王曉敏 鄭曉娜 邢國臣 谷見法

（鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 河南鄭州 450007）

腦是肺癌常見的遠處轉(zhuǎn)移靶器官之一，有研究指出近半數(shù)的肺癌患者在疾病進展期間會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的肺癌患者神經(jīng)認知功能會出現(xiàn)不同程度受損，且自然生存時間一般在0～3 個月，預后較差。全腦放療（WBRT）是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的標準治療方法，能夠有效緩解患者的神經(jīng)系統(tǒng)不適癥狀，延長中位生存期，對改善患者預后有積極意義[2]。但正常腦組織放療受量有限，單純進行WBRT 治療后腦轉(zhuǎn)移瘤復發(fā)率仍較高，往往達不到理想治療效果。有研究顯示，在WBRT 的基礎(chǔ)上開展瘤床推量治療以提高腦轉(zhuǎn)移瘤局部病灶的放療劑量，可有效提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率，并進一步延長患者生存期[3]。基于此，本研究將WBRT 同步瘤床推量治療用于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，旨在分析該治療方案的療效以及對患者神經(jīng)認知功能、預后影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機對照原則將2018 年7 月至2021 年7 月就診于鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院的100 例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為對照組和研究組，各50 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05），可對比。見表1。本研究經(jīng)鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查并批準[倫理批號：2017 倫審第（08）號] 。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

基線資料對照組（n=50）研究組（n=50）t/χ2P年齡（歲）Karnofsky 功能狀態(tài)評分（分）性別[例（%）] 0.240 0.039 0.161 0.811 0.969 0.688病理分型[例（%）] 男女腺癌0.1750.916鱗癌小細胞癌體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）腦轉(zhuǎn)移灶長徑總和（cm）腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)（個）肺癌預后評估（GPA）評分（分）40.24±3.26 77.26±2.52 26（52.00）24（48.00）30（60.00）12（24.00）8（16.00）22.09±0.52 3.11±0.24 3.25±0.19 2.50±0.25 40.08±3.41 77.24±2.59 28（56.00）22（44.00）32（64.00）14（28.00）4（8.00）22.06±0.53 3.14±0.26 3.27±0.22 2.52±0.26 0.286 0.600 0.487 0.392 0.776 0.550 0.628 0.696

1.2 入選標準 納入標準：認知功能、溝通能力與視聽覺正常；自愿簽署知情同意書；符合《內(nèi)科學》[4]中肺癌診斷標準，經(jīng)病理學明確病情；預計生存期≥6 個月。排除標準：腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥4 個；有顱腦放療的禁忌證；既往有顱腦放療史，或合并其他惡性腫瘤病史；Ⅲ～Ⅳ級心肺功能不全或合并不可控制的心腦血管疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 開展WBRT 治療：（1）掃描定位?；颊呷⊙雠P位，以U 型熱塑面罩將頭部固定，采用西門子Symbia T16 16 排大孔徑螺旋CT 行平掃及增強掃描，掃描范圍從頭頂至第2 頸椎，將掃描的CT圖像傳輸?shù)紼clipse 計劃系統(tǒng)。（2）靶區(qū)勾畫。由2 名擁有豐富經(jīng)驗的放療醫(yī)師以CT 三維重建圖像為基礎(chǔ)參考腫瘤治療規(guī)范勾畫靶區(qū)。將全腦定義為臨床靶區(qū)（CTV），顱腦腫瘤體積定義為大體腫瘤體積（GTV），CTV 和GTV 分別均勻外擴3 mm 定義為PTV。（3）處方劑量。PTV 處方劑量為40 Gy，2 Gy/次，5 次/周（周一至周五），治療1 個療程（4 周）。危及器官劑量限制：腦干Dmax≤54 Gy，視神經(jīng)、視交叉Dmax≤50 Gy，晶體Dmax≤6 Gy，眼球V40≤35 Gy。（4）放療計劃實施。完成治療計劃后，于CT 模擬定位機上實現(xiàn)復位，當準確無誤后開展放射治療。

1.3.2 研究組 在此基礎(chǔ)上開展同步瘤床推量治療，選用6 MV 的X 射線，PTV 處方劑量為50 Gy，2.5 Gy/次，5 次/周（周一至周五），共治療1 個療程（4 周）。

1.3.3 放療后處理 在放療期間及放療后進行降低顱內(nèi)壓治療：靜脈滴注20%濃度125 mL 甘露醇注射液（國藥準字H36021965），每6～12 小時1 次，靜脈滴注0.9%濃度100 mL 氯化鈉注射液（國藥準字H20083770）+2.5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準字H23021682），每12 小時1 次，必要時靜脈滴注250 mL 甘油果糖注射液（國藥準字H20055301）每12～24 小時1 次。兩組進行為期2 年的隨訪（每2 周復查1 次）。

1.4 觀察指標 （1） 臨床療效。參考實體瘤RECIST 1.0 標準進行評估[5]。完全緩解（CR）：所有可測病灶全部消失，且維持時長＞4 周；部分緩解（PR）：各病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低＞50%，且維持時長＞4 周；病情穩(wěn)定（SD）：各病灶最大徑乘積總和增大＜25%或減少＜50%，且維持時長＞4 周；病情進展（PD）：各病灶最大徑乘積總和增大＞25%，有新的病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率（ORR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）腫瘤標志物水平。采集患者治療前后3 mL空腹靜脈血，離心得上清液，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法（上海藥巢生物工程有限公司）檢測細胞角蛋白19 的可溶性片段（Cyfra21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）水平，所有操作嚴格按照試劑盒或儀器說明書執(zhí)行。（3）神經(jīng)認知功能。于治療前后使用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估神經(jīng)認知功能，量表總分0～30 分，分數(shù)與神經(jīng)認知功能呈正比[6]。（4）生存時間。包括中位無進展生存時間（PFS）（接受治療至觀察到疾病進展或死亡的時間間隔）和中位生存時間（OS）（接受治療開始到因為任何原因所致的死亡或最后一次隨訪的時間間隔）。（5）不良事件發(fā)生率。包括血小板計數(shù)減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、認知功能障礙、貧血等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標志物 研究組治療前血清Cyfra21-1、SCC 水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組治療后血清Cyfra21-1、SCC 水平均比對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物對比（）

