非田

硫酸阿托品滴眼液

3月11日，中國藥監(jiān)局官網(wǎng)公告顯示，沈陽興齊藥業(yè)的硫酸阿托品滴眼液獲準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為延緩6至12歲兒童的近視進(jìn)展，這也是國內(nèi)首款拿到“國藥準(zhǔn)字”的硫酸阿托品滴眼液。

硫酸阿托品是眼科檢查、治療角膜炎等的常用藥。近年來，因被認(rèn)為能夠延緩青少年近視，這款藥在國內(nèi)外家長圈聲名遠(yuǎn)播，被稱為“兒童近視神藥”。在本次拿到批號前，想要購買這樣一款藥物，要么花高價(jià)托人代購，要么是在醫(yī)院以“院內(nèi)制劑”形式流通。

如今，國產(chǎn)阿托品得以上市，德邦證券預(yù)估，其理論市場規(guī)模約為500億左右。在帶來“潑天富貴”的同時(shí)，圍繞硫酸阿托品的爭議并未停歇—其長期使用的安全性有待進(jìn)一步研究，延緩近視進(jìn)程的療效也未得到國際公認(rèn)。

美國至今未批準(zhǔn)阿托品用于近視治療，科學(xué)家為該藥物濃度與療效、對不同人種患者的影響等方面問題爭論不休，更有學(xué)者的研究稱，其效果與安慰劑沒有顯著差別。

家長期盼已久

1964年，在紐約的全球首屆近視會議上，美國眼科醫(yī)生Robert Bedrossian介紹了自己一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)：對150名7至13歲的近視患者每天使用1%濃度的阿托品，治療持續(xù)一年后，這些患者中有75%的近視進(jìn)程并未加深；而對照組中未加深的比例只有3%。用一定濃度的阿托品緩解近視，自此進(jìn)入了醫(yī)學(xué)界的視野。

阿托品是一種抗膽堿藥物，存在于茄科植物中，可從顛茄中提取，古代小說中的“蒙汗藥”中，就有阿托品的成分。在現(xiàn)代制藥工藝下，以阿托品作為主要成分的滴眼液，因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹的作用，常在眼科檢查用作散瞳的藥劑。

海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東告訴《看世界》，阿托品在當(dāng)時(shí)屬于前沿醫(yī)療技術(shù)研究，其結(jié)果不明確，應(yīng)用條件不足。因此，盡管Robert Bedrossian此后發(fā)表了多篇關(guān)于阿托品延緩近視的論文，但始終沒有掀起多少水花。

1980年代，在電子化的浪潮下，飛速增長的近視率成為日益引人關(guān)注的議題。學(xué)界再次著手尋找延緩近視的方案，對于阿托品的研究旋即再啟。

1990年代開始，用阿托品滴眼液延緩近視的方案，也沿著電子化進(jìn)程從美國傳到了韓國、新加坡、中國臺灣等率先受時(shí)代發(fā)展影響而近視高發(fā)的國家和地區(qū)。以新加坡國立眼科中心為代表的研究機(jī)構(gòu)開展了大量研究，確認(rèn)了0.01%的阿托品兼具療效好和副作用小兩大特點(diǎn)。2009年，紐約州立大學(xué)教授杰弗里·庫珀更是撰文指出，阿托品是延緩近視進(jìn)程的唯一有效方法。

尷尬的是，盡管在臨床上已經(jīng)應(yīng)用多年，但由于新藥上市的注冊與審批相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)和漫長，中國大陸一直未有正式的阿托品滴眼液藥品獲批進(jìn)入臨床，家長只能花高價(jià)找人從中國香港或中國臺灣代購“亞妥明”（“阿托品”在香港的譯名），一度被炒到1000元/盒。

有需求的地方就會有市場。2016年，沈陽興齊藥業(yè)拿到了新加坡國立眼科中心獨(dú)家授權(quán)，宣布將帶著阿托品滴眼液進(jìn)軍國內(nèi)市場，但申請?jiān)獾搅怂幈O(jiān)部門駁回。

