梁宇豪

【摘要】 雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）在臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥等疾病，取得了良好的治療效果，但大量報(bào)道指出其可通過(guò)抗血管生成及抑制骨吸收等作用引發(fā)藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。MRONJ是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，根據(jù)劑量和使用時(shí)間的不同，這種藥物不良反應(yīng)可能很少發(fā)生（如口服雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥），也可能經(jīng)常發(fā)生（如靜脈注射雙膦酸鹽治療癌癥）。當(dāng)前導(dǎo)致頜骨壞死的病理機(jī)制尚未完全明確，針對(duì)MRONJ的診治也未形成統(tǒng)一共識(shí)，本文通過(guò)整理歸納近年來(lái)有關(guān)MRONJ的發(fā)病機(jī)制及臨床治療等相關(guān)問(wèn)題研究結(jié)果，敘述現(xiàn)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，為臨床應(yīng)用研究工作提供指導(dǎo)和幫助。

【關(guān)鍵詞】 雙膦酸鹽 頜骨壞死 骨吸收 診斷標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病機(jī)制

Research and Progress of Bisphosphonates Medication-related Osteonecrosis of the Jaw/LIANG Yuhao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -184

[Abstract] Bisphosphonates （BPs） is clinical widely used in the prevention and treatment of osteoporosis and other diseases， and have achieved good therapeutic effect. However， a large number of reports have pointed out that BPs often cause medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ） through anti-angiogenesis and inhibiting bone resorption. MRONJ is a serious adverse effect that may occur infrequently （e.g. following the oral administration of bisphosphonate treatments for osteoporosis） or frequently （e.g. following intravenous bisphosphonate for cancer treatment）， depending on the dose and duration of use. At present， the pathological mechanism leading to jaw necrosis has not been fully clarified， and no consensus has been reached on the diagnosis and treatment of MRONJ. This paper summarized the research results on the pathogenesis and clinical treatment of MRONJ in recent years， and described the current research progress at home and abroad， to provide guidance and help for clinical application research.

[Key words] Bisphosphonate Osteonecrosis of jaw Bone resorption Diagnostic criteria Pathogenesis

First-author's address： Department of Stomatology， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.039

雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）是一種合成焦磷酸鹽類似物，可作用于破骨細(xì)胞從而抑制骨質(zhì)吸收及抑制血管形成。現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松及腫瘤骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療[1]；然而B(niǎo)Ps同時(shí)通過(guò)抑制血管生成和骨吸收等作用引起藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），導(dǎo)致頜骨缺乏血供，反復(fù)在口腔中感染，最終出現(xiàn)病理性骨折等嚴(yán)重疾病。按2021年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)關(guān)于骨改良藥物安全性管理的專家共識(shí)指出，隨著抗腫瘤全身治療藥物的發(fā)展，晚期腫瘤患者的生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，因而骨改良藥物長(zhǎng)期使用造成的不良反應(yīng)發(fā)生率有上升趨勢(shì)[2]。目前對(duì)MRONJ的研究逐漸發(fā)展，由于MRONJ發(fā)病率相對(duì)較低及研究的困難，當(dāng)前仍不能完全探明MRONJ的發(fā)病原因，也并無(wú)明確有效的治療手段。現(xiàn)筆者總結(jié)多年來(lái)MRONJ的研究結(jié)果，包括針對(duì)發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究，以幫助后來(lái)的研究工作。

1 臨床診斷和分期

MRONJ是一種口腔表現(xiàn)，其特征是患者在使用與該并發(fā)癥相關(guān)的一種藥物時(shí)出現(xiàn)頜骨壞死。根據(jù)美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)的建議，MRONJ一般存在以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在抑制骨吸收或抑制血管生成藥物使用史；（2）既往無(wú)頜面部腫瘤放療史或發(fā)生于頜骨的轉(zhuǎn)移性疾病；（3）頜骨死骨形成并外露或可由瘺道探查到壞死的骨質(zhì)的現(xiàn)象持續(xù)至少8周[3]。通過(guò)建立生物相關(guān)模型進(jìn)行模擬研究，結(jié)合臨床患者影像學(xué)表現(xiàn)，一般認(rèn)為MRONJ影像學(xué)表現(xiàn)主要為頜骨硬化發(fā)生變形，伴有骨破壞、死骨形成及鄰近軟組織感染，還可見(jiàn)不能愈合的牙槽創(chuàng)面、增寬的牙周間隙等變化[4]。

