宋紅升 王忠禮 王宇萍

摘要：目的 了解國(guó)內(nèi)ICU多重耐藥菌感染患者的疾病負(fù)擔(dān)，為多重耐藥的深入研究提供參考。 方法 2022年10月系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)，以及英文數(shù)據(jù)庫PubMed，Embase，Web of Science和The Cochrane Library中收錄的有關(guān)中國(guó)ICU多重耐藥菌感染患者的疾病負(fù)擔(dān)的研究。由2位研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選以及提取數(shù)據(jù)后，采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入中、英文文獻(xiàn)18篇。國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥患者的1.54～3.00倍，多重耐藥菌感染患者的平均住院時(shí)間比未發(fā)生多重耐藥菌感染的患者延長(zhǎng)4.11～20.17 d，住院費(fèi)用的研究均顯示了國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)增加住院費(fèi)用。 結(jié)論 國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，且以單中心研究為主，因此對(duì)待研究結(jié)果需謹(jǐn)慎。

關(guān)鍵詞：ICU；多重耐藥菌；醫(yī)院感染；疾病負(fù)擔(dān)；Meta分析

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Meta-analysis of disease burden in ICU patients infected with multidrug resistant bacteria in China

Song Hongsheng， Wang Zhongli， and Wang Yuping

（Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， School of Population Medicine And Public Health， Beijing 100730）

Abstract Objective To understand the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China and to provide a reference for further research on multidrug resistance. Methods Published studies on the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China were collected from the Chinese databases， which contained CNKI， Wanfang， VIP and SinoMed， and the English databases， which covered PubMed， Embase， Web of Science and The Cochrane Library， in October 2022. Two reviewers independently screened literature and extracted data. Then Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software. Results A total of 18 works of Chinese and English literature were included. The risk of death in ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections was 1.54～3.00 times that in patients without multidrug resistance bacterial infections， and the average length of stay in patients with multidrug resistance bacterial infections was 4.11～20.17 days longer than that in patients without multidrug resistance bacterial infections. Studies on hospitalization costs had shown that ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections would increase hospitalization costs. Conclusion Multidrug resistance bacterial infections in ICU patients in China may increase the risk of death and economic burden. However， all of the studies were retrospective studies and single-center studies were mainly conducted， so the results should be treated with caution.

Key words ICU; Multidrug resistance bacteria; Hospital infection; Disease burden; Meta-analysis

多重耐藥菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）指對(duì)通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[1]。常見的多重耐藥菌包括多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等。根據(jù)最新發(fā)布的2020年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率為53.7%，金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥率為29.4%，而不同病區(qū)耐藥菌檢出率分析顯示重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)多數(shù)常見耐藥菌的檢出率高于其他病區(qū)[2]。

抗菌藥物的不合理使用，是導(dǎo)致多重耐藥菌增加的重要原因，多重耐藥菌的傳播為醫(yī)院感染的預(yù)防與控制工作帶來隱患，已成為全球的一大難題。與此同時(shí)，耐藥造成的疾病負(fù)擔(dān)也不能忽視。據(jù)估計(jì)，2019年，全球約有127萬人因耐藥感染而死亡，495萬人的死亡與耐藥相關(guān)，而耐藥造成的傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）約為4790萬，全球疾病負(fù)擔(dān)十分嚴(yán)重[3]。ICU是多重耐藥的高發(fā)病區(qū)，也是疾病負(fù)擔(dān)較重的病區(qū)，雖然對(duì)ICU患者多重耐藥菌感染疾病負(fù)擔(dān)的研究較多，但是與之相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚不足。本文通過Meta分析的研究方式，收集國(guó)內(nèi)醫(yī)院ICU多重耐藥菌感染造成的疾病負(fù)擔(dān)的文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)多重耐藥菌感染對(duì)國(guó)內(nèi)ICU患者疾病負(fù)擔(dān)的影響，為重視ICU的合理用藥、加強(qiáng)院感防控以降低疾病負(fù)擔(dān)提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

前瞻性或回顧性研究，包括橫斷面研究和隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象

國(guó)內(nèi)ICU住院患者，年齡≥18歲，暴露組為多重耐藥菌感染者，對(duì)照組為非多重耐藥患者。

1.1.3 暴露因素

發(fā)生多重耐藥菌感染（包括耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等對(duì)臨床使用的3類或3類以上抗菌藥同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

