王 江,趙 佳,韓 迪△

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,山東青島 266000;2.成都京東方醫(yī)院老年病科二病區(qū),成都 610219)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)是由多種原因引起的內(nèi)分泌功能異常疾病,是一類血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高,游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)水平正常的內(nèi)分泌疾病[1]。近年來我國SCH患病率呈上升趨勢,2017年全國成人SCH患病率為12.93%[2]。有研究表明,SCH患病率與碘攝入量異常相關(guān)[3]。沿海地區(qū)居民飲食中碘和嘌呤攝入量較內(nèi)陸地區(qū)高,需要引起關(guān)注。SCH會影響血脂水平[4],升高血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平[5],引發(fā)血管炎癥[6],通過升高血脂誘導(dǎo)血小板活化,增加促動脈粥樣硬化因子的釋放[7],從而促進(jìn)頸動脈粥樣硬化進(jìn)程。還有研究表明,SCH患者血尿酸水平較亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)及無甲狀腺疾病患者高[8]。高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是一類嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征[9]。2015-2016年、2018-2019年2次中國成年人HUA患病率調(diào)查報告顯示,HUA總患病率由11.1%增長到14.0%,其中男性患病率升高更加明顯,且患病人群趨向年輕化[10]。2018年青島市市南區(qū)≥65歲老年人HUA患病率高達(dá)21.5%[11]。HUA可通過影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫耦聯(lián)[12],增加黃嘌呤氧化酶活性[13],影響血脂代謝及促進(jìn)炎癥因子表達(dá)[14]等方面促進(jìn)頸動脈粥樣硬化進(jìn)程?？梢?SCH和HUA均可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。頸動脈超聲是操作方便、花費(fèi)較少、基層醫(yī)院可開展的檢查項目,本研究通過頸動脈超聲檢查評估動脈粥樣硬化風(fēng)險,分析SCH合并HUA對頸動脈粥樣硬化的影響,將有助于完善對SCH合并HUA患者的臨床管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月1日至2022年12月31日青島大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科387例有頸動脈粥樣硬化的住院患者資料,男222例,女165例,包括SCH合并HUA患者、SCH患者(未合并HUA)及HUA患者(未合并SCH)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[15],即TSH>4.80 mIU/L,FT4>9.00～<25.00 pmol/L,總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)>64～<154 nmol/L;(2)HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[6],非同日2次血尿酸>420 mmol/L;(3)住院期間完成空腹生物化學(xué)及免疫學(xué)檢驗(yàn)、頸部血管超聲及消化系統(tǒng)超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)中度及以上腎功能不全者;(2)中度及以上肝功能不全者;(3)其他明確病因引起的血管狹窄者,如血管炎、先天性動脈畸形;(4)妊娠婦女;(5)正在使用重組TSH治療者;(6)垂體瘤及中樞性甲狀腺功能減退者;(7)正在服用胺碘酮者;(8)其他惡性腫瘤患者;(9)入院前已口服左旋甲狀腺素者;(10)服用降尿酸藥物者;(11)服用噻嗪類藥物者;(12)病歷資料有缺項者。本研究獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過(QYFY WZLL 28000)。

1.2 方法

1.2.1資料收集

收集患者臨床資料。(1)基本資料:年齡、性別、BMI、診室血壓、吸煙史、飲酒史、既往疾病史等;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、脂蛋白a、血尿酸、肌酐、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、糖化白蛋白(glycated albumin,GA)、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb);(3)頸部動脈超聲檢查結(jié)果。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查方法

應(yīng)用ARCHITECT plus i2000sR型全自動免疫分析儀(美國雅培公司)及試劑盒(雅培愛爾蘭診斷公司生產(chǎn)),化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測定TSH、FT3、FT4、TPOAb、TgAb。應(yīng)用Mindray BS800+ISE全自動生化分析儀器及試劑盒(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測血尿酸、FPG、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、ALT、AST、肌酐。應(yīng)用D-10糖化血紅蛋白A1c測定儀(美國Bio-RAD公司),離子交換高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)測定HbA1c。

1.2.3頸動脈超聲檢查

應(yīng)用超高端彩超LOGIQ E9(美國GE-LODIQ E9)測量頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT),并評估動脈斑塊情況。目前國內(nèi)外對頸動脈粥樣硬化風(fēng)險的評估暫無完善的指南或共識,本研究參照首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院頸動脈斑塊風(fēng)險等級的超聲評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[15],見表1。根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果將研究對象分為頸動脈粥樣硬化低、中、高、極高風(fēng)險組。

