周鳳高,蘇 瑜,王雪娟,肖志原

(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院MICU科,昆明 650021)

易栓癥是指因各種遺傳性或獲得性因素,容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)[1]。易栓癥導(dǎo)致的血栓事件反復(fù)發(fā)生,會(huì)提高患者的致殘率和致死率,嚴(yán)重危害身體健康。因?yàn)樯硇钥鼓鞍谆蛲蛔儗?dǎo)致蛋白抗凝血功能缺失,或促凝蛋白基因突變導(dǎo)致蛋白促凝功能增強(qiáng),最終引起血栓性疾病[2]。而在遺傳性血栓形成傾向患者中,可能存在另一種血栓形成缺陷,且與攜帶單一缺陷的親屬相比,攜帶兩種(或多種)缺陷的患者可能存在更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前關(guān)于合并兩種(或多種)基因缺陷導(dǎo)致的易栓癥報(bào)道較少,筆者發(fā)現(xiàn)1例同時(shí)合并PAI-1基因雜合突變和MTHFR基因純合突變致遺傳性易栓癥的病例,其診療情況報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男,39歲,因“呼之不應(yīng)2月余,氣道出血2 d”于2023年4月4日于本院就診?；颊呒覍僭V2023年1月10日下午16:55患者上廁所后,步行時(shí)突然出現(xiàn)呼之不應(yīng)并跌倒在地,無(wú)口吐白沫,無(wú)牙關(guān)緊閉,無(wú)大小便失禁,期間可見(jiàn)四肢不自主活動(dòng);30 min后由120急救醫(yī)生送至云南省紅十字會(huì)醫(yī)院,患者到達(dá)醫(yī)院后隨即出現(xiàn)呼吸、心搏驟停,積極心肺復(fù)蘇及搶救約35 min后,搶救成功并收入住院治療。住院期間因肺部感染、意識(shí)障礙,于20 d后行氣管切開(kāi),2023年1月30日脫機(jī)轉(zhuǎn)康復(fù)治療;后輾轉(zhuǎn)多家康復(fù)醫(yī)院康復(fù)治療。2023年4月2日患者出現(xiàn)氣道出血,出血量約200 mL,鮮紅色,無(wú)血凝塊,考慮患者無(wú)氣道保護(hù),轉(zhuǎn)入本科室。病程中患者昏迷狀態(tài),體重減輕具體不詳,大小便正常。既往史:2021年5月突發(fā)暈厥到中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院就診,考慮為腦梗死,經(jīng)治療后未遺留神經(jīng)功能損傷體征,出院后予抗血小板穩(wěn)定血脂(氯吡格雷、阿托伐他汀)治療;2021年12月突發(fā)暈厥、呼吸困難,到中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院就診,診斷為肺栓塞,先后使用華法林、利伐沙班片抗凝治療1年余。2021-2023年入住多家康復(fù)醫(yī)院期間行頭顱MRI,提示“雙側(cè)額頂顳枕葉基底節(jié)小腦半球腦白質(zhì)高信號(hào),考慮缺血缺氧性腦病”;胸部增強(qiáng)CT提示“肺栓塞”;四肢B超提示“深靜脈血栓形成”;基因檢測(cè)提示“易栓癥”;期間持續(xù)給予抗凝治療。體溫37.5 ℃,脈搏108次/min,呼吸頻率26次/min,血壓151/95 mmHg;一般情況差,醒狀昏迷,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑4.0 mm,直接對(duì)光反射遲鈍,間接對(duì)光反射遲鈍;雙側(cè)額紋對(duì)稱正常,口角無(wú)偏斜,鼻唇溝雙側(cè)對(duì)稱,伸舌無(wú)法配合,氣管切開(kāi)處可見(jiàn)暗紅色血凝塊;心率:108次/min,律齊;雙肺呼吸音粗,雙下肢呼吸音低,中上肺可聞及濕性啰音及痰鳴音;腹平坦,腹部未觸及包塊,腸鳴音3～5次/min;四肢肌張力高,雙上肢屈曲,左下肢伸直狀態(tài),右下肢疼痛刺激可見(jiàn)回縮,左足下垂,雙下肢無(wú)水腫,腱反射。病理反射檢查結(jié)果:Babinski征+,頸部無(wú)抵抗。WBC為14.78×109/L,中性粒細(xì)胞百分比82.30%,血紅蛋白為119 g/L,PLT為580×109/L;彌散性血管內(nèi)凝血篩選:活化部分凝血活酶時(shí)間35.9 s,凝血酶原時(shí)間13.0 s,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.0 s,凝血酶時(shí)間18.1 s,纖維蛋白原4.45 g/L,D-二聚體0.61 μg/mL;降鈣素原1.26 ng/mL,超敏C反應(yīng)蛋白191.80 mg/L;肌紅蛋白135.42 μg/L,肌鈣蛋白I 0.775 ng/L,B型鈉尿鈦 104.53 pg/mL;鈉136 mmol/L,白蛋白32.6 g/L,尿素11.07 mmol/L,肌酐59.80 μmo1/L,葡萄糖6.80 mmol/L。