表2 兩組腫瘤標志物對比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

SCC（μg/L）治療前治療后對照組研究組組別nCyfra21-1（U/mL）治療前治療后50 50 tP 10.55±0.51 10.58±0.48 0.303 0.763 4.32±0.29*1.96±0.24*44.331 0.000 3.26±0.39 3.29±0.42 0.370 0.712 2.32±0.22*1.65±0.18*16.667 0.000

2.2 神經(jīng)認知功能 兩組治療前MoCA 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組治療后MoCA評分比對照組高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MoCA 評分對比（分，）

表3 兩組MoCA 評分對比（分，）

組別n治療前治療后tP對照組研究組50 50 10.608 19.419 0.000 0.000 tP 23.30±1.32 23.32±1.29 0.077 0.939 26.32±1.52 28.65±1.45 7.843 0.000

2.3 生存時間 研究組治療后中位PFS、中位OS均長于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生存時間對比（月，）

表4 兩組生存時間對比（月，）

組別n中位PFS中位OS對照組研究組50 50 tP 7.49±0.99 10.86±1.25 14.944 0.000 12.35±1.44 14.84±1.52 8.409 0.000

2.4 臨床療效 治療后，研究組ORR、DCR 均比對照組高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.5 不良事件發(fā)生率 兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良事件發(fā)生率對比[例（%）]

3 討論

伴隨著肺癌的不斷進展可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤一般為顱內(nèi)腦實質(zhì)、腦膜轉(zhuǎn)移瘤，以多發(fā)轉(zhuǎn)移為主，會損害患者的神經(jīng)認知功能，增加臨床治療難度，不利于患者預后改善。當前，針對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的放射治療方式在臨床上已得到廣泛應用，包括WBRT、WBRT 同步瘤床推量治療等，其治療效果也得到臨床認可。

WBRT 是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的首選放療方式，一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移癌患者接受WBRT 安全有效，可有效緩解顱腦癥狀，并延長生存時間[7]。但也有研究指出，大劑量WBRT 可引發(fā)放射性腦損傷，增加腦萎縮和腦實質(zhì)壞死風險[8]。且多項隨機對照研究顯示單獨進行WBRT 會使放療時間延長，可降低腦轉(zhuǎn)移癌患者腫瘤的局部控制率，大多數(shù)患者最終因顱內(nèi)腫瘤進展或復發(fā)、顱外病情進展病死[9～10]。目前，越來越多的肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者選擇WBRT+同步瘤床推量治療。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清Cyfra21-1、SCC 水平比對照組低，ORR、DCR 比對照組高，且中位PFS、中位OS 均長于對照組，可見WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效明顯，可延長生存時間，推測原因可能在于：同步瘤床推量治療時靶區(qū)內(nèi)劑量分布可被精準調(diào)節(jié)，針對局部腫瘤靶區(qū)可推量照射達到根治劑量，可有效殺滅靶區(qū)內(nèi)腫瘤細胞，臨床治療效果更好，利于降低患者腫瘤標志物水平，延長生存期。

Cyfra21-1 是檢測肺癌的腫瘤標記物，在惡性上皮細胞中，激活的蛋白酶加速了細胞的降解，使得大量Cyfra21-1 釋放入血，其高表達提示肺癌處于進展期和預后不良。當肺癌發(fā)生時，SCC 可以通過細胞增殖而釋放入血產(chǎn)生異常增高的現(xiàn)象，是重要的腫瘤標志物。本研究結(jié)果證實WBRT 同步瘤床推量用于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療中，能有效降低Cyfra21-1、SCC 水平。分析其原因在于：影像學橫斷面呈現(xiàn)的顱腦是類似圓形或橢圓形的靶區(qū)，WBRT是對全腦進行放射治療，而同步瘤床推量治療是針對顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移灶進行放射治療，兩者聯(lián)合可做到對全腦和腦內(nèi)1 個或幾個轉(zhuǎn)移灶使用一個放療計劃完成治療，能使腦內(nèi)各轉(zhuǎn)移灶達到劑量以及放療生物效應的最優(yōu)化，可以最大限度地保護正常腦組織的同時提升局部腫瘤靶區(qū)的放療劑量，使得腫瘤細胞凋亡，從而降低Cyfra21-1、SCC 等腫瘤標志物水平[11～12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后MoCA 評分比對照組高。證實WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，能有效提升患者的神經(jīng)認知功能。分析其原因：（1）WBRT 同步瘤床推量治療的效果更好，可有效控制腫瘤病灶進展，消滅病灶，減弱腫瘤組織對腦部神經(jīng)的壓迫，利于神經(jīng)認知功能的不斷恢復[13～14]。（2）開展WBRT 同步瘤床推量治療，可有效減少腦部照射的次數(shù)，縮短總治療時間，可有效減輕放射線對正常腦組織的損傷，利于改善神經(jīng)認知功能[15]。從安全性角度而言，本研究中研究組治療期間不良事件發(fā)生率與對照組比較相當，證實同步瘤床推量治療不會明顯增加機體不良反應，可保證治療安全性。

綜上所述，WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，能有效改善患者神經(jīng)認知功能、降低腫瘤標志物水平，延長生存時間，提升臨床療效，且不良反應發(fā)生率未明顯增加，可保證治療安全性。