謝玉華 張安 曾瀚慶 曹云星

摘要：遺傳性蛋白C缺陷癥是由蛋白C基因突變引起的一種染色體遺傳病，可導(dǎo)致靜脈血栓形成，多與外顯子4～9和內(nèi)含子8的突變有關(guān)。蛋白C基因突變引起的致死性肺栓塞罕見(jiàn)，治療面臨巨大挑戰(zhàn)。本文報(bào)道1例由蛋白C基因8號(hào)外顯子移碼突變引起的致死性肺栓塞，采用體外膜氧合進(jìn)行呼吸、循環(huán)支持，并成功實(shí)行介入取栓的救治經(jīng)驗(yàn)，為該疾病的診斷及救治提供參考。

關(guān)鍵詞：蛋白C缺陷癥；蛋白C基因；基因檢測(cè)；肺栓塞；體外膜氧合；介入取栓

中圖分類號(hào)： R459.7；R543.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B文章編號(hào)：1000-503X（2024）02-0293-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15662

Extracorporeal Membrane Oxygenation Combined With Interventional Thrombectomy for Treating High-Risk Pulmonary Embolism Caused by Protein C Deficiency：Report of One Case

XIE Yuhua¹，ZHANG An¹，ZENG Hanqing²，CAO Yunxing¹

¹Department of Critical Care Medicine，²Department of Hematology，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

Corresponding author：CAO Yunxing Tel：023-62887983，E-mail：104387251@qq.com

ABSTRACT：Hereditary protein C deficiency is a chromosomal genetic disease caused by mutations in the protein C gene，which can lead to venous thrombosis and is mostly related to mutations in exons 4-9 and intron 8.Fatal pulmonary embolism caused by mutations in the protein C gene is rare，and the treatment faces great challenges.This article reports a case of fatal pulmonary embolism caused by a frameshift mutation in exon 8 of the protein C gene and summarizes the treatment experience of combining extracorporeal membrane oxygenation （for respiratory and circulatory support） with interventional thrombectomy，providing a basis for the diagnosis and treatment of this disease.

Key words：protein C deficiency；protein C gene；genetic testing；pulmonary embolism；extracorporeal membrane oxygenation；interventional thrombectomy

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：293-296

蛋白C是一種維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，在肝臟合成和分泌，是一種天然的抗凝血蛋白。遺傳性蛋白C缺陷癥是由位于2號(hào)染色體（2q13-q14）的蛋白C基因（protein C gene，PROC）突變引起的常染色體遺傳病，蛋白C缺陷癥在一般人群中的患病率為0.2%～0.5%^［1-3］，與靜脈血栓形成有關(guān)^［4］。由PROC突變引起的肺栓塞報(bào)道尚不多見(jiàn)，這些PROC突變位于外顯子4～9和內(nèi)含子8，其中外顯子7和9最常見(jiàn)，大多數(shù)突變是點(diǎn)突變，8號(hào)外顯子移碼突變引起的致死性肺栓塞目前未見(jiàn)報(bào)道^{［2，5］}。急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是心血管急癥的第三大病因，高危肺栓塞（high risk pulmonary embolism，HRPE）患者占急診病房肺栓塞患者的2%～4%，30 d死亡率約為34.8%，HRPE的預(yù)后在過(guò)去10年中無(wú)明顯改善，治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)^［6］。HRPE合并心搏驟停或頑固性休克可采用靜脈到動(dòng)脈體外膜氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）進(jìn)行呼吸、循環(huán)支持，為進(jìn)一步啟動(dòng)再灌注治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)^［7-8］。本文報(bào)道由PROC 8號(hào)外顯子移碼突變引起的遺傳性蛋白C缺陷癥導(dǎo)致的致死性APE，在VA-ECMO輔助下成功實(shí)行介入取栓的成功救治經(jīng)驗(yàn)，為提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及對(duì)本病的救治提供參考。

