周雪

（江蘇省南京江北醫(yī)院 南京 211500）

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，部分可伴有單克隆免疫球蛋白分泌，可引起器官或組織損傷，該病好發(fā)于中老年群體，發(fā)病原因可能與分子細(xì)胞遺傳異常、病毒感染、輻射等密切相關(guān)[1]。目前，臨床針對該病多采用免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等藥物進(jìn)行治療，雖可有效延長患者的生存期，但可能會產(chǎn)生耐藥性，且部分患者容易復(fù)發(fā)，往往此類患者的預(yù)后相對較差[2]。因此，選擇其他作用機(jī)制的藥物治療方案，對提高復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤臨床療效，改善預(yù)后具有重要意義。達(dá)雷妥尤單抗為臨床靶向治療藥物，可針對造血細(xì)胞上白細(xì)胞分化抗原CD38 而起作用的單克隆抗體，可在與其結(jié)合后使細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而滅殺腫瘤細(xì)胞[3]。目前，國內(nèi)外研究均表明，該藥物可在一定程度上延長生存時間，但是否可改善免疫功能的報道鮮有，缺乏有效證據(jù)[4～5]。鑒于此，本研究探討達(dá)雷妥尤單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中對療效、免疫功能、骨代謝、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年4 月至2023 年4 月醫(yī)院收治的102 例復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者，按照隨機(jī)對照原則分組。對照組51 例，男34 例，女17 例；年齡62～87 歲，平均年齡（70.28±5.40）歲；疾病類型：IgG 型14 例、IgA 型9 例、IgD 型6 例、IgM型5 例、IgE 型3 例、輕鏈型9 例、雙克隆型5 例。研究組51 例，男32 例，女19 例；年齡65～85 歲，平均年齡（71.05±5.76）歲；疾病類型：IgG 型15 例、IgA型10 例、IgD 型5 例、IgM 型5 例、IgE 型4 例、輕鏈型8 例、雙克隆型4 例。兩組患者一般資料均衡性良好（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計生存期＞6 個月；對本研究所使用藥物無過敏反應(yīng)；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過相關(guān)方案治療；合并精神功能障礙無法配合治療；合并其他惡性腫瘤；精神或智力障礙、依從性差。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：倫理字2022000053 號）。

1.2 治療方法 對照組接受P-CTD 化療方案治療，在第1、8、15 天給予注射用硼替佐米（國藥準(zhǔn)字H20183102）皮下注射1.3 mg/m2；在第1～4 天給予注射用環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H14023686）200 mg/m2靜脈注射；分別在第1～4 天、第8～11 天、第15～18 天給予地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H37021969）20 mg 靜脈滴注，1 次/d；給予沙利度胺片（國藥準(zhǔn)字H32026130）50 mg 口服，根據(jù)具體情況可增加至200 mg/d。研究組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療，在第1、8、15、22 天時給予達(dá)雷妥尤單抗注射液（注冊證號S20190030）16 mg/kg 靜脈輸注，在治療第9 周時更改為2 周輸注1 次，25 周時更改為4 周輸注1 次。4 周為一個療程，共治療4 個療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效。參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）》[6]進(jìn)行評估，總有效率=[嚴(yán)格意義完全緩解（sCR）+完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+ 非常好的部分緩解（VGPR）] / 總例數(shù)×100.00%。（2）免疫功能。于治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+），并計算CD4+/CD8+。（3）骨代謝指標(biāo)。采集兩組治療前后空腹靜脈血3 mL，離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為6 cm），取上層血清至1.5 mL EP 管，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測堿性磷酸酶（ALP）水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測骨鈣素（BGP）、Ⅰ型膠原C 末端肽（CTX-Ⅰ）水平。（4）生活質(zhì)量。于治療前后采用癌癥生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）評估，得分高生活質(zhì)量好。（5）不良反應(yīng)。統(tǒng)計腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，T淋巴細(xì)胞亞群、ALP、BGP、CTX-Ⅰ水平及QLQ-C30評分等計量資料以（）表示，用t檢驗；療效、不良反應(yīng)等計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組總有效率相比，研究組更高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組免疫功能比較 兩組治療后CD8+水平均降低，且研究組更低（P＜0.05）；兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且研究組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平對比（）

表2 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治療前治療后對照組研究組組別nCD3+（%）治療前治療后CD4+（%）治療前治療后CD8+（%）治療前治療后51 51 tP 40.54±3.26 41.08±3.37 0.823 0.413 50.52±3.44*55.38±3.63*6.940 0.000 32.38±3.60 33.57±3.53 1.686 0.095 36.60±3.23*41.67±3.49*7.614 0.000 27.30±1.29 26.85±1.25 1.789 0.077 23.37±1.47*20.27±1.62*10.120 0.000 1.19±0.22 1.25±0.25 1.287 0.201 1.57±0.20*2.06±0.25*10.930 0.000

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較 兩組治療后ALP、BGP水平均升高，且研究組更高（P＜0.05）；兩組治療后CTX-Ⅰ水平降低，且研究組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平對比（）

