周瑩瑩 陳志軍

摘要：目的 應(yīng)用三維重建技術(shù)提取臨床可視化參數(shù)，建立持續(xù)存在的肺磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型，并驗(yàn)證該模型對(duì)GGN生長(zhǎng)的預(yù)測(cè)效能。方法 回顧性分析2015年3月至2022年12月浙江省舟山醫(yī)院肺結(jié)節(jié)聯(lián)合門診規(guī)律隨訪的肺GGN共354例。利用3D Slicer軟件半自動(dòng)分割提取結(jié)節(jié)的定量影像學(xué)特征，根據(jù)隨訪結(jié)果將結(jié)節(jié)分為穩(wěn)定組和增長(zhǎng)組，按7∶3比例采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。采用臨床和影像學(xué)特征參數(shù)建立預(yù)測(cè)模型，并在驗(yàn)證集中檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果 共納入男119例、女235例，中位年齡55.0（47.0，63.0）歲，平均隨訪（48.4±16.3）個(gè)月，訓(xùn)練集247例、驗(yàn)證集107例。二元Logistic回歸分析結(jié)果表明年齡（95% CI=1.010～1.092，P=0.015）和質(zhì)量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影響結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于結(jié)節(jié)質(zhì)量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質(zhì)量，V為體積），球體體積V=3/4πR³（R為半徑），因此，最終選擇年齡、二維直徑、平均CT值構(gòu)建logit回歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)模型為：ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年齡+0.257×二維直徑+0.007×平均CT值。應(yīng)用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)驗(yàn)證集中觀察數(shù)據(jù)的擬合程度（χ²=4.515，P=0.808），預(yù)測(cè)模型校驗(yàn)圖顯示，受試者工作特征曲線下面積為0.702。結(jié)論 患者年齡和結(jié)節(jié)質(zhì)量是促進(jìn)肺部GGN增長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究建立并驗(yàn)證了預(yù)測(cè)GGN生長(zhǎng)可能性的模型，可為后續(xù)GGN管理策略的制定提供有效依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肺癌；肺磨玻璃結(jié)節(jié)；三維重建；建模；預(yù)測(cè)

中圖分類號(hào)： R655.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)：1000-503X（2024）02-0169-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15618

A Growth Prediction Model of Pulmonary Ground-Glass Nodules Based on Clinical Visualization Parameters

ZHOU Yingying，CHEN Zhijun

Department of Cardiothoracic Surgery，Zhoushan Hospital of Zhejiang Province，Zhoushan，Zhejiang 316021，China

Corresponding author：CHEN Zhijun Tel：0580-2292770，E-mail：zschenzhijun@126.com

ABSTRACT：Objective To establish a model for predicting the growth of pulmonary ground-glass nodules （GGN） based on the clinical visualization parameters extracted by the 3D reconstruction technique and to verify the prediction performance of the model.Methods A retrospective analysis was carried out for 354 cases of pulmonary GGN followed up regularly in the outpatient of pulmonary nodules in Zhoushan Hospital of Zhejiang Province from March 2015 to December 2022.The semi-automatic segmentation method of 3D Slicer was employed to extract the quantitative imaging features of nodules.According to the follow-up results，the nodules were classified into a resting group and a growing group.Furthermore，the nodules were classified into a training set and a test set by the simple random method at a ratio of 7∶3.Clinical and imaging parameters were used to establish a prediction model，and the prediction performance of the model was tested on the validation set.Results A total of 119 males and 235 females were included，with a median age of 55.0 （47.0，63.0） years and the mean follow-up of （48.4±16.3） months.There were 247 cases in the training set and 107 cases in the test set.The binary Logistic regression analysis showed that age （95%CI=1.010-1.092，P=0.015） and mass （95%CI=1.002-1.067，P=0.035） were independent predictors of nodular growth.The mass （M） of nodules was calculated according to the formula M=V×（CT_mean+1000）×0.001 （where V is the volume，V=3/4πR³，R：radius）.Therefore，the logit prediction model was established as ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×age+0.257×two-dimensional diameter+0.007×CT_mean.The Hosmer-Lemeshow goodness of fit test was performed to test the fitting degree of the model for the measured data in the validation set （χ²=4.515，P=0.808）.The check plot was established for the prediction model，which showed the area under receiver-operating characteristic curve being 0.702.Conclusions The results of this study indicate that patient age and nodule mass are independent risk factors for promoting the growth of pulmonary GGN.A model for predicting the growth possibility of GGN is established and evaluated，which provides a basis for the formulation of GGN management strategies.

