邵禎 李軍 孟超 譚雨晴

摘要?急性心肌梗死（AMI）臨床發(fā)病率和死亡率日趨升高，嚴(yán)重危害人們的身體健康，并帶來巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。綜述AMI的定義、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及常規(guī)治療如再灌注治療和藥物治療，并對(duì)目前新型治療如抗炎治療、干細(xì)胞療法、基因療法、抑制心肌纖維化等做了詳細(xì)介紹，以期為臨床治療AMI提供思路，并進(jìn)一步推動(dòng)AMI的規(guī)范化管理。

關(guān)鍵詞?急性心肌梗死；機(jī)制；治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.015

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠狀動(dòng)脈硬化、狹窄的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生一系列生理病理變化從而導(dǎo)致心肌的缺血缺氧，進(jìn)而誘發(fā)心肌壞死等表現(xiàn)［1］。根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》［2］顯示，我國(guó)AMI死亡率總體呈上升態(tài)勢(shì)，同時(shí)AMI病人出院后早期心肌梗死再發(fā)率較高，不僅危害人們健康，還會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，針對(duì)AMI的相關(guān)研究越來越深入，現(xiàn)綜述AMI的研究現(xiàn)狀。

1?AMI的定義

《心肌梗死通用定義》于2000年由歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和世界聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)布。多年來該指南經(jīng)歷了多次修訂，目前已是第4版，新指南將AMI定義為肌鈣蛋白水平高于正常參考值上限的第99個(gè)百分位數(shù)，同時(shí)具備以下心肌缺血特征至少1項(xiàng)：急性心肌缺血臨床癥狀、心電圖改變、無創(chuàng)影像學(xué)檢查或有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影［3］。根據(jù)病因，AMI可分為5個(gè)亞型。1型AMI是臨床最常見的形式，因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊裂縫、侵蝕或破裂，繼發(fā)血栓形成而發(fā)生。對(duì)于1型AMI病人需區(qū)分ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）。2型AMI是由與冠狀動(dòng)脈血栓無關(guān)的心肌耗氧量和供氧量失衡所致。3型AMI見于病人有典型的心肌梗死表現(xiàn)，但未進(jìn)行肌血液鈣蛋白檢查，如心源性猝死病人。4型AMI發(fā)生在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）過程中，分為a型、b型和c型。4a型是指PCI過程所致的AMI，如球囊擴(kuò)張和支架植入；4b型是指支架血栓相關(guān)的AMI，標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動(dòng)脈造影或尸檢可見有缺血相關(guān)血管有血栓形成；4c型是再狹窄相關(guān)AMI。5型與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)，為術(shù)后48 h內(nèi)肌鈣蛋白急劇上升，并伴有胸痛、心電圖出現(xiàn)新的病理性Q波或左束支傳導(dǎo)阻滯、造影顯示新的橋血管（靜脈橋或動(dòng)脈橋）內(nèi)堵塞、新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常。這種分類反映了AMI的異質(zhì)性。該指南為臨床醫(yī)生診斷和治療AMI提供了幫助。但仍然有必要從整體上看待具有個(gè)體特征的病人。

2?AMI病理機(jī)制

2.1?炎癥反應(yīng)

嚴(yán)重缺血缺氧情況下，心肌細(xì)胞在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)凋亡波，受損組織引發(fā)促炎癥反應(yīng)，包括補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活、活性氧的產(chǎn)生和損傷相關(guān)分子模式，釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞被招募到心肌梗死區(qū)，增強(qiáng)了AMI后的促炎癥反應(yīng)［4］。PCI再灌注后會(huì)加劇這種促炎癥反應(yīng)（以中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)為特征），并導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡和“心肌再灌注損傷”。最初的促炎癥反應(yīng)之后是抗炎修復(fù)階段，使傷口愈合和瘢痕形成，從而防止心臟破裂。炎癥促進(jìn)期和抗炎修復(fù)期之間的平衡紊亂會(huì)加劇急性心肌再灌注損傷，并導(dǎo)致心肌梗死后不良的心室重塑［5］。

