王新宇 王旺 管靖

心力衰竭是多種心臟疾患的終末階段，也是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的常見并發(fā)癥；同時，作為心力衰竭的常見危險因素，T2DM占據(jù)著不可忽略的地位。T2DM患者在持續(xù)高血糖或血糖不穩(wěn)定情況下，引起炎癥反應(yīng)、降低組織抗氧化能力，進(jìn)而引起心肌結(jié)構(gòu)、功能的改變及血管損傷，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[1]。心力衰竭具有患病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高等特點(diǎn)，給患者身心健康給來嚴(yán)重威脅，同時給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。2022版美國心力衰竭管理指南對心力衰竭重新分為4類，增加了射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）[2]。臨床上對于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的治療策略已日趨成熟，包括A-B-M-S“四駕馬車”的成型及非藥物療法的持續(xù)改進(jìn)。長期以來，HFpEF處于無藥可用的處境，但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HFpEF占全部心力衰竭50%以上[3]。ANKER等[4]研究使恩格列凈成為目前唯一被公認(rèn)的能夠改善HFpEF患者預(yù)后的藥物。基于此，2022版美國心力衰竭管理指南推薦鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）用于HFpEF，為2a類推薦[2]。達(dá)格列凈是SGLT2i的代表藥物之一，目前研究表明，達(dá)格列凈可以明顯降低心力衰竭患者心血管死亡及再住院風(fēng)險，涉及的機(jī)制主要有抑制心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心室重塑、改善心肌能量代謝等[5]。本研究通過前瞻性研究分析達(dá)格列凈對HFpEF合并T2DM患者的血糖、心功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年8月—2023年7月宿遷市中醫(yī)院心內(nèi)科HFpEF合并T2DM患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）符合《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》[7]HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由于貧血、急性感染、甲功異常等原因?qū)е碌男墓δ懿蝗?。?）1型糖尿病者。（3）肝腎功能不全者。（4）惡性腫瘤者。（5）血糖控制差、酮癥酸中毒、反復(fù)低血糖者。隨機(jī)分為對照組40例，觀察組40例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

2組患者入院后根據(jù)病情，參考臨床指南，予利尿、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、抗凝、降低心臟前后負(fù)荷、延緩心室重塑、減少心肌氧耗等常規(guī)抗心力衰竭治療。對照組予口服二甲雙胍（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113492，規(guī)格：0.5 g/片）0.5 g，2次/d。觀察組予口服二甲雙胍0.5 g，2次/d+達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170119，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，1次/d。連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。顯效：紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）改善≥2級；有效：NYHA分級改善≥1級；無效：心功能無改善甚至加重。總有效率＝（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。（2）血糖指標(biāo)。采用己糖激酶法測定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（postprandial 2 h blood glucose，2 hPG）（貝克曼 AU 5821）；高效液相分析柱法測定糖化血紅蛋白（glycohemoglobin，HbA1c）（伯樂 VARIANT 2 TURBO）。（3）心功能指標(biāo)。采用熒光免疫層析法測定氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-ProBNP）（飛測 FS-205），采用Simpons 法測定左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVEDs）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、NYHA（PHILIPS-EPIQ5）。（4）藥物不良反應(yīng)。包括低血壓、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時間點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

2組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 觀察組與對照組一般資料比較

2.2 2組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組臨床療效比較

2.3 2組治療前后血糖指標(biāo)比較

治療前，2組FBG、2 hPG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、3個月，2組患者FBG、2 hPG、HbA1c比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組治療前后血糖指標(biāo)比較 （）

表3 觀察組與對照組治療前后血糖指標(biāo)比較 （）

注：①治療前組間比較；②治療1個月組間比較；③治療3個月組間比較。

組別時間FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）對照組（n＝40）治療前9.74±3.0516.02±4.088.89±1.17治療1個月8.98±2.0012.27±2.368.25±1.24治療3個月7.09±1.6510.22±1.867.51±1.02觀察組（n＝40）治療前9.33±3.3715.19±4.488.82±1.31治療1個月7.75±2.039.91±3.017.55±1.11治療3個月5.95±1.438.63±1.956.89±1.00 t值①-0.5740.8640.567 P值①-0.5670.3900.774 t值②-2.7323.9032.670 P值②-0.008＜0.0010.009 t值③-3.3103.7282.717 P值③-＜0.001＜0.0010.008

2.4 2組治療前后心功能指標(biāo)比較

治療前，2組NT-ProBNP、LVEF、LVEDd、LVEDs比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、3個月，2組NT-ProBNP、LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療1、3個月，2組患者心功能比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4、表5。