Key words：lung cancer；pulmonary ground-glass nodule；3D reconstruction；modeling；prediction

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：169-175

肺癌目前仍是癌癥患者死亡的主要原因^［1］，美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)和NELSON試驗(yàn)結(jié)果顯示，利用低劑量CT進(jìn)行肺癌篩查，可有效降低吸煙史和癌癥家族史的高危人群的肺癌相關(guān)死亡率^［2-3］。與此同時(shí)，無癥狀的肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）的檢出率也逐年提高^［4］。GGN分為純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)兩種類型^［5］。由于GGN具有鮮明的惰性生物學(xué)行為，進(jìn)展過程緩慢，因此，影像學(xué)隨訪是目前GGN管理的主要手段。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、Fleischner學(xué)會(huì)和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)現(xiàn)行的GGN管理指南主要根據(jù)隨訪檢查結(jié)果評(píng)估GGN的增長(zhǎng)或穩(wěn)定情況，對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定存在的GGN需要每1～2年進(jìn)行1次影像學(xué)隨訪^［6-8］。但至今為止，已有研究表明相當(dāng)大比例的GGN可在5年內(nèi)保持穩(wěn)定^{［7，9-10］}。因此，如果能在GGN初始檢查階段預(yù)測(cè)其增長(zhǎng)趨勢(shì)，可減少不必要的隨訪復(fù)查且無需擔(dān)心長(zhǎng)期穩(wěn)定結(jié)節(jié)的肺癌漏診，減少患者的焦慮情緒和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。目前，已有研究利用CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)GGN的生長(zhǎng)趨勢(shì)，但影像組學(xué)參數(shù)在臨床實(shí)際工作中覆蓋率不高^［11-13］。因此，本研究旨在應(yīng)用三維重建技術(shù)提取肺GGN的影像學(xué)定量參數(shù)，篩選出影響結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然后，采用臨床可視化參數(shù)建立預(yù)測(cè)GGN生長(zhǎng)模型，為后續(xù)GGN的管理優(yōu)化提供有效依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

納入浙江省舟山醫(yī)院2015年3月至2022年12月肺結(jié)節(jié)聯(lián)合門診符合本研究納排標(biāo)準(zhǔn)的共354例肺GGN。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡<80歲；（2）CT首次證實(shí)為GGN后持續(xù)存在時(shí)間≥3個(gè)月；（3）GGN直徑≤2 cm；（4）CT縱隔窗實(shí)性成分長(zhǎng)軸≤5 mm且實(shí)性成分占比<0.5；（5）首次發(fā)現(xiàn)到末次隨訪間隔≥2年；（6）隨訪期間未接受任何抗腫瘤治療；（7）CT檢查圖像無影響結(jié)節(jié)觀察的運(yùn)動(dòng)偽影或金屬偽影。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間GGN縮小或消失。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組將納入結(jié)節(jié)按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。