頭胸部CT結(jié)果提示:(1)雙側(cè)腦溝增寬,側(cè)腦室擴(kuò)張;雙側(cè)大腦半球及小腦半球多發(fā)斑片狀低密度影;(2)右肺上葉、雙肺下葉多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀、條片狀影,多考慮炎性病變;(3)左肺上葉見(jiàn)實(shí)性結(jié)節(jié),位于左肺上葉尖后段(SE9,IM78-80),大小為3 mm×2 mm,多考慮炎性結(jié)節(jié)。

易栓癥基因檢測(cè)結(jié)果解讀。(1)PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)。PAI-1基因上游820位置的基因多態(tài)性,G堿基的雜合缺失。該基因多態(tài)性與纖溶系統(tǒng)功能抑制和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),OR值大于2。(2)MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變,MTHFR基因665位置的堿基由C替換為T(mén),導(dǎo)致222位置的氨基酸由丙氨酸替換為纈氨酸,為純合錯(cuò)義突變,突變導(dǎo)致葉酸生成不足,同型半胱氨酸水平相應(yīng)提高,靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。

此次因康復(fù)治療期間出現(xiàn)氣道出血、呼吸困難轉(zhuǎn)入本科室,醫(yī)生積極予以保護(hù)通氣、止血、抗感染、控制血壓、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療;治療過(guò)程中仍反復(fù)出現(xiàn)氣道出血,積極完善凝血功能,未發(fā)現(xiàn)凝血功能延長(zhǎng);床旁行纖維支氣管鏡檢查,雙肺未發(fā)現(xiàn)病灶血管;頭頸CT血管造影檢查未發(fā)現(xiàn)頸部大血管出血異常;血栓彈力圖發(fā)現(xiàn)患者纖溶亢進(jìn)、血小板聚集功能增強(qiáng),積極抗纖溶(氨甲環(huán)酸)治療,治療2 d后,患者未再出血,再次復(fù)查血栓彈力圖,患者纖溶正常;繼續(xù)預(yù)防性抗凝治療(口服利伐沙班片),共治療7 d,患者一般情況好轉(zhuǎn),感染指標(biāo)下降,肝、腎功能正常,予以出院轉(zhuǎn)康復(fù)科繼續(xù)康復(fù)、抗凝預(yù)防血栓治療。

2 討 論

易栓癥是一種多因素疾病,血管壁因素、血流淤滯、血液成分異常都可導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生,而遺傳性因素通常主要因凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶失衡引起的血液高凝狀態(tài)所致[4]。

遺傳性易栓癥約占易栓癥的60%,最常見(jiàn)原因?yàn)槟蜃英?Leiden突變和凝血酶原基因突變,其余大部分病例為蛋白S、蛋白C和抗凝血酶缺陷;基因突變導(dǎo)致抗凝血功能減弱或促凝功能增強(qiáng),最終引起血栓栓塞[5]。ZHANG等[6]總結(jié)了家族易栓癥相關(guān)遺傳因素,共報(bào)道了21個(gè)相關(guān)突變基因,其中凝血因子Ⅴ和Serpinc1為報(bào)道最多的兩個(gè)基因。歐美人群主要為凝血因子Ⅴ Leiden突變和凝血酶原G20210A突變,會(huì)導(dǎo)致凝血因子功能增強(qiáng)并形成血栓,而我國(guó)和亞洲其他地區(qū)主要為抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥,會(huì)導(dǎo)致抗凝蛋白缺陷并形成血栓[7-8]。纖溶系統(tǒng)異常導(dǎo)致的遺傳性易栓癥較為罕見(jiàn),且同時(shí)合并兩種基因突變比僅一種基因突變的親屬發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高。有學(xué)者納入4項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)同時(shí)合并兩種基因突變的家族成員約75%發(fā)生血栓形成,而僅一種基因突變者發(fā)生血栓形成的比例僅為10%～30%[3]。目前已知的變異型很多,但同時(shí)合并兩種基因突變報(bào)道較罕見(jiàn)。