除了精確的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，還應(yīng)在提出治療方案之前對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行分期，MRONJ精確分期對(duì)于如何針對(duì)不同發(fā)病程度的患者指定適當(dāng)?shù)闹委煼桨傅臎Q策中非常重要。美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)將MRONJ分為5個(gè)階段分期，風(fēng)險(xiǎn)期：患者已接受或正在接受口服或靜脈使用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物治療，但未發(fā)生明顯骨壞死；0期：無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，無(wú)壞死骨暴露，但存在非牙源性牙痛、下頜骨放射痛、上頜竇壁增厚、非牙周疾病病因的牙齒松動(dòng)、非牙周炎導(dǎo)致的牙槽骨破壞、非牙髓疾病來(lái)源的牙周及根尖竇道、骨小梁結(jié)構(gòu)異常等非特異性表現(xiàn)；Ⅰ期：存在骨外露、骨壞死，或出現(xiàn)口內(nèi)外竇道、可出現(xiàn)僅限于牙槽骨的影像學(xué)改變表現(xiàn)，但無(wú)感染表現(xiàn)癥狀；Ⅱ期：出現(xiàn)骨外露、骨壞死，伴有疼痛、感染等癥狀，可查見(jiàn)局限于牙槽骨部位的影像學(xué)變化；Ⅲ期：患者不但存在骨壞死、疼痛、炎癥，且具有以下癥狀，口鼻瘺、壞死頜骨組織暴露、病理性骨折、竇道、下頜骨下緣骨質(zhì)破壞[3]。

影像學(xué)檢查對(duì)于MRONJ的精確診斷和分期是非常必要的：通過(guò)影像學(xué)檢查明確骨硬化和骨改變的區(qū)域可以幫助臨床醫(yī)生確定病變的真正范圍，并幫助制訂治療計(jì)劃。

目前與MRONJ相關(guān)的藥物主要包括抗血管生成藥物、靶向治療藥物和生物免疫調(diào)節(jié)劑。這些藥物的使用使個(gè)體面臨MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生在回顧病史時(shí)必須證明患者是否正在使用其中一種藥物治療，以便開(kāi)展預(yù)防方案。

2 發(fā)病機(jī)制

為了確定MRONJ形成的機(jī)制，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表了大量的研究結(jié)果。目前的研究可表明，MRONJ是一種多因素的并發(fā)癥，涉及了抗骨吸收藥物抑制破骨細(xì)胞和改變骨重建系統(tǒng)、牙周組織和根尖周區(qū)域的牙齒感染、慢性炎癥和酸性環(huán)境、拔牙或侵入性手術(shù)導(dǎo)致的牙齒創(chuàng)傷、糖尿病和其他慢性疾、糖皮質(zhì)激素的使用及局部免疫改變等因素的共同作用[2]。其中，抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物無(wú)疑發(fā)揮著非常重要的作用。

2.1 骨重建抑制學(xué)說(shuō)

頜骨的新陳代謝活躍并在整個(gè)生命周期中持續(xù)性進(jìn)行改建。頜骨改建的生物學(xué)基礎(chǔ)是成骨細(xì)胞（osteoblasts，OBs）和破骨細(xì)胞（osteoclasts，OCs）兩者進(jìn)行的骨形成和骨吸收之間的動(dòng)態(tài)作用。由于破骨細(xì)胞的抑制及創(chuàng)傷、感染/炎癥或血供抑制導(dǎo)致的骨吸收減少被認(rèn)為是疾病發(fā)展的協(xié)同因素；BPs通過(guò)抑制OBs和OCs的產(chǎn)生及作用，從而抑制骨形成，導(dǎo)致MRONJ。研究發(fā)現(xiàn)BPs在人體中可誘導(dǎo)OCs凋亡[5]；并且高濃度的BPs可以改變OBs基因表達(dá)誘導(dǎo)其凋亡壞死[6]。BPs通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑以抑制OCs骨吸收功能[7]，而經(jīng)常使用阿侖膦酸鈉的調(diào)查對(duì)象，在其骨組織中的OCs數(shù)量則顯著升高[8]。骨重建是由多個(gè)細(xì)胞協(xié)同作用下共同完成的[9]，微環(huán)境系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)對(duì)于骨重建的平衡有關(guān)鍵影響[10]。