根據(jù)查閱疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)以及相關(guān)文獻(xiàn)介紹，確定結(jié)局指標(biāo)包括死亡率、住院時(shí)間以及住院費(fèi)用等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

除中、英文以外文獻(xiàn)，僅摘要的文章、病例報(bào)告、病例系列、敘述性評(píng)論、綜述等，質(zhì)量評(píng)價(jià)低于3分的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)來源

在中文數(shù)據(jù)庫中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)，以及英文數(shù)據(jù)庫 PubMed， Embase，Web of Science和The Cochrane Library進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間限制為自建庫之日至2022年10月，檢索關(guān)鍵詞ICU、耐藥、疾病負(fù)擔(dān)，英文關(guān)鍵詞為Intensive Care Units、Drug Resistance， Multiple、cost of illness。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)確定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者分別獨(dú)立地對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取所納入文獻(xiàn)的資料，如遇分歧，則進(jìn)行討論解決或由第三方裁決。隨后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括：①一般資料，如作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)；②病例特征，如感染菌種、感染部位。然后對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，由2名研究者分別獨(dú)立地使用質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，則進(jìn)行討論解決或由第三方裁決。橫斷面研究采用美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（AHRQ）推薦的橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，隊(duì)列研究則采用NOS量表評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖1。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

分析采用Review Manager 5.4軟件。對(duì)二分類變量，采用優(yōu)勢(shì)比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并提供其95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）。對(duì)連續(xù)性變量的分析，則用（x±s）來表示，若原始研究統(tǒng)計(jì)量采用中位數(shù)和四分位數(shù)，通過已編譯好公式的在線計(jì)算器（https：//smcgrath.shinyapps.io/estmeansd/），統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為均值與標(biāo)準(zhǔn)差。采用χ?檢驗(yàn)分析結(jié)果的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），通過I?值對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量的判斷。本研究的Meta分析均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。若存在明顯的臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若無法分析則只對(duì)其進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

文獻(xiàn)篩選的流程及結(jié)果見圖1，檢索后共檢出文獻(xiàn)5527篇，經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)18篇[4-21]，中文文獻(xiàn)17篇，英文文獻(xiàn)1篇，均為回顧性研究。文獻(xiàn)涵蓋10個(gè)省份的人群，包括4403名患者，其中多重耐藥者1752人，對(duì)照組2651人，對(duì)照的來源以感染患者為主。感染菌種方面，9篇文獻(xiàn)研究肺炎克雷伯菌感染，5篇文獻(xiàn)研究鮑曼不動(dòng)桿菌感染，1篇文獻(xiàn)研究金黃色葡萄球菌感染，其余為不同的多重耐藥菌感染。耐藥種類方面，9篇文獻(xiàn)研究耐碳青霉烯類，1篇文獻(xiàn)研究耐甲氧西林，其余研究未限定耐藥種類的一般的多重耐藥人群。除李沖等[8]的研究為多家醫(yī)院的樣本，其他研究樣本來源均為單中心。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2，納入的18個(gè)研究評(píng)分在4～7分，表明納入研究質(zhì)量均為中等。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 多重耐藥菌感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果

共納入15項(xiàng)研究，其中9項(xiàng)在肺炎克雷伯菌感染患者中進(jìn)行比較，4項(xiàng)在鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者中進(jìn)行比較，1項(xiàng)在金黃色葡萄球菌感染患者中進(jìn)行比較，1項(xiàng)在感染不同菌株的患者中進(jìn)行比較；有9項(xiàng)研究在耐碳青霉烯類感染患者中進(jìn)行比較，1項(xiàng)在耐甲氧西林感染患者中進(jìn)行比較，其余5項(xiàng)在一般多重耐藥菌感染患者中進(jìn)行比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I?=60%，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥患者的2.15倍 [95%CI（1.54，3.00）]（圖2）。根據(jù)患者感染的菌株種類和耐藥的種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌感染的患者中發(fā)生多重耐藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥的1.80倍，鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者中發(fā)生多重耐藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥的5.90倍（圖3）；耐碳青霉烯類感染的患者中發(fā)生多重耐藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥的2.00倍，一般多重耐藥菌感染的患者中發(fā)生多重耐藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥的3.79倍（圖4）。