1.2 掃描及測(cè)量方法

采用GE LightSpeed 16和Toshiba Aquilion 64排CT機(jī)行常規(guī)胸部掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，螺距0.993，矩陣768×768，CT層厚≤2.5 mm。肺窗窗位-500 Hu，窗寬1500 Hu；縱隔窗窗位10 Hu，窗寬300 Hu。所有患者均在吸氣末屏氣后進(jìn)行掃描，掃描范圍自肺尖至肋膈角。復(fù)查間隔1年，部分隨訪患者由于個(gè)人因素如焦慮情緒而縮短隨訪間隔時(shí)間，每個(gè)結(jié)節(jié)至少進(jìn)行過3次CT掃描，總掃描次數(shù)為1883次。所有隨訪CT圖像均以DICM格式上傳至3D Sliccer 軟件（www.slicer.org），手動(dòng)分割輔助半自動(dòng)測(cè)量提取結(jié)節(jié)大小、CT值、CT值標(biāo)準(zhǔn)差、表面積和體積。結(jié)節(jié)分割均在肺窗進(jìn)行，設(shè)置灰度值最低閾值后逐層勾畫，分割結(jié)節(jié)，由軟件自動(dòng)生成結(jié)節(jié)影像學(xué)定量參數(shù)。質(zhì)量計(jì)算采用M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質(zhì)量，V為體積）。為了量化結(jié)節(jié)的三維形狀，使用衡量物體球形的術(shù)語球度^［14］，物體的球度在0～1，理想球的球度為1。球度計(jì)算公式：球度=π^1/3×（6×V）^2/3/S（V為體積，S為表面積）。

1.3 臨床資料及圖像分析

患者的臨床資料由1名醫(yī)師收集和記錄，包括性別、基線年齡（首次CT檢查發(fā)現(xiàn)GGN的年齡）、肺部基礎(chǔ)疾病狀態(tài)（肺炎、肺氣腫等）、吸煙史及肺內(nèi)外惡性腫瘤史。CT圖像由2名中級(jí)職稱醫(yī)師采用雙盲法分別閱片分析，誤差≤2 mm時(shí)，取兩讀數(shù)的平均值；誤差＞2 mm時(shí)，由高年資醫(yī)師重新閱片。分析的影像內(nèi)容包括：GGN類型（根據(jù)實(shí)用性成分的有無分為純磨玻璃結(jié)節(jié)、異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)）、單/多發(fā)性、大小、部位、形狀、邊緣狀態(tài)（分葉、毛刺）、輪廓清晰與否、內(nèi)部成分及鄰近血管、胸膜及胸膜牽拉征象。

1.4 增長(zhǎng)判斷指標(biāo)及分組

GGN增長(zhǎng)的定義采用現(xiàn)階段臨床常用的判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）GGN最大直徑增加≥2 mm；（2）GGN中出現(xiàn)新的實(shí)性成分。根據(jù)GGN增長(zhǎng)情況將GGN分為增長(zhǎng)組和穩(wěn)定組。

1.5 預(yù)測(cè)模型的建立

采用單因素方差分析比較增長(zhǎng)組和穩(wěn)定組的臨床與影像學(xué)特征。二元Logistic回歸分析檢驗(yàn)和篩選用于模型建立的參數(shù)。模型的擬合度檢驗(yàn)采用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，P<0.05表明觀察值與模型預(yù)測(cè)值之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用R語言4.2.2版本進(jìn)行預(yù)測(cè)模型建立和模型效能的評(píng)估。R包CBCgrps、visreg、ResourceSelection、pROC、rms被用于執(zhí)行分析。采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單樣本K-S檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P₂₅，P₇₅）表示。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較定性資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較定量資料，偏態(tài)分布資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行分析，應(yīng)用Logistic回歸分析探討患者臨床資料及影像學(xué)征象與結(jié)節(jié)進(jìn)展的關(guān)系，預(yù)測(cè)影響結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的主要因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線結(jié)節(jié)特征

共納入354例GGN，其中男119例、女235例，中位年齡55.0（47.0，63.0）歲。平均隨訪（48.4±16.3）個(gè)月，整體隨訪時(shí)間24～90個(gè)月。訓(xùn)練集247例、驗(yàn)證集107例。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的結(jié)節(jié)分類（P=0.045）、肺部基礎(chǔ)狀態(tài)（P=0.004）和隨訪時(shí)間（P=0.049）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1、2）。