2.2 血管生成抑制學(xué)說(shuō)

新生血管對(duì)于頜骨的穩(wěn)定和組織重建修復(fù)有重要作用。研究指出，針對(duì)某些腫瘤，BPs可以有效地抑制其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[11]；基于此項(xiàng)研究學(xué)者認(rèn)為BPs可以抑制頜骨內(nèi)的血管形成造成局部骨質(zhì)喪失血供以誘發(fā)MRONJ。體外實(shí)驗(yàn)證明，低劑量的唑來(lái)膦酸能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞分化，而大劑量唑來(lái)膦酸可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[12]。一些針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的藥物也被報(bào)道可以誘發(fā)骨壞死[13]。

2.3 口腔微生物感染學(xué)說(shuō)

一項(xiàng)研究認(rèn)為由口腔微生物環(huán)境導(dǎo)致的細(xì)菌感染可能是MRONJ的發(fā)生機(jī)制之一：放線菌和鏈球菌在MRONJ患者的組織樣本中明顯出現(xiàn)數(shù)量上升的現(xiàn)象；其中放線菌主要存在于樣本中的黏膜下及壞死骨組織中，而同一樣本中健康骨組織內(nèi)的放線菌數(shù)量較少[14]。放線菌在使用過(guò)BPs的MRONJ患者的組織中占比與正常樣本相比高；放線菌定植于口腔內(nèi)，當(dāng)黏膜屏障未出現(xiàn)缺損時(shí)，放線菌基本不具有毒力作用，而當(dāng)黏膜屏障遭破壞時(shí)，放線菌在接觸頜骨后將破壞頜骨[15]；目前對(duì)于口腔微生物組群的具體成分、多樣性及微生物的作用研究不足，限制了該領(lǐng)域的進(jìn)一步探索。

2.4 免疫抑制學(xué)說(shuō)

根據(jù)調(diào)查MRONJ患者因骨質(zhì)疏松等原因大多長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，或是曾經(jīng)接受化療導(dǎo)致免疫抑制。免疫系統(tǒng)參與骨質(zhì)流失和再生的過(guò)程，免疫功能的紊亂也可能導(dǎo)致MRONJ發(fā)生。唑來(lái)膦酸可以抑制巨噬細(xì)胞及未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的吞噬作用；同時(shí)也可以通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，降低通過(guò)其介導(dǎo)的T細(xì)胞的激活[16]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸可以引起巨噬細(xì)胞極化[17]。γδT細(xì)胞可以通過(guò)促進(jìn)IL-17產(chǎn)生從而促進(jìn)骨形成，參加骨折的愈合過(guò)程[18]。中性粒細(xì)胞積極參與傷口愈合的調(diào)節(jié)，既往研究表明，BPs可以顯著降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬能力[19]。OCs可以通過(guò)分泌IL-6、IL-10等因子參與免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)OCs自身也受到免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)；NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌干擾素-γ抑制OCs產(chǎn)生，而NK細(xì)胞的激活也受OCs調(diào)節(jié)[20]。另外唑來(lái)膦酸也可以通過(guò)抑制OCs進(jìn)而抑制NK細(xì)胞，在可能導(dǎo)致頜骨暴露的拔牙創(chuàng)面周圍的軟組織周圍形成一個(gè)存在免疫抑制的微環(huán)境[21]。