2.2?氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在心肌梗死急性期的缺血再灌注期間以及心肌梗死后的慢性重塑過程中均會(huì)導(dǎo)致心肌損傷。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧是導(dǎo)致再灌注損傷的主要因素，包括誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變或線粒體內(nèi)結(jié)構(gòu)和分子的氧化損傷。另外，AMI后心室重塑期間線粒體活性氧增加，主要通過降解A-激酶錨定蛋白1、增加人巨噬細(xì)胞刺激蛋白的表達(dá)以及線粒體分裂相關(guān)蛋白易位導(dǎo)致的線粒體碎片化、增加單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的活性以及線粒體定位的抗氧化酶的活性等。這些活性氧的增加導(dǎo)致線粒體成分（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸）的損傷，進(jìn)一步損害線粒體功能，又增加活性氧的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，引發(fā)細(xì)胞凋亡，增加炎性細(xì)胞因子信號(hào)，增加細(xì)胞外基質(zhì)沉積和心肌纖維化，從而促進(jìn)心室重塑［6］。

2.3?血管生成

AMI對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)造成嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致梗死區(qū)域的血管崩解和毛細(xì)血管稀疏。Gkontra等［7］根據(jù)豬冠狀動(dòng)脈微血管的三維重建，發(fā)現(xiàn)梗死核心區(qū)的毛細(xì)血管稀疏與微血管連通性降低有關(guān)。心肌梗死后的組織修復(fù)包括強(qiáng)烈的血管生成反應(yīng)，開始于梗死邊緣區(qū)，并延伸到壞死的梗死核心。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，缺氧是一種強(qiáng)有力的血管生成刺激。在心肌梗死后將小鼠保持在缺氧環(huán)境中會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)梗死區(qū)血管擴(kuò)張［8］。說明心肌梗死后的內(nèi)源性血管生成反應(yīng)可以被提高，以減少瘢痕和心室重塑。

2.4?心肌纖維化

AMI后的心肌纖維化會(huì)導(dǎo)致不良心室重塑和高死亡率［9］。成纖維細(xì)胞的增殖和表型轉(zhuǎn)化在AMI后心肌纖維化中起關(guān)鍵作用。在此過程中，肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)梗死區(qū)域的修復(fù)性纖維化，以保證梗死心室結(jié)構(gòu)的完整性。長(zhǎng)期反復(fù)無菌性炎癥是心肌纖維化的基本病理生理機(jī)制。心肌梗死后，巨噬細(xì)胞被募集到心臟，并發(fā)揮雙重功能，作為心臟損傷的關(guān)鍵炎性成分和中樞調(diào)節(jié)因子。一方面，巨噬細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞之間的串?dāng)_促進(jìn)了心臟重塑。同時(shí)，巨噬細(xì)胞通過分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和白細(xì)胞介素-6（IL-6）來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖和活化。巨噬細(xì)胞衍生的小細(xì)胞外囊泡通過直接靶向miR-138-5p/RhoC軸促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，這也可能加劇AMI后的心肌纖維化［10］。

此外，細(xì)胞信號(hào)通路在AMI病理機(jī)制中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，這些信號(hào)通路包括炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，例如NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性體/半胱氨酸蛋白酶1和Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路等；氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)，例如Notch信號(hào)通路、Hippo/YAP、Ras同源基因家族蛋白A/Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶信號(hào)通路、核因子相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1信號(hào)通路等；心肌纖維化的控制者，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads和Wnt/β-連環(huán)蛋白；以及血管生成的主要調(diào)節(jié)劑，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑途徑等［11］。由于信號(hào)通路在AMI過程中起著重要作用，因此，針對(duì)這些異常信號(hào)通路并改善心肌梗死的病理表現(xiàn)是有意義的。

3?AMI臨床表現(xiàn)

AMI的臨床表現(xiàn)與梗死的面積大小、部位、冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)情況密切相關(guān)。約有1/2的病人在發(fā)病前有誘因或前驅(qū)癥狀，比如劇烈的運(yùn)動(dòng)、飽餐、創(chuàng)傷、情緒波動(dòng)等，可能會(huì)引起心肌耗氧增加，都可能是AMI的誘因［12］。病人在發(fā)病前會(huì)有乏力、胸部不適、活動(dòng)后心悸、心絞痛或煩躁等前驅(qū)癥狀。AMI最突出的癥狀是胸痛，為突然發(fā)作的胸骨后難以忍受的壓榨樣疼痛，疼痛的部位和性質(zhì)與心絞痛相似，但疼痛的程度要比心絞痛嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天，有時(shí)會(huì)放射至咽喉、下頜、左上臂或后背，含服硝酸甘油不能緩解，常常會(huì)伴有煩躁不安、出汗、恐懼或?yàn)l死感。部分病人疼痛不典型，個(gè)別還會(huì)出現(xiàn)全身癥狀，比如發(fā)熱、心動(dòng)過速、頻繁的惡心嘔吐或上腹脹痛等，出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)及時(shí)就診，以免延誤病情。