2.3.2 多重耐藥菌感染患者住院時(shí)間的Meta分析結(jié)果

共納入9項(xiàng)研究，其中3項(xiàng)在鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者中進(jìn)行比較，3項(xiàng)在肺炎克雷伯菌感染患者中進(jìn)行比較，3項(xiàng)在感染不同菌株患者中進(jìn)行比較；有4項(xiàng)研究在耐碳青霉烯類感染患者中進(jìn)行比較，其余5項(xiàng)在一般多重耐藥菌感染患者中進(jìn)行比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I?=88%，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染的住院時(shí)間長(zhǎng)于未發(fā)生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖5）。根據(jù)患者感染的菌株種類進(jìn)行亞組分析，3篇文獻(xiàn)研究鮑曼不動(dòng)桿菌，3篇文獻(xiàn)研究肺炎克雷伯菌，3篇文獻(xiàn)研究其他細(xì)菌感染，結(jié)果顯示鮑曼不動(dòng)桿菌亞組和肺炎克雷伯菌亞組中患者是否發(fā)生多重耐藥菌感染的住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其他細(xì)菌感染亞組中發(fā)生多重耐藥菌感染的住院時(shí)間長(zhǎng)于未發(fā)生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖6）。根據(jù)患者耐藥的種類進(jìn)行亞組分析，耐碳青霉烯類感染的患者中是否發(fā)生多重耐藥菌感染的住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），一般多重耐藥亞組中發(fā)生多重耐藥菌感染的住院時(shí)間長(zhǎng)于未發(fā)生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖7）。

2.3.3 多重耐藥菌感染患者住院費(fèi)用的Meta分析結(jié)果

共納入3個(gè)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I?=97%，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，國(guó)內(nèi)ICU患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的患者平均住院費(fèi)用高于未發(fā)生多重耐藥菌感染的患者96450元（P<0.05）（圖8）。在林佩賢等[10]的研究中比較了60名多重耐藥菌感染患者與35名非多重耐藥菌感染患者的住院費(fèi)用，結(jié)果表明多重耐藥菌感染患者住院費(fèi)用的中位數(shù)高于對(duì)照組17366.55元（P<0.05）。譚善娟等[12]的研究中比較了166名多重耐藥菌感染患者與166名非多重耐藥菌感染患者的住院費(fèi)用，結(jié)果表明多重耐藥菌感染患者住院費(fèi)用的中位數(shù)高于對(duì)照組126825.02元（P<0.001）。王丹等[13]的研究中比較了85名多重耐藥菌感染患者與85名未發(fā)生醫(yī)院感染患者的住院費(fèi)用，結(jié)果表明多重耐藥菌感染患者住院費(fèi)用的中位數(shù)高于對(duì)照組116147元（P<0.001）。

2.4 敏感性分析

在分析多重耐藥與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性及對(duì)住院時(shí)間影響中，依次地剔除每一項(xiàng)研究后，剩余研究間的異質(zhì)性未發(fā)生改變，各合并效應(yīng)量也未發(fā)現(xiàn)明顯的改變，結(jié)果與剔除前總體較為一致。

2.5 發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚檢驗(yàn)的指標(biāo)為超過10篇文獻(xiàn)報(bào)告的指標(biāo)，見圖9。死亡率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖較不對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。采用Harbord法檢驗(yàn)，顯示該結(jié)局指標(biāo)無顯著偏倚（P>0.05）。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果與前文提到的耐藥感染在全球范圍造成的疾病負(fù)擔(dān)相符合[3]。由于各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，因此對(duì)納入研究進(jìn)行亞組分析。針對(duì)患者感染的菌株種類的亞組分析中顯示，亞組間的異質(zhì)性較高，感染菌株的種類可能是異質(zhì)性的一個(gè)來源。鮑曼不動(dòng)桿菌亞組內(nèi)的研究為同質(zhì)，肺炎克雷伯菌亞組內(nèi)仍存在異質(zhì)性，結(jié)果表明其中還有其他異質(zhì)性來源。鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者發(fā)生多重耐藥菌感染的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥患者的5.90倍，鮑曼不動(dòng)桿菌是我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一，針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的研究也占了多重耐藥菌研究的重要一部分[23-24]。研究表明多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者預(yù)后較差，主要與感染時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、治療3日后CPIS升高、細(xì)菌未清除及治療后轉(zhuǎn)為泛耐藥菌有關(guān)[25]。