3 預(yù)防及治療

3.1 預(yù)防

需要接受BPs藥物治療的患者應(yīng)在接受治療前盡快穩(wěn)定口腔健康，應(yīng)對(duì)牙齒和牙周組織進(jìn)行全面評(píng)估?？谇豢漆t(yī)生應(yīng)針對(duì)性進(jìn)行拔牙、刮治、牙齒修復(fù)以保持良好的口腔衛(wèi)生，降低MRONJ風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)每例患者的口腔健康狀況，可以計(jì)劃定期隨訪。牙齒和牙周組織處于活動(dòng)性感染期間的患者可以通過(guò)局部治療來(lái)控制與抗生素治療和局部消毒沖洗相關(guān)的感染。

3.2 治療

MRONJ的致病因素尚未探明，目前亦無(wú)MRONJ的治療標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前臨床治療方案源于長(zhǎng)期醫(yī)療行為的總結(jié)。在分期治療方面，多選擇在風(fēng)險(xiǎn)期積極預(yù)防，0、Ⅰ期的患者行保守藥物療法。針對(duì)Ⅱ、Ⅲ期則于保守治療不能達(dá)到治療目的后再準(zhǔn)備手術(shù)。在保守治療中運(yùn)用抗生素和全身的支持治療是重要的治療要素。MRONJ的治療方向包括抑制感染、減輕疼痛，根據(jù)病情進(jìn)展選擇治療方案。MRONJ的治療基本上有保守治療及手術(shù)治療兩種；藥物治療是比較保守的方法，可以對(duì)暴露的壞死骨區(qū)域進(jìn)行輕微的局部清創(chuàng)，消除骨的尖銳邊緣，并使用抗生素和局部抗菌沖洗來(lái)處理活動(dòng)性感染。在臨床操作上應(yīng)根據(jù)病情的進(jìn)展情況及患者全身情況進(jìn)行個(gè)性化治療合并使用治療手段。治療MRONJ應(yīng)當(dāng)完成兩項(xiàng)任務(wù)：（1）控制BPs的運(yùn)用，降低需使用抑制骨吸收或抑制血管生成藥物的患者出現(xiàn)MRONJ的可能；（2）疼痛管理和控制繼發(fā)炎癥、防治感染壞死組織的擴(kuò)散還有抑制死骨增加[3]。美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)指南提出治療計(jì)劃：（1）針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)期的患者開(kāi)展科普行動(dòng)，進(jìn)行口腔衛(wèi)生健康指導(dǎo)及何種指征下需及時(shí)就醫(yī)；（2）對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期患者，需使用局部壞死組織清除、含漱、藥物沖洗、全身抗感染治療的治療方式；（3）Ⅲ期患者，單純藥物治療不能達(dá)成理想治療效果，需行手術(shù)切除死骨，術(shù)前需根據(jù)壞死部位和壞死范圍設(shè)計(jì)手術(shù)方式，進(jìn)行死骨刮治或死骨整塊切除，待感染完全控制后方可行頜骨重建。

3.2.1 藥物及輔助治療 藥物治療作為最早的MRONJ治療方案，現(xiàn)階段由于無(wú)特效藥物，臨床上單純使用藥物治療的對(duì)象僅包括病損相對(duì)較輕的目標(biāo)（0、Ⅰ期患者），以及不能或不愿接受手術(shù)的患者?，F(xiàn)階段的治療推薦藥物包括抗生素、己酮可可堿、特立帕肽等。青霉素類藥物如克林霉素等，因?yàn)榭上到y(tǒng)性抑制相關(guān)MRONJ致病菌群，被用于治療中[22]。有研究指出低密度的阿司匹林可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，通過(guò)增加堿性磷酸酶的活性促進(jìn)OBs分化進(jìn)而促進(jìn)骨愈合[23]。在抗生素的選擇上，使用靜脈注射用藥物能夠提高對(duì)口服藥物耐藥的患者的組織穿透能力，但是現(xiàn)階段無(wú)充分的數(shù)據(jù)表明其相對(duì)于口服藥物有更優(yōu)秀的治療效果[24]。己酮可可堿具體機(jī)制尚未證明，在臨床上有使用其與維生素E合并用藥治療MRONJ的成功病例[25]。特立帕肽可促進(jìn)OBs進(jìn)行骨重建，也可抑制BPs，降低其對(duì)OCs的作用，促進(jìn)OCs進(jìn)行骨吸收[26]。作為最終的手段，中止BPs使用也可用于治療。高壓氧現(xiàn)也作為保守治療的一種補(bǔ)充性方案。高壓氧能夠向病灶的血管給予充足氧氣從而加快組織愈合，輔助遭破壞的組織恢復(fù)，同時(shí)加快骨組織重建，故高壓氧亦被應(yīng)用于治療MRONJ，但高壓氧多作為與一種補(bǔ)充性的治療方式，一般不作為單一或主要治療手段[27]。