此后，興齊藥業(yè)開始了硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

2023年10月，江蘇如皋，醫(yī)護(hù)人員為學(xué)生普及近視防控知識

以網(wǎng)絡(luò)郵寄的方式售賣院內(nèi)制劑，可能涉及法律問題。

2019年，低濃度阿托品滴眼液也在得到了藥監(jiān)部門許可后，以“院內(nèi)制劑”而非藥品的形式，在特定醫(yī)院和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院上銷售。小紅書等社交媒體上也出現(xiàn)了大量關(guān)于如何開具阿托品的“攻略帖”，彼時(shí)就有媒體指出，以網(wǎng)絡(luò)郵寄的方式售賣院內(nèi)制劑，可能涉及法律問題。

2022年7月，因可能涉及用藥安全問題，硫酸阿托品的網(wǎng)絡(luò)銷售被叫停。

鄧之東認(rèn)為，對于藥監(jiān)部門而言，阿托品缺乏長期充分的安全性研究，雖然已經(jīng)知道該藥物可能引起一些不良反應(yīng)，但對于長期使用帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，還需要更多的研究和觀察。

類似的情況也出現(xiàn)在美國。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）只批準(zhǔn)了阿托品、哌侖西平、7-MX三種藥物用于延緩近視的臨床試驗(yàn)，但并未允許其上市。

直到去年6月，F(xiàn)DA才接受了生物制藥公司Vyluma的新藥申請。這款暫名為NVK002的滴眼液，主要成分是0.01%的阿托品。

用藥細(xì)節(jié)尚待研究

目前，市面上常見的阿托品滴眼液濃度分別為0.01%、0.02%和0.05%。興齊藥業(yè)此番被批準(zhǔn)上市的藥物濃度為0.01%，但這一濃度是否有效，學(xué)界并未能完全達(dá)成一致。

中華醫(yī)學(xué)會在2017年和2022年發(fā)布的《兒童屈光矯正專家共識》和《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識》均指出，0.01%阿托品滴眼液具有良好的延緩近視進(jìn)展效果。

但這一觀點(diǎn)，并非學(xué)界的共識，各方仍有不同意見。去年2月，香港中文大學(xué)團(tuán)隊(duì)對474名4-9歲的非近視兒童分別每晚使用0.05%濃度阿托品、0.01%濃度阿托品和安慰劑。結(jié)果顯示，兩年的累計(jì)近視發(fā)生率分別為28.4%、45.9%和53.0%。

這意味著，0.05%阿托品與安慰劑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但0.01%濃度的卻沒有。

簡而言之，0.01%的阿托品濃度可能不足以達(dá)到足夠的治療效果。這篇論文發(fā)表在頂尖期刊《美國醫(yī)學(xué)會》雜志上，研究團(tuán)隊(duì)稱，這是世界上首次證明0.05%低濃度阿托品可延緩近視的研究。

無獨(dú)有偶，在針對近視兒童的治療效果方面，0.01%阿托品同樣受到了質(zhì)疑。2021年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)針對400名兒童、為期兩年的研究顯示，每晚1次使用0.02%阿托品，比0.01%阿托品對近視的控制效果更好，并表示這一結(jié)論與新加坡、韓國等此前的臨床研究結(jié)果一致。

去年7月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）也發(fā)表了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果—在對187名低度到中度雙側(cè)近視的學(xué)齡兒童進(jìn)行了為期兩年的跟蹤后發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液效果并不比安慰劑好。

爭論之下，藥監(jiān)部門慎之又慎。珠三角地區(qū)某三甲醫(yī)院文姓副主任藥師告訴《看世界》，此次獲批0.01%濃度，是一個(gè)兼顧療效和安全性的折中方案，“硫酸阿托品安全性最值得擔(dān)憂的部分既包括其潛在的不良反應(yīng)，也包括長期使用的安全性研究的缺乏”。