2.2 預(yù)測(cè)模型特征參數(shù)篩選

單因素分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中穩(wěn)定組和增長(zhǎng)組年齡（P=0.002）、結(jié)節(jié)類別（P<0.001）、形態(tài)（P<0.001）、密度分布（P<0.001）、結(jié)節(jié)內(nèi)血管通過（P<0.001）、分葉征（P<0.001）、毛刺征（P=0.001）、空泡征（P=0.011）、直徑（P<0.001）、表面積（P<0.001）、體積（P<0.001）、質(zhì)量（P<0.001）、CT值（P<0.001）、CT值標(biāo)準(zhǔn)差（P<0.001）、球度（P=0.002）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明年齡（95%CI=1.010～1.092，P=0.015）和質(zhì)量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影響結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)節(jié)質(zhì)量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質(zhì)量，V為體積），球體體積V=3/4πR³（R為半徑），因此，最終選擇年齡、二維直徑、平均CT值構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

2.3 生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型的建立和模型效能的評(píng)估

根據(jù)二元Logistic回歸分析篩選出的變量年齡、二維直徑、平均CT值，將其納入預(yù)測(cè)GGN出現(xiàn)增長(zhǎng)概率的logit模型，應(yīng)用R軟件建立logit模型，ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年齡+0.257×二維直徑+0.007×平均CT值，優(yōu)勢(shì)（odds，OD）=P/（1-P），當(dāng)OD=1時(shí)，結(jié)節(jié)出現(xiàn)增長(zhǎng)的概率與保持穩(wěn)定的概率相等；當(dāng)OD>1時(shí)，結(jié)節(jié)出現(xiàn)增長(zhǎng)的概率更大；當(dāng)OD<1時(shí)，結(jié)節(jié)更可能保持穩(wěn)定。使用驗(yàn)證集對(duì)訓(xùn)練集預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，應(yīng)用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型對(duì)驗(yàn)證集中觀察數(shù)據(jù)的擬合程度，并繪制預(yù)測(cè)模型檢驗(yàn)圖，結(jié)果顯示驗(yàn)證集的觀察值與預(yù)測(cè)值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.515，P=0.808），受試者工作特征曲線下面積為0.702，即模型具有良好的預(yù)測(cè)效能（圖1）。

3 討論

肺GGN是胸部CT中常見的影像學(xué)表現(xiàn)，是由肺泡內(nèi)氣體被液體與細(xì)胞成分置換所引起，導(dǎo)致局部肺組織的密度增高，在CT圖像上表現(xiàn)為高于肺實(shí)質(zhì)的密度，而又未掩蓋肺紋理的高密度改變，且不伴肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張及肺炎等疾病^［7］?？梢允歉腥?、出血、水腫及局灶性間質(zhì)纖維化等良性病變所致；也可為非典型腺瘤樣增生、原位腺癌類腺體前驅(qū)病變或微浸潤(rùn)腺癌和浸潤(rùn)性腺癌類浸潤(rùn)性病變；部分也可為由墜積效應(yīng)或呼吸運(yùn)動(dòng)偽影導(dǎo)致的假磨玻璃樣改變。目前用于肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的預(yù)測(cè)模型較多，比如經(jīng)典的Mayo模型^［15］和Brock模型^［16］，但較少有關(guān)于GGN生長(zhǎng)的模型預(yù)測(cè)。

多數(shù)GGN在首次CT掃描發(fā)現(xiàn)后以影像學(xué)隨訪作為主要管理辦法，根據(jù)長(zhǎng)期隨訪的CT圖像對(duì)比判斷是否發(fā)生變化，對(duì)于穩(wěn)定存在的結(jié)節(jié)進(jìn)行持續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)，對(duì)進(jìn)展結(jié)節(jié)根據(jù)其增長(zhǎng)速度和影像學(xué)征象判斷是進(jìn)行手術(shù)干預(yù)還是繼續(xù)隨訪。目前，已有報(bào)道多數(shù)GGN在首次CT篩查發(fā)現(xiàn)后的5年內(nèi)穩(wěn)定不變^［9-10］。因此，如果能在GGN初始檢查階段預(yù)測(cè)其增長(zhǎng)趨勢(shì)，可減少不必要的隨訪且無任何擔(dān)心長(zhǎng)期穩(wěn)定結(jié)節(jié)的肺癌漏診，還可減少患者的焦慮和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本研究應(yīng)用三維重建技術(shù)獲取結(jié)節(jié)影像學(xué)定量參數(shù)，對(duì)比納入研究的結(jié)節(jié)隨訪其變化情況，篩選出影響結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的相關(guān)影像學(xué)和臨床特征參數(shù)，并根據(jù)初始CT圖像中的定量特征和臨床參數(shù)建立預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)可能性的模型。