3.2.2 手術(shù)治療 對(duì)于死骨已經(jīng)形成并外露，藥物無(wú)法控制疾病發(fā)展的嚴(yán)重MRONJ病損，臨床上多采用手術(shù)治療的方式，即通過(guò)手術(shù)以徹底切除死骨，清掃感染壞死組織。手術(shù)治療的核心是將病變組織徹底切除，并將正常軟組織充分覆蓋病灶[28]。研究人員證實(shí)在手術(shù)過(guò)程中充分的清除病變骨質(zhì)并同時(shí)使用正常軟組織完整覆蓋創(chuàng)面的治療方案可以顯著增加治愈率，但由于MRONJ的患者一般其頜骨破壞的范圍難以通過(guò)術(shù)前檢查明確，故手術(shù)一般難以達(dá)到徹底切除的目的，因而治愈率難以保證且復(fù)發(fā)率高，所以采用CT等影像學(xué)檢查確定受累骨質(zhì)范圍是手術(shù)重要環(huán)節(jié)，也可采用術(shù)中定位的方式進(jìn)行手術(shù)范圍探查[29]。治療性手術(shù)的流程建議為：（1）完善影像學(xué)檢查，確定手術(shù)治療的精確范圍；（2）術(shù)中注意暴露病灶，盡量徹底切除病變的組織，其標(biāo)準(zhǔn)暫為術(shù)區(qū)骨面應(yīng)出現(xiàn)新鮮的血液；（3）調(diào)磨創(chuàng)緣的銳利骨刺，避免造成二次損傷；（4）使用周圍血供充足的軟組織游離并徹底覆蓋創(chuàng)面；（5）圍手術(shù)期進(jìn)行積極的全身抗感染治療，直至出現(xiàn)軟組織的恢復(fù)；（6）對(duì)于手術(shù)后病損周圍頜骨缺乏必要的骨質(zhì)支持及出現(xiàn)病理性骨折的患者，需根據(jù)不同的全身情況填充頜骨缺損；（7）圍手術(shù)期不立即進(jìn)行口腔咬合功能的重建，需定期觀察，等待壞死軟組織徹底恢復(fù)后方可進(jìn)行功能性重建[30]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

BPs藥物應(yīng)用于臨床已經(jīng)數(shù)十年，廣泛應(yīng)用于治療各種骨腫瘤、骨代謝類疾病，由于其顯著的抑制OCs的功能，隨著B(niǎo)Ps藥物在骨質(zhì)疏松等疾病領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的MRONJ也逐漸成了受到密切關(guān)注的疾病；MRONJ是一種相對(duì)較新的口腔并發(fā)癥；對(duì)于MRONJ的研究至今沒(méi)有確切的有效治療方案，對(duì)于發(fā)病機(jī)制也尚未達(dá)成共識(shí)，許多研究人員認(rèn)為MRONJ的發(fā)病可能是由多種調(diào)節(jié)機(jī)制問(wèn)題聯(lián)合作用所引起。MRONJ臨床上并非罕見(jiàn)疾病，但一直缺乏有效的治療方案，對(duì)提高患者生活質(zhì)量的研究也沒(méi)有理想的進(jìn)展，缺乏可靠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的研究仍然處于尚未明了的道路。