對此，鄧之東也持相似看法。他認(rèn)為，藥監(jiān)部門更多是出于安全性的考慮，以平衡安全與療效之間的關(guān)系。

除了濃度之爭外，阿托品延緩近視的效果或許還存在種族差異。

2019年，愛爾蘭知名眼科教授Ian Flitcroft曾表示，阿托品對白人受試者的折射和眼軸長度有顯著影響，而對非白人受試者則沒有影響。

但NIH資助的作者、約翰霍普金斯大學(xué)眼科學(xué)教授Michael Repka卻并不贊同。他認(rèn)為，低濃度的阿托品對亞裔兒童的效果可能比其他種族或民族的兒童更好—尤其是那些高加索血統(tǒng)的兒童，原理是阿托品會和黑色素結(jié)合，亞裔受試者的深色虹膜可能會導(dǎo)致較慢的釋放和較長的有效藥物時(shí)間，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的效果。

前述鄭大一附院論文也提及了這一情況，觀點(diǎn)卻與上述兩者的結(jié)論略有出入：0.01%阿托品在12個(gè)月內(nèi)，對白人兒童的效果好于東亞兒童，但中劑量和高劑量阿托品可顯著減緩亞洲兒童近視。不同濃度阿托品效果的種族/民族差異具體機(jī)制是什么，還需要進(jìn)一步研究。

美國眼科學(xué)會認(rèn)為，這些相互矛盾的研究結(jié)果，對阿托品是否能治療近視提出了更多的問題。

此次獲批0.01%濃度，是一個(gè)兼顧療效和安全性的折中方案。

焦慮成就“神藥”

如今，高發(fā)的兒童近視率已經(jīng)成為全社會關(guān)注的焦點(diǎn)。2018年，教育部、國家衛(wèi)健委等8部門聯(lián)合印發(fā)的《綜合防控兒童青少年近視實(shí)施方案》要求，到2030年，6歲兒童近視率控制在3%左右，初中生近視率下降到60%以下，高中生近視率下降到70%以下。

而國家疾病預(yù)防控制局發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2022年，全國兒童青少年總體近視率為51.9%。小學(xué)、初中、高中生近視率分別為36.7%、71.4%和81.2%，兒童青少年近視已成為中國視力損傷的主要原因。在這一背景下，難免出現(xiàn)期待“神藥救世”的情緒。

單就延緩近視的藥物而言，阿托品是目前唯一的選擇。在鄧之東看來，延緩近視的藥物研發(fā)面臨著很多現(xiàn)實(shí)困難，如發(fā)現(xiàn)明確的靶標(biāo)和機(jī)制、確定藥物的安全性和劑量等問題，這些都需要耗費(fèi)大量時(shí)間和資源。

因此，即便阿托品尚有許多未確定之處，但對于家長而言，延緩自家孩子近視已經(jīng)刻不容緩，根本等不到研究有定論的時(shí)候。正是這種擔(dān)憂，催生出了超百億規(guī)模的龐大市場。

從這個(gè)意義上來說，阿托品是不是“神藥”，已經(jīng)不那么重要了。對阿托品的追捧，與其說是對其療效的期待，毋寧說是家長對孩子視力的焦慮—畢竟從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，0.01%的阿托品頂多是安慰劑，副作用相對輕微。

香港中文大學(xué)論文援引國內(nèi)一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果稱，生活方式的改變，比如增加戶外活動的時(shí)間，可以延緩近視的發(fā)生，如每天增加40分鐘的戶外課堂時(shí)間，可將一年級兒童近視的三年累計(jì)發(fā)病率，從39.5%降至30.4%。

前述文姓藥師亦向《看世界》表示，在近視防控方面，單一手段的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上綜合防控，近視防控并不能集中在藥品上，而應(yīng)更多地關(guān)注其他因素，如用眼習(xí)慣、環(huán)境因素等。

就這一意義而言，或許減少孩子的課業(yè)負(fù)擔(dān)、放下手機(jī)和平板，多到室外運(yùn)動玩耍， 才是真正延緩近視的“神藥”。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com