有研究表明空泡征、分葉征、毛刺征是肺GGN的惡性征象，但多數(shù)持續(xù)存在的GGN很少表現(xiàn)出這些影像學(xué)征象，尤其是穩(wěn)定結(jié)節(jié)^{［10，15］}。Zhou等^［17］研究表明，結(jié)節(jié)大小和平均CT值是預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤(rùn)性的最佳定量參數(shù)。de Hoop等^［18］比較52例肺GGN的直徑、體積和質(zhì)量測(cè)量值，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量是識(shí)別惡性GGN和檢測(cè)GGN生長(zhǎng)的最佳方法。本研究對(duì)訓(xùn)練集穩(wěn)定組和增長(zhǎng)組臨床和影像學(xué)特征參數(shù)的比較分析結(jié)果表明，年齡和質(zhì)量是影響結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。質(zhì)量是同時(shí)反映體積和密度的參數(shù)，雖然其變異性更小，但臨床實(shí)際工作過程中很少直接使用質(zhì)量這一參數(shù)。同時(shí)，對(duì)本研究所納入結(jié)節(jié)進(jìn)行球度值計(jì)算，結(jié)果顯示GGN多近似球體。因此，本研究最終采用臨床適用性更高的年齡、二維直徑、平均CT值這3個(gè)參數(shù)進(jìn)行建模預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)概率。使用外部驗(yàn)證對(duì)訓(xùn)練集的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，模型效能良好。

Sun等^［12］對(duì)253例患者的隨訪CT圖像進(jìn)行分析，建立結(jié)合影像組學(xué)和臨床特征的列線圖模型預(yù)測(cè)GGN的生長(zhǎng)，指出影像組學(xué)模型的ROC曲線下面積為0.836，優(yōu)于ROC曲線下面積為0.772的臨床模型。Tao等^［13］納入CT值、直徑、體積、質(zhì)量這些幾何特征參數(shù)，開發(fā)了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型模擬肺結(jié)節(jié)CT圖像變化。Liao等^［11］研究顯示，質(zhì)量增長(zhǎng)是識(shí)別GGN生長(zhǎng)的最敏感方法，與本研究預(yù)測(cè)GGN增長(zhǎng)因素的結(jié)果相一致，然后，Liao等^［11］建立了深度學(xué)習(xí)模型和影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)GGN的質(zhì)量增長(zhǎng)，結(jié)果表明與影像組學(xué)模型相比，深度學(xué)習(xí)模型具有更好的預(yù)測(cè)性能。本研究基于臨床可視化參數(shù)建立的預(yù)測(cè)模型與既往研究相比可更直觀判斷結(jié)節(jié)生長(zhǎng)概率，臨床實(shí)用性和可操作性相對(duì)更高。

本研究存在一定的局限性。首先，數(shù)據(jù)來源于單一中心，存在選擇偏倚，樣本量也較小，納入研究對(duì)象的男女比例失衡也可能與肺腺癌在不吸煙女性中發(fā)生概率更高有關(guān)；其次，與結(jié)節(jié)進(jìn)展可能相關(guān)的惡性腫瘤史的研究樣本量小，未將家族史、職業(yè)及心理情緒等因素納入分析；再次，未將預(yù)測(cè)價(jià)值更高的純GGN和混合GGN模型分開建立；最后，未將GGN的體積或質(zhì)量變化納入評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，本研究建立并驗(yàn)證了包含年齡、二維直徑、平均CT值這3個(gè)參數(shù)進(jìn)行的建模，以預(yù)測(cè)GGN的增長(zhǎng)或長(zhǎng)期穩(wěn)定性。該模型取得了良好的效果，可為改進(jìn)GGN的后續(xù)管理提供依據(jù)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳志軍：指導(dǎo)選題、思路設(shè)計(jì)和文章修改；周瑩瑩：參與選題、設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、分析和文章撰寫

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-04-08）