張麗

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院 鄭州 450000）

作為血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，淋巴瘤可發(fā)生于身體的任何部位，患者常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量[1～2]。淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤常見(jiàn)類型之一，非霍奇金淋巴瘤65%～70%原發(fā)于淋巴結(jié)，30%～35%原發(fā)于淋巴結(jié)外[3]。目前，臨床上針對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者的治療以化療為主，其中GDP 化療方案較常見(jiàn)，雖可有效抑制病情進(jìn)展，但療效仍存在較大提升空間[4]。近年來(lái)，利妥昔單抗被逐步應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療中，顯示出良好的應(yīng)用前景[5]。利妥昔單抗是一個(gè)CD20 的一個(gè)單克隆抗體，能夠控制淋巴瘤。鑒于此，本研究探討聯(lián)合方案對(duì)患者免疫功能及生活質(zhì)量等方面的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年7 月至2022 年7 月醫(yī)院收治的104 例非霍奇金淋巴瘤患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組和研究組，各52 例。對(duì)照組男27 例，女25 例；年齡45～70 歲，平均年齡（57.51±3.51）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16～33 kg/m2，平均BMI（22.92±2.40）kg/m2；病程3～8 個(gè)月，平均（5.12±1.23）個(gè)月；臨床分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期9 例。研究組男26 例，女26 例；年齡40～68 歲，平均年齡（54.13±2.89） 歲；BMI 17～32 kg/m2，平均BMI（22.71±2.33）kg/m2；病程2～10 個(gè)月，平均（5.25±1.67）個(gè)月；臨床分期：Ⅱ期25 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期12 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2021000217）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，同時(shí)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)；（2）年齡40～70 歲；（3）患者及其家屬對(duì)本研究實(shí)施意義、方法及實(shí)施中的義務(wù)和權(quán)利均有了解且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重的精神疾病者；（2）肺、腎等臟器嚴(yán)重?fù)p傷者；（3）患有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病或免疫功能障礙者；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足6 個(gè)月者；（5）對(duì)本研究所使用的藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予GDP 化療方案進(jìn)行治療。具體措施：第1～8 天靜脈滴注0.5 h 給予注射用鹽酸吉西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103523）1 000 mg/m2；第1～3 天靜脈滴注2.5 h 注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653）25 mg/m2；第1～4 天靜脈滴注0.5 h 地塞米松磷酸鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969）40 mg/m2。一個(gè)化療周期為21 d，治療6 個(gè)周期。

1.3.2 研究組 在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗治療，靜脈滴注利妥昔單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20200022）375 mg/m2。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。緩解：經(jīng)CT 掃描病灶區(qū)減小面積≥80%，無(wú)可觸及的淋巴結(jié)，且細(xì)針穿刺活檢結(jié)果為陰性；部分緩解：經(jīng)CT 掃描病灶區(qū)減小面積50%～80%；病情穩(wěn)定：經(jīng)CT 掃描病灶區(qū)減小面積為原來(lái)的一半；病情進(jìn)展：經(jīng)CT 掃描病灶區(qū)增大30%?？傆行蕿椴糠志徑饴逝c緩解率之和。（2）生活質(zhì)量。采取生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷調(diào)查表（GQOLI-74）評(píng)價(jià)治療前、治療后8 周改善情況，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：認(rèn)知、情緒、角色、社會(huì)及軀體功能，每項(xiàng)總分100 分，生活質(zhì)量與評(píng)分具有正相關(guān)性。（3）免疫功能。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者淋巴細(xì)胞亞群，并密切觀察治療前后免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）指標(biāo)及補(bǔ)體C3、C4水平。（4）不良反應(yīng)。包括脫發(fā)、嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）腫瘤標(biāo)志物。在患者空腹?fàn)顟B(tài)下，采集患者肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心8 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶1（TK-1）水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比 對(duì)比兩組臨床療效，研究組總有效率（59.62%）較對(duì)照組總有效率（36.54%）高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比 研究組治療后TK-1、VEGF 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（pg/mL，）

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（pg/mL，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

VEGF治療前治療后對(duì)照組研究組組別nTK-1治療前治療后52 52 tP 4.21±0.76 4.47±0.84 1.655 0.101 3.25±0.48*2.79±0.69*3.946 0.000 320.58±24.19 320.41±24.57 0.036 0.972 202.62±20.57*116.92±19.55*21.777 0.000

2.3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 兩組患者治療后認(rèn)知、情緒、角色、社會(huì)及軀體功能評(píng)分均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比（分，）

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

社會(huì)功能治療前治療后對(duì)照組研究組組別n軀體功能治療前治療后情緒功能治療前治療后52 52 tP 46.32±5.12 46.37±5.24 0.049 0.961 49.56±5.24*55.67±6.23*5.412 0.000 51.26±5.03 51.67±5.34 0.403 0.688 55.36±6.32*59.49±6.29*3.340 0.001 52.35±6.03 52.47±6.33 0.099 0.921 57.26±6.13*63.97±7.67*4.928 0.000角色功能治療前治療后對(duì)照組研究組組別n認(rèn)知功能治療前治療后52 52 tP 53.26±6.12 53.67±6.25 0.338 0.736 56.19±6.35*65.59±7.26*7.028 0.000 53.45±5.12 53.24±6.12 0.190 0.850 59.24±6.25*65.58±7.27*4.769 0.000