表4 觀察組與對照組治療前后心功能指標(biāo)比較 （）

表4 觀察組與對照組治療前后心功能指標(biāo)比較 （）

注：①治療前組間比較；②治療1個月組間比較；③治療3個月組間比較。

組別時間NT-ProBNP（pg/mL）LVEF（%）LVEDd（mm）LVEDs（mm）對照組（n＝40）治療前2 654.58±1 340.3054.80±3.1563.80±6.2045.30±5.09治療1個月2 320.43±1 145.0453.75±2.7358.03±3.9744.68±4.70治療3個月1 996.70±486.2254.45±3.8355.60±4.1946.18±5.33觀察組（n＝40）治療前2 493.19±1 316.5854.05±3.0962.15±6.5246.18±6.11治療1個月1 676.57±730.5855.70±3.3157.15±4.0745.00±5.03治療3個月1 212.06±516.8656.35±3.7254.95±3.4644.93±5.16 t值①-0.5431.0761.1600.696 P值①-0.5880.2850.2500.488 t值②-2.9982.9100.9740.299 P值②-0.0040.0050.3330.766 t值③-6.9932.2510.7561.066 P值③-＜0.0010.0270.4520.290

表5 觀察組與對照組治療前后NYHA心功能分級比較（例）

2.5 藥物不良反應(yīng)比較

2組患者住院及隨訪期間均未發(fā)生低血壓、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等藥物不良反應(yīng)。

3 討論

心力衰竭作為心血管疾病的最終結(jié)局，在危險因素控制欠佳及治療不規(guī)范的情況下，往往呈現(xiàn)不可逆的損害，加速終末期心力衰竭的出現(xiàn)，增加了患者的痛苦，也給臨床醫(yī)生及家庭均帶來重重困難[9]。HFpEF是指LVEF值＞50%且有臨床癥狀的心力衰竭，超過一半的心力衰竭患者屬于此種類型，發(fā)病率高、預(yù)后差是其主要特點(diǎn)[10]。T2DM和心力衰竭非常普遍，兩者都與發(fā)病率、死亡率和重大的成本負(fù)擔(dān)息息相關(guān)。T2DM和心力衰竭經(jīng)常同時發(fā)生，現(xiàn)有證據(jù)表明，成年T2DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是無T2DM患者的2～4倍，獨(dú)立于其他心血管危險因素，包括高血壓、高膽固醇血癥和冠心病[11]。HFpEF發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，主要涉及左室舒張功能障礙、肺動脈壓增高、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙及其他分子機(jī)制[12]。T2DM引起及加劇心力衰竭的機(jī)制主要是加速心肌細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙及心肌纖維化[13-14]。HFpEF具有多種臨床表現(xiàn)，左、右及全心衰竭表現(xiàn)均有可能存在，如氣喘、水腫、乏力等，缺乏特異性，尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前的治療仍是經(jīng)驗(yàn)性對癥治療，缺乏針對相應(yīng)病理生理機(jī)制的干預(yù)方法[15]。心力衰竭的治療經(jīng)過多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)下，已日趨成熟，從以前的“金三角”到現(xiàn)在的“四駕馬車”，藥物及非藥物療法逐漸在臨床普及。而HFpEF的治療在既往的指南中仍然存在爭議，主要以對癥處理為主，如生活方式調(diào)整、利尿劑、β受體阻滯劑等[16]。

SGLT2i不僅是新型口服降糖藥，也是安全有效的抗心力衰竭藥物，可以降低心力衰竭惡化反復(fù)入院及心源性死亡的風(fēng)險，隨著此類藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷公布，SGLT2i已逐漸成為心力衰竭領(lǐng)域的一線用藥，納入心力衰竭治療指南[17]。達(dá)格列凈是SGLT2i代表藥物之一，已于2017年在我國正式批準(zhǔn)上市。達(dá)格列凈主要是通過促進(jìn)糖分從尿液排出及抑制腎小管對糖分的重吸收以達(dá)到控制血糖的效果。研究顯示，達(dá)格列凈可以促進(jìn)Na+隨尿液排出，降低其對心肌造成的不利影響，改善患者心力衰竭癥狀，此外，還能通過滲透性利尿作用減少心臟血容量，有效減輕患者心臟前后負(fù)荷，進(jìn)而改善心室重塑現(xiàn)象[18]。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可以明顯減低患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平，提高心功能，與劉姍姍[19]等研究結(jié)果一致。此文的研究結(jié)果為心力衰竭管理指南中HFpEF的標(biāo)準(zhǔn)治療制定提供了借鑒內(nèi)容。

綜上所述，達(dá)格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭合并2型糖尿病的臨床療效確切，明顯降低血糖水平，改善心功能，具有良好安全性。