本病例中,該年輕患者短時(shí)間內(nèi)多次發(fā)生腦梗死、肺栓塞、下肢深靜脈血栓事件,且發(fā)病相互無(wú)明顯關(guān)聯(lián),住院期間完善各種檢查,排除了獲得性相關(guān)因素:近期大手術(shù)史、惡性腫瘤、使用口服避孕藥、骨髓增生性疾病、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏及其他某些重大病況[9]。結(jié)合患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)結(jié)果,遺傳性易栓癥診斷明確,考慮為PAI-1基因雜合突變合并MTHFR基因純合突變型遺傳性易栓癥。

該患者檢測(cè)出2個(gè)基因突變與易栓癥相關(guān),分別是PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因雜合突變和MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變。PAI-1是纖溶系統(tǒng)中的主要成分,對(duì)調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡發(fā)揮重要作用。PAI-1基因啟動(dòng)子序列中存在多個(gè)基因多態(tài)性,其中有一個(gè)4G/5G多態(tài)性,即鳥(niǎo)苷酸插入或缺失的基因多態(tài)性,調(diào)控PAI-1的表達(dá)水平[10]。研究顯示,PAI-1基因啟動(dòng)子區(qū)675位的4G/5G基因多態(tài)性與PAI-1表達(dá)水平密切相關(guān),4G等位基因比5G等位基因存在更高的表達(dá)活性,即4G4G純合子血漿PAI-1水平明顯高于雜合子4G 5G和5G5G純合子,且雜合子4G5G血漿PAI-1水平明顯高于5G5G純合子;4G等位基因攜帶者血漿PAI-1水平高于5G5G型者,故其纖溶能力明顯更低[11-12]。也有專家研究年輕缺血性卒中患者并得出同樣的結(jié)論:缺血性卒中患者血漿PAI-1水平高于健康組,且4G4G患者血漿PAI-1水平明顯高于4G5G、5G5G基因型者[13]。該患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示:患者PAI-1基因c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因雜合突變會(huì)明顯增加患者血栓風(fēng)險(xiǎn)。MTHFR基因多態(tài)性存在種族和地域的差異,我國(guó)人群TT基因型的攜帶率遠(yuǎn)高于西方國(guó)家。在對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),MTHFR基因C677T位點(diǎn)的T等位基因是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素[14]。中國(guó)人群MTHFR C677T的高遺傳突變發(fā)生率是導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸水平和卒中發(fā)生率明顯高于歐洲人群的主要危險(xiǎn)因素。該患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示:患者M(jìn)THFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變,MTHFR基因665位置的堿基由C替換為T(mén),導(dǎo)致222位置的氨基酸由丙氨酸替換為纈氨酸,為純合錯(cuò)義突變,導(dǎo)致葉酸生成不足,同型半胱氨酸水平相應(yīng)提高,靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。該患者同時(shí)合并兩種基因突變,短時(shí)間內(nèi)發(fā)生多次血栓事件,已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,所以遺傳性易栓癥應(yīng)該引起足夠關(guān)注。

遺傳性易栓癥的診斷和治療仍為一個(gè)難題,由于臨床醫(yī)生無(wú)法早期診斷易栓癥相關(guān)基因缺陷,這會(huì)使得血栓事件的多次發(fā)生,導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至危及患者生命。遺傳性易栓癥目前尚無(wú)完全治愈的方法,高危人群早期篩查、識(shí)別是預(yù)防遺傳性易栓癥的主要措施之一,對(duì)于存在遺傳性基因缺陷患者,其干預(yù)主要是預(yù)防血栓的形成和栓塞癥形成后抗栓治療,如加強(qiáng)物理預(yù)防、藥物抗凝預(yù)防,消除和糾正易栓癥誘發(fā)因素[15-16]。易栓癥長(zhǎng)期管理的主要目標(biāo)為預(yù)防血栓事件復(fù)發(fā),應(yīng)結(jié)合患者的易栓癥病因、年齡、既往病史、獲得性危險(xiǎn)因素,確定抗凝藥物種類、劑量、用藥途徑、抗凝時(shí)程,探索個(gè)體化防治方案[1]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多遺傳性易栓癥可以獲得早期診斷,從而預(yù)防、減少血栓事件的發(fā)生。