與其他任何藥物一樣，有些藥物與MRONJ的發(fā)生有關(guān)，但具備其他有益作用。每例患者都有不同的癌癥分期和預(yù)后，只有其腫瘤科醫(yī)師才能確定停藥或?qū)谇贿M(jìn)行侵入性操作的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥患者通常有其他可能妨礙侵入性手術(shù)的合并癥。建議臨床醫(yī)師與腫瘤科團(tuán)隊(duì)合作，決定在這類患者的治療方案研究。

綜上所述，盡管頜骨壞死與BPs藥物之間存在關(guān)聯(lián)，但MRONJ的病理生理學(xué)和機(jī)制尚不完全清楚。另一方面，BPs已被廣泛用于治療多種骨疾病和癌癥。MRONJ的發(fā)生發(fā)展有許多類型的局部、系統(tǒng)性和其他風(fēng)險(xiǎn)因素；針對(duì)患者的不同臨床情況，應(yīng)當(dāng)提出預(yù)防MRONJ的臨床建議；在每個(gè)階段也有針對(duì)MRONJ的治療策略；專業(yè)的診斷、分期和管理是MRONJ治療成功的關(guān)鍵。盡管一些治療措施在臨床上顯示出了一定程度上有效的影響，但這些研究仍不足以證實(shí)，需要在更大規(guī)模的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。此文的研究結(jié)果為國(guó)家骨改良藥物的安全性管理后期標(biāo)準(zhǔn)制訂提供了借鑒內(nèi)容。

參考文獻(xiàn)

[1] POPOV K，OSHCHEPKOV M，TKACHENKO S，et al.

Bisphosphonates： synthesis， structures， properties， medical and industrial applications[J].Journal of Molecular Liquids，2022，351：118619.

[2]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療交流分會(huì).骨改良藥物安全性管理專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志，2021，43（6）：622-628.

[3] RUGGIERO S L，DODSON T B，AGHALOO T，et al.American association of oral and maxillofacial surgeons' position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws-2022 update[J].J Oral Maxillofac Surg，2022，80（5）：920-943.

[4]王一名，張武陽(yáng)，李晨，等.小鼠雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死建模的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用口腔科雜志，2021，14（3）：101-105.

[5] GAUDET C，ODET S，MEYER C，et al.Reporting criteria for clinical trials on medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ）： a review and recommendations[J].Cells，2022，11（24）：4097.

[6] PATNTIRAPONG S.Duration and timing of bisphosphonate treatment as factors determining osteoblast mineralization[J].J Oral Biol Craniofac Res，2022，12（5）：575-579.

[7] ROGERS M J，M?NKK?NEN J，MUNOZ M A.Molecular mechanisms of action of bisphosphonates and new insights into their effects outside the skeleton[J].Bone，2020，139：115493.

[8] TAKAGI Y，INOUE S，F(xiàn)UJIKAWA K，et al.Effect of nitrogen-containing bisphosphonates on osteoclasts and osteoclastogenesis： an ultrastructural study[J].Microscopy （Oxf），2021，70（3）：302-307.

[9] SAUL D，KHOSLA S.Fracture healing in the setting of endocrine diseases， aging， and cellular senescence[J].Endocr Rev，2022，43（6）：984-1002.

[10]郭陟永，劉濟(jì)遠(yuǎn)，李春潔，等.藥物相關(guān)性頜骨壞死發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2020，47（6）：103-110.

[11] ENDO Y，F(xiàn)UNAYAMA H，YAMAGUCHI K，et al.Basic studies on the mechanism， prevention， and treatment of osteonecrosis of the jaw induced by bisphosphonates[J].Yakugaku Zasshi，2020，140（1）：63-79.

[12] ALSALIH A，DAM A，LINDBERG P，et al.Medication-related osteonecrosis of the jaws initiated by zoledronic acid and potential pathophysiology[J].Dent J （Basel），2021，9（8）：85.

[13] KANWAR N，BAKR M M，MEER M，et al.Emerging therapies with potential risks of medicine-related osteonecrosis of the jaw： a review of the literature[J].Br Dent J，2020，228（11）：886-892.

