實存在顯著的差異，臨床評分也存在差異，提示PD-RBD 和PD-nonRBD 是不同亞型，其影像和病理不同[10-15]。

3.1 PD-RBD與PD-nonRBD亞型間腦功能差異

通過雙樣本分析發(fā)現(xiàn)，相比于PD-nonRBD 組，PD-RBD組在右側(cè)額中回的DC值顯著升高。JIANG等[11]發(fā)現(xiàn)PD-RBD組的右側(cè)額上回、右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回的ReHo 值比PD-nRBD組更高，這與本研究結(jié)果一致。額葉屬于運動皮層，參與隨意運動的控制，一些研究提示額葉區(qū)域功能和結(jié)構(gòu)改變可能與快速眼動睡眠期間發(fā)起的異常運動行為相關(guān)[18-19]。本研究結(jié)果中PD-RBD組在右側(cè)額中回的過度激活可能與快速眼動睡眠期感覺運動皮層興奮后產(chǎn)生了異常夢境行為相關(guān)。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，PD-RBD組在左側(cè)楔前葉及左側(cè)頂上小葉的DC值顯著降低。楔前葉位于枕葉上部，作為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的一部分，大量研究證明其涉及視覺空間信息的注意和獲取過程，并參與視覺空間信息整合以及執(zhí)行功能[20-21]。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)更易受到疾病的影響，楔前葉的功能改變或許提示兩種亞型的存在[22]。一項關(guān)于特發(fā)性RBD的研究中顯示，楔前葉的灰質(zhì)體積減小與視覺辨別能力的下降有關(guān)，并伴有明顯的認(rèn)知老化趨勢[23]。本研究結(jié)果中PD-RBD組在左側(cè)楔前葉的激活降低，與前人結(jié)果一致[24]，提示PD-RBD組可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的非運動癥狀，尤其是視覺空間執(zhí)行功能障礙和認(rèn)知障礙。前人研究發(fā)現(xiàn)腦干結(jié)構(gòu)能夠區(qū)分PD-nonRBD與PD-RBD[15]，本研究并未發(fā)現(xiàn)腦干DC、ALFF異常，其原因可能是fMRI技術(shù)的限制，腦干位處腦部深處，體積較小，周圍有空隙和大血管經(jīng)過，存在fMRI分辨率不足，生理噪聲影響以及圖像形變等技術(shù)問題。

3.2 PD-RBD表現(xiàn)出更廣泛的功能異常

通過雙樣本分析發(fā)現(xiàn)，相比于HC組，PD-nonRBD組在右側(cè)小腦CrusⅡ的DC 值顯著升高；在右側(cè)中央前回、左側(cè)顳上回的DC 值顯著降低；在左側(cè)舌回的ALFF 值顯著降低。小腦參與運動控制，并與大腦皮層存在廣泛的結(jié)構(gòu)與功能連接。前人研究中多已報道小腦參與PD 的病理生理機制，并與其運動和非運動癥狀相關(guān)[25-27]。不同模式的小腦-皮質(zhì)回路影響PD的疾病進(jìn)展[28]。本研究中小腦局部的過度激活可能提示PD-nonRBD 組的小腦發(fā)揮了代償作用。初級運動皮層的異常功能活動或會導(dǎo)致運動障礙[29]，PD-nonRBD 組在感覺運動網(wǎng)絡(luò)的DC 值顯著降低可能與其功能受損相關(guān)，提示其運動癥狀的發(fā)生。

相比于HC 組，PD-RBD 組在左側(cè)額上回、小腦CrusⅡ、右側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回、額中回的DC 值顯著升高。而在左側(cè)中央前回、左側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回的DC 值顯著降低。相比于HC 組，PD-RBD 組在右側(cè)楔葉及左側(cè)舌回的ALFF 值顯著降低。本研究結(jié)果中PD-RBD 組額葉的自發(fā)性活動異?？赡芘c非運動癥狀，尤其是認(rèn)知和情緒障礙有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，額葉或為PD 認(rèn)知受損及焦慮、抑郁的生理標(biāo)志物[30-31]。枕葉作為視覺中樞，PD-RBD 組枕葉的激活異常可能與PD 患者視覺處理功能異常相關(guān)[32]，包括視覺記憶、視覺空間和視覺感知的功能受損；或許與快速眼動睡眠期夢境中生動的視覺圖像有關(guān)[33]。同時一項研究結(jié)果顯示，PD-RBD組患者的枕葉和顳葉的ReHo 值顯著增高，提出枕顳葉同步的異?；顒幽Ｊ娇赡芊从沉四X部不穩(wěn)定的狀態(tài)，并會加劇RBD 的發(fā)作；同時，PD-RBD 組患者小腦與枕顳葉的功能連接增強，進(jìn)一步提示小腦-視覺-運動網(wǎng)絡(luò)異常活動可能對PD合并RBD的產(chǎn)生具有重要意義[12]。PD-RBD組額顳區(qū)、感覺運動系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)和小腦的腦功能改變或許與快速眼動睡眠期間的夢境體驗及異常發(fā)起的運動行為相關(guān)，可能伴隨更嚴(yán)重的運動、認(rèn)知和視覺空間功能障礙[34]。與前人結(jié)果一致，在PD-RBD組中出現(xiàn)更廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和功能異常[35]以及更嚴(yán)重的運動和非運動癥狀[36]。