針對(duì)耐藥藥物種類的亞組分析中顯示，耐碳青霉烯感染的患者中發(fā)生多重耐藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生多重耐藥的2.00倍，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示該亞組內(nèi)依然存在異質(zhì)性。碳青霉烯類抗菌藥物是臨床上治療革蘭陰性桿菌感染的重要藥物，而隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥的發(fā)生率較高，且由于其抗感染治療方案有限，耐碳青霉烯感染的死亡率也比較高[26-27]。一項(xiàng)對(duì)ICU耐碳青霉烯類腸桿菌感染的研究表明，年齡和既往高血壓是患者死亡的獨(dú)立影響因素，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危人群，才能對(duì)高危人群重點(diǎn)監(jiān)測(cè)并及時(shí)采取措施[28]。本研究結(jié)果與Avendano等[29]對(duì)危重患者耐碳青霉烯感染的疾病負(fù)擔(dān)研究的OR值5.85相比偏小，雖然均得出死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的結(jié)果，但由于本研究結(jié)果仍存在異質(zhì)性，且研究較少無法進(jìn)一步分亞組進(jìn)行分析，因此對(duì)增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)倍數(shù)需謹(jǐn)慎對(duì)待。同時(shí)，由于樣本來源不同，本研究納入的樣本均為國(guó)內(nèi)ICU患者，與歐美地區(qū)人群一般特征的不同可能是多重耐藥對(duì)患者的影響有所不同的原因。

針對(duì)住院時(shí)間與費(fèi)用的分析中顯示，國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)增加住院時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，對(duì)住院時(shí)間進(jìn)行亞組分析，鮑曼不動(dòng)桿菌患者亞組內(nèi)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示亞組內(nèi)的研究為同質(zhì)，表明感染菌株的種類可能也是住院時(shí)間研究異質(zhì)性的一個(gè)來源，而結(jié)果表明鮑曼不動(dòng)桿菌患者發(fā)生多重耐藥未增加住院時(shí)間，由于亞組內(nèi)納入研究少，因此結(jié)果需更多研究的驗(yàn)證。由于住院費(fèi)用的研究較少，無法進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，因此只對(duì)3項(xiàng)研究進(jìn)行描述性總結(jié)，3項(xiàng)研究均顯示了國(guó)內(nèi)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)增加住院費(fèi)用，平均增加費(fèi)用約21800～149680元不等?？紤]住院費(fèi)用可能與地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)院等級(jí)等方面有關(guān)，因此不同研究間的結(jié)果存在較大的差異[30]。根據(jù)凌玲等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，醫(yī)院多重耐藥菌感染所造成的直接經(jīng)濟(jì)損失916.61～98575.00美元不等，平均住院時(shí)間也有所延長(zhǎng)[31]，與本研究ICU患者的結(jié)果一致。

本研究的局限性：由于納入的研究樣本特征各不相同，例如地區(qū)、感染部位可能也是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源，但由于樣本量受限，無法對(duì)這些條目進(jìn)行亞組分析，因此存在一些異質(zhì)性來源未被發(fā)現(xiàn)。納入的研究均為回顧性研究，針對(duì)死亡和住院費(fèi)用的分析中多重耐藥發(fā)生與結(jié)局有明顯的時(shí)間順序，而針對(duì)住院時(shí)間，難以確定住院時(shí)間與多重耐藥發(fā)生的因果聯(lián)系，因此需要通過前瞻性研究來推斷。針對(duì)住院費(fèi)用僅納入3項(xiàng)研究，且雖然考慮了不同國(guó)家的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的差異，但國(guó)內(nèi)不同地區(qū)存在的差異無法調(diào)整，因此需謹(jǐn)慎對(duì)待研究結(jié)果。

綜上，我國(guó)ICU患者發(fā)生多重耐藥菌感染會(huì)產(chǎn)生較高的疾病負(fù)擔(dān)，無論是死亡風(fēng)險(xiǎn)還是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都較非多重耐藥菌感染患者有所增加。因此對(duì)耐藥感染需引起足夠的重視，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防與控制工作的人才建設(shè)，指導(dǎo)科室合理使用抗生素，以減少耐藥感染的發(fā)生，從而提高患者的生存質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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基金項(xiàng)目：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（No. 2021-I2M-1-045）

作者簡(jiǎn)介：宋紅升，男，生于1998年，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)楣残l(wèi)生，E-mail： songhs@sph.pumc.edu.cn

*通信作者， E-mail： wyp@pumc.edu.cn