1 臨床資料

患者，男，48歲，于2022年10月15日入住重慶市兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院，入院前5 h出現(xiàn)腰背部疼痛，進(jìn)行性加重，無(wú)肢體活動(dòng)障礙、抽搐、意識(shí)喪失等不適，患者自行撥打120，120急救車上患者突發(fā)面色蒼白、大汗，隨后出現(xiàn)心搏驟停，急救車上給予心肺復(fù)蘇、氣管插管機(jī)械通氣、血管活性藥物升壓、補(bǔ)液等搶救，患者恢復(fù)自主心律。120緊急送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急救部，到達(dá)急救部后患者再次出現(xiàn)心搏驟停，予以心肺復(fù)蘇、腎上腺素+阿托品提升心率、血管活性藥物升血壓、糾正酸中毒等搶救后恢復(fù)自主心律。急診血?dú)夥治觯簆H 6.6，氧分壓77.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分壓87.7 mmHg，堿剩余-31.3 mmol/L，實(shí)際碳酸氫鹽8.7 mmol/L，乳酸21.87 mmol/L，肌鈣蛋白I 0.033 ng/mL，肌紅蛋白37.82 ng/mL，腦鈉肽312 pg/mL，D-二聚體＞10 mg/L；心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，心率127次/min，不完全性右束支阻滯，順鐘向轉(zhuǎn)位；急診床旁超聲顯示右心室明顯增大，右心室/左心室比值＞1，室間隔左移，雙側(cè)股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈彩色多普勒超聲未見(jiàn)血栓形成。根據(jù)患者以胸背部疼痛起病，反復(fù)發(fā)作心搏驟停，D-二聚體顯著升高，床旁超聲見(jiàn)患者右心室明顯擴(kuò)大，無(wú)急性心肌梗死證據(jù)，故考慮患者為APE。

患者生命體征不穩(wěn)定，聯(lián)系重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院ECMO團(tuán)隊(duì)后緊急行VA-ECMO支持治療。選取右側(cè)股動(dòng)脈、股靜脈置管，轉(zhuǎn)速2500轉(zhuǎn)/min，流量2.96 L/min。上機(jī)時(shí)患者去甲腎上腺素2 μg/（kg·min），多巴胺10 μg/（kg·min），腎上腺素0.1 μg/（kg·min），垂體后葉注射液9.6 U/h，血壓124/89 mmHg，心率132次/min。VA-ECMO成功運(yùn)轉(zhuǎn)后患者緊急轉(zhuǎn)院至重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院治療，急診行肺動(dòng)脈CT血管造影示左、右肺動(dòng)脈主干及各級(jí)分支多發(fā)肺栓塞（圖1）?；颊逜PE診斷明確，遂在VA-ECMO輔助下急診行肺動(dòng)脈機(jī)械性血栓抽吸術(shù)+導(dǎo)管溶栓術(shù)，再次造影見(jiàn)雙側(cè)肺動(dòng)脈復(fù)流，顯影良好。

患者平素身體健康，活動(dòng)量可，無(wú)腫瘤、使用激素、手術(shù)等病史，雙側(cè)股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈彩色多普勒超聲未見(jiàn)靜脈血栓形成，突發(fā)致死性APE，累及雙肺動(dòng)脈主干，為進(jìn)一步明確急性肺栓塞原因故行基因篩查，基因篩查結(jié)果示PROC：NM_000312.3：exon8：c.715dupG：p.A240Gfs*18 移碼插入突變，故考慮患者為PROC突變引起致死性APE，根據(jù)指南給予患者利伐沙班片抗凝治療，并建議其直系親屬進(jìn)行易栓癥基因篩查。 此外，患者入院后即刻抽取的血培養(yǎng)結(jié)果為解沒(méi)食子酸鏈球菌（報(bào)陽(yáng)時(shí)間10 h），加用萬(wàn)古霉素抗感染治療。經(jīng)過(guò)積極治療，患者于4 d后撤離ECMO，6 d后停用血管活性藥物，12 d后撤離呼吸機(jī)，第13天轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療。

2 討論

遺傳性蛋白C缺陷癥以常染色體顯性遺傳為主，少數(shù)表現(xiàn)為隱性遺傳，目前已發(fā)現(xiàn)400余種導(dǎo)致蛋白C缺陷癥的PROC突變，且大多為錯(cuò)義突變^［9］，其遺傳缺陷常為雜合子型。該患者基因編碼序列發(fā)現(xiàn)第8號(hào)外顯子A240Gfs*18 移碼插入，該變異在人群頻率數(shù)據(jù)庫(kù) NHLBI GO Exome Sequencing Project和the Exome Aggregation Consortium中均未報(bào)道。蛋白C缺陷癥臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，單雜合變異通常無(wú)癥狀或偶爾出現(xiàn)靜脈血栓形成，臨床癥狀較輕，而純合或復(fù)合雜合變異的臨床癥狀更重，可在新生兒期出現(xiàn)肺栓塞、爆發(fā)性紫癜、圍產(chǎn)期缺血性卒中、彌散性血管內(nèi)凝血等危及生命的并發(fā)癥^［9-11］。1項(xiàng)針對(duì)我國(guó)北方人群PROC變異與肺栓塞關(guān)系的研究顯示，位于PROC的7號(hào)外顯子易患肺栓塞，該變異使肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加約5倍^［5］，然而，本例患者為第8號(hào)外顯子單雜合移碼變異，以APE起病，病情迅速進(jìn)展并發(fā)生心搏驟停，未發(fā)現(xiàn)其他部位靜脈血栓形成，相似的病例目前尚未見(jiàn)報(bào)道。