表3 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別nALP（U/L）治療前治療后CTX-Ⅰ（μg/L）治療前治療后對照組研究組BGP（μg/L）治療前治療后51 51 tP 85.43±9.25 86.37±8.45 0.536 0.593 103.57±14.62*129.58±13.74*9.258 0.000 13.64±2.38 13.24±2.51 0.826 0.411 16.20±2.57*21.36±2.88*9.547 0.000 0.71±0.10 0.73±0.12 0.914 0.363 0.48±0.10*0.28±0.11*9.608 0.000

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 兩組治療后QLQ-C30 各項評分均升高（P＜0.05）；研究組治療后QLQ-C30各項評分均比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)評分對比（分，）

表4 兩組生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別n軀體功能治療前治療后社會功能治療前治療后對照組研究組角色功能治療前治療后情緒功能治療前治療后認(rèn)知功能治療前治療后51 51 tP 54.38±6.42 55.27±6.57 0.692 0.491 70.24±7.35*81.68±6.80*8.159 0.000 57.36±6.07 56.48±6.15 0.727 0.469 73.28±7.62*84.53±8.07*7.239 0.000 48.37±6.08 49.52±6.14 0.950 0.344 62.78±5.26*73.45±6.21*9.363 0.000 67.43±7.21 66.45±7.33 0.681 0.498 75.10±8.25*80.53±6.42*3.710 0.000 63.84±6.63 64.08±6.72 0.182 0.856 70.46±7.27*78.53±7.08*5.679 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)率相比（13.73%vs 17.65%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對比[例（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前流行病學(xué)資料顯示該病的發(fā)病除與年齡、性別有關(guān)，還與患者的職業(yè)環(huán)境、生活方式、自身免疫性疾病、病毒感染等存在一定關(guān)系[7]。近年來，隨著人口老齡化趨勢的加劇，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率也隨之提高，患者表現(xiàn)以腎功能損傷、骨痛、貧血等為主[8]?，F(xiàn)階段，復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的治療難度相對較大，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化療是目前臨床常用治療方式，但治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)率與耐藥率[9]。因此，尋找新型的治療方案是目前臨床亟待解決的問題。

達(dá)雷妥尤單抗在臨床復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤中具有良好的治療效果，被國內(nèi)外多個權(quán)威指南推薦使用。Facon 等[10]對多發(fā)性骨髓瘤患者給予達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療，根據(jù)預(yù)先制定的總生存期進(jìn)行療效與安全性的分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)雷妥尤單抗可增加患者的總生存率并延長生存期，可證明其有效性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率高于對照組，而不良反應(yīng)無顯著差異。提示達(dá)雷妥尤單抗效果明顯，安全可靠。分析原因在于：達(dá)雷妥尤單抗作為CD38 單克隆抗體藥物，具有受體與外切酶活性，可參與細(xì)胞黏膜與跨膜信號的傳導(dǎo)過程[11]。同時，達(dá)雷妥尤單抗可特異性與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的CD38 抗原結(jié)合，通過多重機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞的溶解與凋亡[12]。相關(guān)研究表明，機(jī)體成骨細(xì)胞與溶骨細(xì)胞的失衡可導(dǎo)致骨質(zhì)被破壞，多發(fā)性骨髓瘤患者由于骨髓漿細(xì)胞異常表達(dá)而大量釋放，從而激活溶骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)骨痛的出現(xiàn)[13]。ALP、BGP、CTX-Ⅰ均為臨床應(yīng)用較為廣泛的骨代謝指標(biāo)，上述指標(biāo)可反映出機(jī)體的骨代謝狀態(tài)。T 淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體抗腫瘤免疫的有效指標(biāo)，其中CD3+能夠反應(yīng)機(jī)體T 淋巴細(xì)胞的總體水平，CD4+可反饋機(jī)體的免疫狀態(tài)，CD8+與CD4+在正常人體中處于相對平衡的狀態(tài)，兩者的比值越高則說明機(jī)體免疫抑制效果越好[14]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后免疫功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，兩組治療后ALP、BGP 水平均升高，且研究組更高；兩組治療后CTX-Ⅰ水平降低，且研究組更低；QLQ-C30 各項評分均高于對照組。提示達(dá)雷妥尤單抗可改善骨代謝指標(biāo)，提高免疫功能及生活質(zhì)量。分析原因可能是達(dá)雷妥尤單抗可影響CD38 酶的活性，對CD38 免疫抑制細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，并可抑制CD8+細(xì)胞的毒性，達(dá)到持續(xù)促進(jìn)病灶毒性細(xì)胞死亡的作用。劉進(jìn)等[15]通過回顧性分析46例復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)采用以達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行治療可提高臨床有效率，且具有較高的安全性，與本研究結(jié)果一致。綜上所述，達(dá)雷妥尤單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中效果明顯，可改善骨代謝指標(biāo)，提高免疫功能及生活質(zhì)量，安全可靠。