4?西醫(yī)治療

4.1?常規(guī)治療

4.1.1?再灌注治療

早期有效的冠狀動(dòng)脈再灌注是AMI的主要治療目標(biāo)，尤其是在STEMI中［13］。再灌注治療包括藥物溶栓、PCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。當(dāng)心電圖提示STEMI時(shí)，與溶栓相比，在120 min內(nèi)直接PCI快速再灌注可將死亡率從9%降至7%［14］。丹麥一項(xiàng)研究對(duì)1 572例STEMI病人進(jìn)行了16年的隨訪，結(jié)果顯示，與藥物溶栓治療相比，直接PCI顯著降低了心肌梗死病人心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率［15］。如果無法在120 min內(nèi)進(jìn)行PCI，對(duì)于無禁忌證的75歲以下病人，應(yīng)給予全劑量的阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶的溶栓治療；對(duì)于75歲或以上的病人，應(yīng)半劑量使用，并在接下來的6～24 h內(nèi)轉(zhuǎn)至可以進(jìn)行PCI的醫(yī)療機(jī)構(gòu)［14］。對(duì)于無禁忌證的NSTEMI高危病人，在24～48 h內(nèi)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影、PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)［16］。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)適用于PCI未成功或患有嚴(yán)重左主干病變或廣泛彌漫性多血管病變的病人，以及PCI術(shù)后持續(xù)嚴(yán)重缺血和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的病人［17］。研究顯示，在NSTEMI病人中，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療與PCI治療相比更具有優(yōu)勢(shì)［18］。

4.1.2?藥物治療

目前，AMI常規(guī)使用的藥物包括抗血小板藥、降脂藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑等，可有效改善AMI的預(yù)后。日本心血管介入治療協(xié)會(huì)（CVIT）專家共識(shí)推薦AMI病人在PCI之前或最遲在PCI時(shí)使用P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）以及氯吡格雷，并且在抗血小板治療同時(shí)行抗凝治療［13］。就降脂治療而言，低密度脂蛋白膽固醇降低至約50 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L），治療維持≥3年，可減少心血管死亡事件［19］。他汀藥物聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑可使冠狀動(dòng)脈斑塊明顯消退，降低斑塊負(fù)荷，增加最小纖維帽厚度［20］。對(duì)于STEMI和AMI后左室射血分?jǐn)?shù)降低的病人，推薦常規(guī)使用β-受體阻滯劑，但對(duì)于AMI后射血分?jǐn)?shù)正常病人的長(zhǎng)期受益不明顯［21］。STEMI病人可在癥狀發(fā)作后12 h內(nèi)或在PCI前考慮靜脈注射尼可地爾，以防止冠狀動(dòng)脈微血管損傷。AMI早期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使30 d死亡率和心力衰竭發(fā)病率分別降低7%和4%，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑適用于對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不耐受的病人［22］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦可抑制AMI后心室重塑，改善心臟功能，降低心肌梗死后不良心血管事件的發(fā)生率、再住院率和死亡率［23］。

4.1.3?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

識(shí)別AMI危險(xiǎn)因素對(duì)于促進(jìn)二級(jí)預(yù)防和減少未來心血管事件非常重要。高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、抑郁癥等是導(dǎo)致AMI的危險(xiǎn)因素［24］。對(duì)于這些病人，需要針對(duì)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療，以控制其病情，從而降低心血管事件的發(fā)生率。在AMI并發(fā)癥中，復(fù)發(fā)性心肌梗死損害心臟功能死亡風(fēng)險(xiǎn)高，易導(dǎo)致心力衰竭，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、腎功能不全、非典型胸痛癥狀和多血管疾病與AMI復(fù)發(fā)顯著相關(guān)［25］。識(shí)別PCI后有復(fù)發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)的病人，可以有效地對(duì)這些病人實(shí)施積極的監(jiān)測(cè)和管理。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)針對(duì)病人制定個(gè)體化的抗血栓治療方案，以降低AMI后血栓和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2?新型治療