表1 頸動脈粥樣硬化風(fēng)險分級

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同疾病組臨床資料比較

按臨床診斷將患者分為SCH合并HUA組(170例)、SCH組(未合并HUA,108例)、HUA組(未合并SCH,109例)。3組性別、BMI、吸煙史、飲酒史,血尿酸、TSH、FT3及FT4水平比較,差均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);3組年齡、收縮壓、舒張壓、既往疾病史及其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);3組頸動脈粥樣硬化風(fēng)險構(gòu)成比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化高風(fēng)險、極高風(fēng)險構(gòu)成比較SCH組、HUA組高,見表2。

表2 不同疾病組患者臨床資料比較

2.2 不同頸動脈粥樣硬化風(fēng)險組臨床資料比較

按頸動脈粥樣硬化風(fēng)險將患者分為頸動脈粥樣硬化低風(fēng)險組(137例)、中風(fēng)險組(116例)、高風(fēng)險組(66例)、極高風(fēng)險組(68例)。4組年齡、高血壓史、腦卒中史、血尿酸、TSH、FT3水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);組間兩兩比較顯示,頸動脈粥樣硬化低風(fēng)險組TSH水平明顯低于高風(fēng)險組、極高風(fēng)險組(P<0.001)。4組性別、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、血糖異常、血脂異常、冠心病史及其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 不同頸動脈粥樣硬化風(fēng)險組臨床資料比較

2.3 SCH合并HUA患者TSH、血尿酸水平與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

以年齡、性別(男=1,女=0)、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史(有=1,無=0)、飲酒史(有=1,無=0)、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、尿酸、肌酐、FPG、HbA1c、GA、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb為自變量,頸動脈粥樣硬化風(fēng)險等級(低風(fēng)險=1,中風(fēng)險=2,高風(fēng)險=3,極高風(fēng)險=4)為因變量,采用多變量有序logistic回歸模型分析頸動脈粥樣硬化的影響因素,結(jié)果顯示:血尿酸(OR=1.003,95%CI:1.001～1.005,P=0.001)、TSH(OR=1.231,95%CI:1.128～1.343,P<0.001)、FPG(OR=1.447,95%CI:1.109～1.889,P=0.007)水平升高,年齡增長(OR=1.039,95%CI:1.020～1.058,P<0.001)頸動脈粥樣硬化風(fēng)險增加。LDL-C與總膽固醇存在共線性,采用主成分分析法轉(zhuǎn)換后進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示LDL-C水平升高頸動脈粥樣硬化風(fēng)險增加(OR=1.104,95%CI:1.001～1.218,P<0.05)。