此外，本例患者為社區(qū)獲得性解沒(méi)食子酸鏈球菌菌血癥，解沒(méi)食子鏈球菌屬于牛鏈球菌，為機(jī)會(huì)性感染致病菌，罕見(jiàn)引起血流感染，感染機(jī)制仍在研究中^［12］。有研究表明，活化的蛋白C有多種細(xì)胞保護(hù)作用，如抗凋亡、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能和修飾基因表達(dá)。蛋白C一旦被激活，就會(huì)成為炎癥的主要媒介，致死性敗血癥也被證明與蛋白C缺陷有關(guān)，凝血系統(tǒng)的激活可能代表了抵抗細(xì)菌入侵的一種強(qiáng)有力的先天防御機(jī)制，它還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，通過(guò)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)促血栓形成和發(fā)揮抗菌特性^［13-14］。有研究顯示在<1歲的兒童中，蛋白C啟動(dòng)子基因型（CG-CG基因型）與腦膜炎球菌菌血癥的易感性增加和發(fā)展相關(guān)^［11］。蛋白C缺陷癥與解沒(méi)食子酸鏈球菌的易感性是否有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

肺栓塞是一種多基因、多因素性疾病，該病起病隱匿但進(jìn)展迅速，很多患者尚未明確診斷或得到有效救治前就已經(jīng)死亡。HRPE一經(jīng)確診若無(wú)禁忌證需立即啟動(dòng)再灌注治療，靜脈溶栓仍是首選治療，若存在禁忌證或溶栓無(wú)效，經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療或外科肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)是替代選擇^{［6，15］}。本例患者為頑固性循環(huán)衰竭及心搏驟停的高?；颊?，使用VA-ECMO提供機(jī)械輔助進(jìn)行搶救為進(jìn)一步啟動(dòng)再灌注贏取時(shí)間?？紤]到患者為VA-ECMO輔助，部分血流繞過(guò)肺循環(huán)會(huì)影響靜脈溶栓效果，且患者VA-ECMO置管過(guò)程中使用負(fù)荷劑量的肝素，靜脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)大，故再灌注方式選擇VA-ECMO聯(lián)合下的導(dǎo)管介入取栓治療。

肺栓塞患者推薦初始抗凝治療時(shí)間至少3個(gè)月，但本例患者為蛋白C缺陷癥，需進(jìn)行長(zhǎng)期管理避免二次栓塞。蛋白C缺陷癥甚至可能需要終生抗凝，香豆素類抗凝劑可導(dǎo)致蛋白C缺陷癥患者血栓傾向加重、皮膚壞死，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎選用抗凝藥物^［16-17］。針對(duì)此類無(wú)確切高危因素的肺栓塞患者，在積極挽救生命的同時(shí)，需積極尋找病因，包括進(jìn)行基因篩查，以更精準(zhǔn)地進(jìn)行長(zhǎng)期管理，包括抗凝時(shí)間及藥物選擇、家系基因篩查等方面，否則可能再次發(fā)生致命性并發(fā)癥。

綜上，本病例顯示了遺傳背景在致死性APE中的重要性，發(fā)現(xiàn)1個(gè)位于PROC第8號(hào)外顯子A240Gfs*18 移碼插入導(dǎo)致的致死性APE，通過(guò)VA-ECMO提供機(jī)械輔助為進(jìn)一步啟動(dòng)再灌注贏取時(shí)間，后續(xù)成功實(shí)施介入取栓聯(lián)合局部溶栓。PROC變異所致APE起病隱匿、病情兇險(xiǎn)，對(duì)于無(wú)確切高危因素的肺栓塞患者，需行易栓癥基因篩查。VA-ECMO聯(lián)合介入取栓是治療PROC變異所致HRPE的有效治療手段。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 謝玉華：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、論文撰寫與投稿；張安：論文審核與修改；曾瀚慶：論文審核與修改；曹云星：研究設(shè)計(jì)，論文審核與修改

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-05-04）