3.3 局部腦功能變化與臨床評分的相關(guān)性分析

本研究結(jié)果顯示PD 相關(guān)運動癥狀，尤其是姿勢步態(tài)異常癥狀與左側(cè)顳上回、左側(cè)額上回、額中回的自發(fā)性活動有較強的相關(guān)性。前人研究提示PD 合并RBD 患者更易出現(xiàn)失平衡、步態(tài)凍結(jié)等運動癥狀[37]，可能是快速眼動睡眠期肌肉張力紊亂的發(fā)生和程度與姿勢步態(tài)障礙有關(guān)[38]。而且特發(fā)性RBD 患者在診斷為PD前就會出現(xiàn)步態(tài)和姿勢障礙[39]。提示快速眼動睡眠期間肌肉張力調(diào)節(jié)的病理生理過程可能與控制姿勢和運動的結(jié)構(gòu)和通路相關(guān)。相關(guān)分析提示左側(cè)額中回和左側(cè)顳上回與MMSE 評分相關(guān)，提示PD 合并RBD 患者更易出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。SCOPA-AUT 用于評估自主神經(jīng)功能障礙和損害，其中消化系統(tǒng)評分評估患者的消化系統(tǒng)損傷情況，相關(guān)分析結(jié)果提示自主神經(jīng)功能受損可能與雙側(cè)顳上回和右側(cè)額中回的功能有關(guān)。前人研究結(jié)果證實，在PD-RBD 患者中更可能伴隨嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙[40-41]。PD-RBD患者中更易出現(xiàn)嚴(yán)重的運動和非運動癥狀，或許是一種預(yù)后更差、進(jìn)展更迅速、功能惡化更明顯的亞型標(biāo)志[42-43]。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定局限性。首先，RBD 的明確診斷需要通過多導(dǎo)睡眠圖進(jìn)行專業(yè)評估，本研究通過RBD 問卷評分對PD 患者進(jìn)行分組，盡管RBD 問卷在識別RBD 時具有高敏感性、可靠性和特異性[44]，但并未通過多導(dǎo)睡眠圖確診，在一定程度上缺少診斷的準(zhǔn)確性。此外PD 患者間存在較大異質(zhì)性，本研究為橫斷面研究，并未記錄動態(tài)發(fā)展變化，需要補全縱向研究，并結(jié)合藥物治療狀況進(jìn)行跟蹤研究。且由于PD伴隨RBD患者往往病程更長，因此亞型間病程不完全匹配，研究中將病程作為協(xié)變量減少其影響。此外，本研究如果能夠補充RBD 患者（即有RBD 無PD 癥狀的患者），可能有助于解析PD 患者RBD 的病理機制，這是未來研究可以繼續(xù)探索的方向。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究通過 rs-fMRI 的 DC 和ALFF研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-nonRBD 組和PD-RBD 組分別與HC 組相比，PD-RBD 組表現(xiàn)出更廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下功能異常，而PD-nonRBD 組與PD-RBD 組相比僅表現(xiàn)出右側(cè)額中回的DC 值顯著升高；左側(cè)楔前葉及左側(cè)頂上小葉的DC值顯著降低。相關(guān)分析進(jìn)一步提示右側(cè)額中回、左側(cè)楔前葉的自發(fā)性腦活動異常與快速眼動睡眠期異常運動及更嚴(yán)重的非運動癥狀有關(guān)，與PD 患者RBD 的發(fā)生有重要聯(lián)系?？傊@些異常腦區(qū)的DC值可能是RBD的影像學(xué)指標(biāo)之一，對鑒別PD-nonRBD與PD-RBD具有重要的參考價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜小霞設(shè)計本研究的方案并實施，參與數(shù)據(jù)的分析與解釋，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，并提供研究經(jīng)費支持；陳偉設(shè)計本研究的方案，參與數(shù)據(jù)的獲取、分析與解釋，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，并獲得上海市康復(fù)醫(yī)學(xué)會健康管理科研基金課題面上項目和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院學(xué)科特色生物樣本庫項目的資助；辛子悅起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；周祺宸、祁亞鵬、王一涵、劉建仁、張凱華獲取、分析或解釋本研究的文獻(xiàn)/數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，其中張凱華獲得了國家自然科學(xué)基金項目的資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。