4.2.1?抗炎治療

AMI后多達(dá)50%的心肌細(xì)胞丟失可歸因于再灌注損傷和相關(guān)炎癥反應(yīng)，因此，抗炎治療對(duì)于減少心肌梗死后的心肌損傷非常重要。為了提高臨床療效，有必要探索新的抗炎藥物及其機(jī)制。研究顯示，低劑量（每日0.5 mg）的秋水仙堿可顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［26］。白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體抑制劑可減輕STEMI后的炎癥反應(yīng)，減少肌鈣蛋白 T（TnT）的釋放，降低微血管阻塞的程度。表明針對(duì)AMI病人的炎性細(xì)胞因子IL-6靶向治療是有潛力的［27］。有研究證實(shí)，血管緊張素Ⅳ減少了AMI后的炎癥反應(yīng)、自噬和纖維化，從而縮小梗死面積并改善心功能［28］。Wang等［29］發(fā)現(xiàn)綠原酸通過上調(diào)抗氧化酶活性和抗炎細(xì)胞因子水平，減少炎癥反應(yīng)，證明日常飲食攝入富含多酚的食物（如菠菜、燕麥、藍(lán)莓等）可以預(yù)防心肌梗死，具有心臟保護(hù)作用。

4.2.2?干細(xì)胞治療

在AMI后盡量減少心肌細(xì)胞的損失并維持心臟功能是很重要的。研究已經(jīng)證實(shí)，干細(xì)胞移植可以改善心臟組織再生和心臟功能［30］。研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞通過心肌細(xì)胞和血管的再生以及旁分泌效應(yīng)，顯著減小了心肌梗死面積的大小并改善了心功能［31］。但干細(xì)胞治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，可能誘發(fā)心律失常和加重血管阻塞。干細(xì)胞衍生的外泌體已成為AMI的潛在新治療方法。外泌體已被證明參與了多個(gè)心血管生理和病理過程，包括調(diào)節(jié)血管生成、減少炎癥、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減少心肌重塑以及梗死心肌微環(huán)境的改善等［32］。

4.2.3?基因療法

Elabela是一種新發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA轉(zhuǎn)錄基因。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，Elabela基因治療的小鼠在AMI后24周血清尿素氮、肌酐、N末端腦利鈉肽前體和4 h尿蛋白的平均值顯著降低；在細(xì)胞水平上，Elabela基因治療減少了心肌纖維化和細(xì)胞凋亡［33］，表明Elabela可改善AMI小鼠的心臟功能。Elabela可以促進(jìn)血管生成，結(jié)合并激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)受體后進(jìn)一步指引成血管系統(tǒng)發(fā)育成熟的基礎(chǔ)。Jin等［34］通過結(jié)扎小鼠冠狀動(dòng)脈左前降支建立AMI模型，發(fā)現(xiàn)在Elabela基因治療小鼠中，G蛋白偶聯(lián)受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）、Jagged-1蛋白和Notch3在梗死區(qū)周圍心臟組織中的表達(dá)上調(diào)。結(jié)果表明，Elabela基因通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體，激活VEGF/VEGFR2和Jagged1/Notch3通路，促進(jìn)心肌梗死后的血管生成。

4.2.4?抑制心肌纖維化

當(dāng)前，開發(fā)抑制AMI后病理性心室重塑的新型治療藥物十分重要。Ni等［35］通過制備AMI大鼠模型證明二氫石蒜堿可通過下調(diào)Runx1抑制心肌梗死后不良心臟重塑。Landry等［36］通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)SKI蛋白可通過激活Hippo信號(hào)通路，抑制心臟成纖維細(xì)胞活化。Li等［37］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg2改善了AMI小鼠的心功能，并抑制了膠原蛋白的沉積。人參皂苷Rg2通過激活血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中的絲蘇氨酸激酶磷酸化，降低了纖維化相關(guān)基因膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的水平。這表明人參皂苷Rg2可能是預(yù)防心肌梗死后心室重塑的治療藥物。

5?小?結(jié)

目前關(guān)于AMI的病理機(jī)制多集中于基礎(chǔ)研究，研究者多從炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管生成、心肌纖維化著手。治療AMI的方式多種多樣，但急性期總的治療原則是盡快恢復(fù)心肌有效再灌注，縮小梗死面積，以降低發(fā)病率和死亡率。考慮AMI恢復(fù)期病人一般為高齡、有合并癥且正在接受多種藥物治療，臨床醫(yī)生需綜合考慮病人的危險(xiǎn)因素，評(píng)估再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的二級(jí)預(yù)防方案，以改善病人的預(yù)后［38］。對(duì)于AMI的新型療法，如秋水仙堿、IL-6受體抑制劑、血管緊張素Ⅳ等新型抗炎藥物及干細(xì)胞療法、基因療法、抑制心肌纖維化治療等，目前研究還僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未來還需開展嚴(yán)謹(jǐn)、安全、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。

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（收稿日期：2023-04-01）

（本文編輯王麗）