3 討 論

頸動脈粥樣硬化性疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,近1/3人群有頸動脈斑塊,頸動脈斑塊患病率及斑塊的數(shù)量和厚度隨著年齡增長而增加。并且,頸動脈斑塊患病率也隨著CIMT的增加而升高,且在男性患者中更為明顯[16]。研究表明,SCH患者的CIMT明顯高于甲狀腺功能正常者,且在接受左旋甲狀腺素治療后患者CIMT降低[17-19];但也有研究顯示,SCH與新的頸動脈斑塊發(fā)生率無關(guān)[20]。除此之外,HUA也被發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化相關(guān)。一項研究結(jié)果顯示,即使是無癥狀的HUA患者,當(dāng)血尿酸≥428 μmol/L時,也會明顯提高冠心病和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[21-22]。并且,HUA風(fēng)險與TSH水平呈正相關(guān)[23],TSH指數(shù)敏感性受損與HUA有關(guān)[24-25]。SCH及HUA均可促進(jìn)患者動脈粥樣硬化的發(fā)展,但SCH、HUA患者早期無明顯臨床癥狀,不易被發(fā)現(xiàn)。因此,早期識別SCH及HUA患者并進(jìn)行干預(yù)可能有助于延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示,不同臨床診斷患者中TSH、FT3水平及頸動脈粥樣硬化風(fēng)險等級有明顯差異(P<0.05);SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化高風(fēng)險和極高風(fēng)險構(gòu)成比高于SCH組和HUA組,且HUA組、SCH組、SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化極高風(fēng)險者占比依次遞增,提示SCH合并HUA患者的動脈粥樣硬化風(fēng)險可能更為嚴(yán)峻。此外,以頸動脈粥樣硬化風(fēng)險為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示:TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素,其中TSH每升高1 μIU/mL,頸動脈粥樣硬化風(fēng)險增加0.231倍,提示TSH、血尿酸水平與頸動脈粥樣硬化風(fēng)險密切相關(guān)。SCH與HUA間存在潛在關(guān)聯(lián),SCH可能通過影響尿酸的排泄和重吸收,導(dǎo)致血尿酸水平升高[26];而HUA也可能通過影響甲狀腺素的代謝和功能,加重SCH病情[27]。甲狀腺功能減退可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞能合成一氧化氮、前列環(huán)素等擴(kuò)血管物質(zhì),以及縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1。研究顯示,高TSH是導(dǎo)致SCH患者低一氧化氮水平的獨(dú)立危險因素,且患者用左旋甲狀腺素治療6個月后一氧化氮水平得到恢復(fù),內(nèi)皮依賴性血管舒張得到改善,尤其在TSH>10 μIU/mL的患者中治療效果明顯[28]。YAO等[29]研究表明,SCH患者微RNA(microRNA,miR)-21-5p表達(dá)異常,影響血管內(nèi)皮正常功能,從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。MILIONIS等[30]研究表明,長期缺乏甲狀腺素可導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。這主要是因?yàn)榧谞钕偎乜上抡{(diào)Ⅰ型膠原mRNA表達(dá),進(jìn)而抑制Ⅰ型膠原合蛋白合成,當(dāng)甲狀腺素缺乏時則會向相反方向發(fā)展。動脈粥樣硬化的發(fā)生主要與脂質(zhì)及炎癥因子相關(guān)[31]。血管內(nèi)皮損傷后,脂質(zhì)的通透性增加,浸潤動脈內(nèi)膜層,進(jìn)而導(dǎo)致動脈壁慢性炎癥。此外,甲狀腺功能降低時血漿脂質(zhì)水平可能升高,SCH患者肝細(xì)胞LDL-C受體數(shù)量減少、活性降低,LDL-C降解減少;同時,脂蛋白脂肪酶活性降低,抑制內(nèi)源性脂肪清除,總膽固醇、甘油三酯水平升高,促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[32]。早期左旋甲狀腺素替代治療不僅可以防止SCH進(jìn)展為甲狀腺功能減退,還可以減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生[28]。高尿酸促進(jìn)動脈粥樣硬化的機(jī)制可能與尿酸誘導(dǎo)黃嘌呤氧化酶過表達(dá),導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加后損傷內(nèi)皮功能有關(guān)[33-35],服用黃嘌呤氧化酶抑制劑可起到抗動脈粥樣硬化的作用[36]。本研究結(jié)果還顯示,年齡增長、FPG、LDL-C升高也是頸動脈粥樣硬化風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素。頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展是一個長期循序漸進(jìn)的過程,其發(fā)展程度與年齡相關(guān),年齡越大頸動脈粥樣硬化風(fēng)險越高[37-38]。雖然年齡是不可控因素,但TSH、血尿酸、FPG、LDL-C水平臨床上可以干預(yù)。

SCH、HUA可從多方面促進(jìn)頸動脈粥樣硬化的發(fā)生,目前SCH合并HUA發(fā)生率呈上升趨勢,但在臨床暫未得到足夠重視。通過靜脈血實(shí)驗(yàn)室檢查及頸動脈超聲檢查評估頸動脈粥樣硬化風(fēng)險,可早期在社區(qū)篩選出頸動脈粥樣硬化高危人群,這對頸動脈粥樣硬化的一級和二級預(yù)防具有重要意義。本研究采用CIMT結(jié)合頸動脈斑塊超聲影像特征綜合評估頸動脈粥樣硬化風(fēng)險,較僅以CIMT為標(biāo)準(zhǔn)更接近實(shí)際情況。2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[15]推薦TSH>10 mIU/L的患者需要使用左旋甲狀腺素替代治療。而本研究中SCH合并HUA患者以TSH>4.8～<10.0 mIU/L為主,且結(jié)果提示TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者頸動脈粥樣硬化風(fēng)險增加的危險因素,這為基層加強(qiáng)SCH合并HUA的管理提供了參考依據(jù),有助于提升慢病管理中對TSH和血尿酸的關(guān)注。但本研究存在一定的局限性,本研究為橫斷面研究、樣本量較小,且未納入甲狀腺激素替代治療人群,今后需要更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步探索。