[14] EWALD F，WUESTHOFF F，KOEHNKE R，et al.

Retrospective analysis of bacterial colonization of necrotic bone and antibiotic resistance in 98 patients with medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ） [J].Clin Oral Investig，2021，25（5）：2801-2809.

[15] CERRATO A，ZANETTE G，BOCCUTO M，et al.Actinomyces and MRONJ： a retrospective study and a literature review[J].

J Stomatol Oral Maxillofac Surg，2021，122（5）：499-504.

[16] ELSAYED R，KURAGO Z，CUTLER C W，et al.Role of dendritic cell-mediated immune response in oral homeostasis： a new mechanism of osteonecrosis of the jaw[J].FASEB J，2020，34（2）：2595-2608.

[17] WEBER M，HOMM A，M?LLER S，et al.Zoledronate causes a systemic shift of macrophage polarization towards M1 in vivo[J].Int J Mol Sci，2021，22（3）：1323.

[18] WALD S，LEIBOWITZ A，AIZENBUD Y，et al.γδT cells are essential for orthodontic tooth movement[J].J Dent Res，2021，100（7）：731-738.

[19] PEILLEX C，KEREVER A，LACHHAB A，et al.Bisphenol A， bisphenol S and their glucuronidated metabolites modulate glycolysis and functional responses of human neutrophils[J].Environ Res，2021，196：110336.

[20] TANG R H，YANG J，F(xiàn)EI J.New perspectives on traumatic bone infections[J].Chin J Traumatol，2020，23（6）：314-318.

[21] ROATO I，MAUCERI R，NOTARO V，et al.Immune dysfunction in medication-related osteonecrosis of the jaw[J].Int J Mol Sci，2023，24（9）：7948.

[22] HE P，F(xiàn)RANCOIS K，MISSAGHIAN N，et al.Are bacteria just bystanders in the pathogenesis of inflammatory jaw conditions？[J].J Oral Maxillofac Surg，2022，80（6）：1094-1102.

[23]左文，高娟，王璇.阿司匹林在口腔醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（11）：699-702.

[24] SRINIVASAN R，SANTHAKUMARI S，POONGUZHALI P，

et al.Bacterial biofilm inhibition： a focused review on recent therapeutic strategies for combating the biofilm mediated infections[J].Front Microbiol，2021，12：676458.

[25] ARQUEROS-LEMUS M，MARI?O-RECABARREN D，

NIKLANDER S，et al.Pentoxifylline and tocopherol for the treatment of osteoradionecrosis of the jaws. A systematic review[J/OL].Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2023，28（3）：e293-e300.http：//www.medicinaoral.com/medoralfree01/aop/25729.pdf.

[26] SIM I W，BORROMEO G L，TSAO C，et al.Teriparatide promotes bone healing in medication-related osteonecrosis of the jaw： a placebo-controlled， randomized trial[J].J Clin Oncol，2020，38（26）：2971-2980.

[27] BETH-TASDOGAN N H，MAYER B，HUSSEIN H，et al.

Interventions for managing medication-related osteonecrosis of the jaw[J].Cochrane Database Syst Rev，2022，7（7）：CD012432.

[28] VAHIDI N，LEE T S，DAGGUMATI S，et al.Osteoradionecrosis of the midface and mandible： pathogenesis and management[J].Semin Plast Surg，2020，34（4）：232-244.

[29] WONGRATWANICH P，SHIMABUKURO K，KONISHI M，et al.

Do various imaging modalities provide potential early detection and diagnosis of medication-related osteonecrosis of the jaw？ A review[J].Dentomaxillofac Radiol，2021，50（6）：20200417.

[30] DE CICCO D，BOSCHETTI C E，SANTAGATA M，et al.

Medication-related osteonecrosis of the jaws： a comparison of SICMF-SIPMO and AAOMS guidelines[J].Diagnostics （Basel），2023，13（13）：2137.

（收稿日期：2023-09-18） （本文編輯：白雅茹）