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比 兩組治療后IgA、IgM、IgG 及補(bǔ)體C3、C4 均比治療前降低，組間相比，研究組IgA、IgM、IgG 與對(duì)照組相當(dāng)（P＞0.05），但研究組補(bǔ)體C3、C4 較對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（g/L，）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（g/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

IgG治療前治療后對(duì)照組研究組組別nIgA治療前治療后IgM治療前治療后52 52 tP 3.85±1.57 3.72±1.45 0.439 0.662 2.89±0.98*2.72±0.53*1.012 0.314 2.99±1.57 2.78±1.34 0.734 0.465 2.13±0.78*2.22±0.67*0.581 0.563 19.24±3.12 19.35±3.46 0.170 0.865 18.24±2.67*18.26±2.14*0.039 0.969 C4治療前治療后對(duì)照組研究組組別nC3治療前治療后52 52 tP 1.89±0.67 1.82±0.71 0.517 0.606 1.21±0.34*0.97±0.30*3.817 0.000 0.98±0.37 0.88±0.42 1.288 0.201 0.45±0.27*0.31±0.12*3.417 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（48.08%）與對(duì)照組（55.77%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，部分研究認(rèn)為與遺傳、免疫功能低下、病毒感染、化學(xué)致癌物等因素有關(guān)[7～8]。近年來(lái)，我國(guó)該病患者人數(shù)不斷增多，且有向年輕化發(fā)展的趨勢(shì)，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[9]。非霍奇金淋巴瘤區(qū)別于其他類型的惡性腫瘤，由于淋巴組織相對(duì)特殊，如果患者發(fā)病，就會(huì)伴隨著其他部位病變。因此，在發(fā)病初期常常通過(guò)化療來(lái)進(jìn)行治療。

目前，臨床上治療非霍奇金淋巴瘤患者多采用GDP 化療方案進(jìn)行治療，GDP 化療通過(guò)使用抗癌藥物殺死癌細(xì)胞或抑制其生長(zhǎng)[10]。該方案由吉西他濱、順鉑和地塞米松3 種藥物組成，盡管該方案可以有效地幫助患者對(duì)抗癌癥，但也存在一定的副作用，包括嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、骨髓抑制等，且部分患者預(yù)后不理想[11]。因此，需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。利妥昔單抗注射液一種靶向于CD20 的單克隆抗體，其與表達(dá)在B 淋巴細(xì)胞表面的CD20 分子結(jié)合，通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）殺傷腫瘤B 細(xì)胞。本研究在化療的基礎(chǔ)上增加利妥昔單抗對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，研究組總有效率（59.62%）高于對(duì)照組總有效率（36.54%），說(shuō)明利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療治療非霍奇金淋巴瘤療效確切。其原因可能在于：CD20 是一種B 細(xì)胞表面的糖蛋白抗原，位于B 細(xì)胞上游復(fù)制和分化的關(guān)鍵點(diǎn)。利妥昔單抗通過(guò)與CD20 抗原結(jié)合，不僅可以直接引發(fā)B 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，還可以通過(guò)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)B 細(xì)胞的殺傷效果[12]。同時(shí)，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對(duì)一些化療藥物的細(xì)胞毒性敏感，進(jìn)一步提高治療效果[13]。

臨床發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤患者免疫功能呈不同程度下降狀態(tài)[14]。補(bǔ)體C3、C4 在腫瘤的生理發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，當(dāng)患者免疫功能下降，體液免疫上升，導(dǎo)致補(bǔ)體C3、C4 水平上升，而利妥昔單抗可通過(guò)補(bǔ)體依賴性發(fā)揮作用，進(jìn)而使補(bǔ)體C3、C4 水平下降[15～16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均比治療前降低，研究組治療后IgA、IgM、IgG 與對(duì)照組相當(dāng)，但補(bǔ)體C3、C4 較對(duì)照組低，GQOLI-74 各項(xiàng)評(píng)分均較對(duì)照組高（P＜0.05），說(shuō)明利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案可促進(jìn)患者免疫功能改善，對(duì)延長(zhǎng)患者生命有一定積極作用，且提高患者生活質(zhì)量。本研究中，研究組TK-1、VEGF 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），可見(jiàn)利妥昔單抗聯(lián)合GDP化療治療非霍奇金淋巴瘤可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。究其原因可能在于：TK-1 是細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶或者胸苷激酶1 檢查，與癌細(xì)胞的DNA 合成密切相關(guān)，是細(xì)胞增殖活性檢查的標(biāo)志物。VEGF 是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成的重要生長(zhǎng)因子, 在很多疾病的治療中起著重要的作用。同時(shí)，VEGF 可作用于淋巴血管的形成，該因子還是內(nèi)皮細(xì)胞特異的撕裂素，可降解纖維蛋白和基底膜。而利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案可快速減緩TK-1、VEGF 高表達(dá)，阻止腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤新生血管生成，從而有效地減緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，最大限度地控制和殺滅腫瘤。另外，本研究對(duì)兩組用藥安全性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)率相比（48.08% vs 55.77%），兩組相當(dāng)（P＞0.05），說(shuō)明該治療方案安全性良好，容易被患者所接受。

綜上所述，給予非霍奇金淋巴瘤患者實(shí)施利妥昔單抗聯(lián)合GDP 化療方案進(jìn)行治療，療效確切，可促進(jìn)免疫功能、生活質(zhì)量提升，抑制腫瘤標(biāo)志物水平表達(dá)，且安全性良好，優(yōu)勢(shì)較為明顯，進(jìn)一步推廣和使用價(jià)值較高。