王玉琳 彭婉瑩 張亞珂 孫維伯 林春盛 楊添淞

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)技術(shù)處,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院科技科,黑龍江 哈爾濱 150001;4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院教務(wù)科,黑龍江 哈爾濱 150040)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各種原因所致的腦內(nèi)小血管病病變的一系列綜合征[1],是導(dǎo)致血管性癡呆最常見的原因[2-3]。CSVD最要主要的臨床表現(xiàn)就是CSVD認(rèn)知功能障礙,是常見的一種認(rèn)知障礙,約占血管性癡呆的36%～67%[4]。CSVD是癡呆與卒中的共同的血管性危險(xiǎn)因素,也是對(duì)腦功能產(chǎn)生危害的最終途徑[5],其有別于傳統(tǒng)腦血管病,起病隱匿,常無(wú)明顯臨床表現(xiàn),給老年人心腦血管健康及生活質(zhì)量帶來(lái)了很大的隱患,也為我國(guó)的公共醫(yī)療衛(wèi)生帶來(lái)了巨大的潛在壓力。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CSVD認(rèn)知功能障礙尚無(wú)系統(tǒng)性診療方案,治療上仍以控制危險(xiǎn)因素和治療基礎(chǔ)疾病為主,用藥多選用多奈哌齊、丁苯酞、尼莫地平等改善認(rèn)知功能的藥物,無(wú)特異性的干預(yù)或治療手段[1]。近年來(lái),隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展,中醫(yī)治療CSVD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究日趨增多,并取得了一定的成果。現(xiàn)從病因病機(jī)及臨床診療方面對(duì)近年來(lái)中醫(yī)治療CSVD認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CSVD認(rèn)知功能障礙的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CSVD認(rèn)知功能障礙屬“神志病”范疇,病位在腦,屬本虛標(biāo)實(shí)之證[6],腎虛精虧,腦消髓減為本,也與脾、肝功能失調(diào)密切相關(guān)[7],痰瘀互結(jié),蘊(yùn)積成毒為標(biāo),多滯于經(jīng)絡(luò)之中,尤以絡(luò)脈及督脈為主。

1.1 CSVD認(rèn)知功能障礙以腎虧為本 《醫(yī)學(xué)心悟》曰:“腎主智,腎虛則智不足,故喜忘其前言,又心藏神,神明不充,則遇事遺忘也?！蹦I藏精,精生髓,髓向上匯于腦而成腦髓。腎與腦髓相互化生,經(jīng)絡(luò)、結(jié)構(gòu)相連,且升降互濟(jì)[8]。腦為元神之府,對(duì)人體的思維、意識(shí)、情志起主導(dǎo)作用。因此,腎虧則髓不足,髓?？仗?腦絡(luò)失養(yǎng),故出現(xiàn)記憶衰退、神識(shí)漸迷、運(yùn)動(dòng)及感覺等異常。因此,CSVD認(rèn)知功能障礙以腎虛為本。王喜紅等[9]認(rèn)為CSVD的核心病機(jī)是“腎虧-督虛-腦空”。李巖等[10]提出腎陽(yáng)虧虛是CSVD發(fā)生的前提,CSVD患者腎陽(yáng)虛衰,無(wú)力推動(dòng)經(jīng)氣,則氣血運(yùn)行異常,阻塞腦絡(luò),進(jìn)而認(rèn)知功能受損。

1.2 CSVD認(rèn)知功能障礙以痰瘀為標(biāo) “治呆首治痰”,痰濁可瘀滯腦竅,阻滯氣血津液正常運(yùn)行,清陽(yáng)不升,濁陰不降,則腦竅失靈,神機(jī)失用,發(fā)為癡呆。瘀血也是導(dǎo)致認(rèn)知功能異常的重要因素之一,《傷寒論》有云“瘀血使人喜忘”,瘀血滯于腦竅,則腦竅閉塞不通,神機(jī)失用。此外,痰濁與瘀血不僅是CSVD發(fā)病的致病因素,其積累于體內(nèi)也成為了導(dǎo)致疾病更加嚴(yán)重的病理產(chǎn)物。因此,在CSVD中,痰瘀互結(jié)常常伴隨在整個(gè)病程始終。劉長(zhǎng)英等[11]提出CSVD屬本虛標(biāo)實(shí),痰瘀是本病重要的病理因素。紀(jì)可等[12]認(rèn)為CSVD的病機(jī)是“脾虛痰瘀”,脾虛為本,痰瘀互結(jié)為標(biāo),脾虛、痰阻與血瘀三者貫穿疾病始終。張子明認(rèn)為,痰濕體質(zhì)的老年患者更易患CSVD。痰瘀蘊(yùn)積、釀生濁毒是CSVD的重要病機(jī),在CSVD病程始終都存在痰瘀阻于絡(luò)脈這一過程[13]。鄭浩濤等[14]指出,CSVD認(rèn)知功能障礙為久病損耗,臟腑虛衰,氣虛為本,痰瘀為標(biāo),痰瘀阻于腦,治療本病應(yīng)標(biāo)本兼顧。

1.3 CSVD認(rèn)知障礙多壅滯經(jīng)絡(luò) 《靈樞·經(jīng)脈》有云:“經(jīng)脈者,所以能決死生,處百病,調(diào)虛實(shí),不可不通?！苯?jīng)絡(luò)是機(jī)體運(yùn)行氣血的通路,經(jīng)絡(luò)不暢則會(huì)影響機(jī)體的氣血津液正常運(yùn)行。CSVD認(rèn)知功能障礙多與經(jīng)絡(luò)瘀滯于腦竅有關(guān)?！峨y經(jīng)·二十八難》曰:“督脈者,起于下極之俞,并于脊里,上至風(fēng)府,入屬于腦?！倍矫}是連接腎與腦的重要通路,為腦髓、督脈與四肢百骸及肌肉筋脈建立了重要的通道[15-16]。若督脈瘀滯閉塞,則會(huì)導(dǎo)致腎中精氣無(wú)法充養(yǎng)腦髓,神機(jī)失用,引發(fā)認(rèn)知水平的異常改變。此外,腦小血管為腦內(nèi)絡(luò)脈,易滯易瘀、易入難出。腦絡(luò)與腦髓中眾多的玄府節(jié)點(diǎn)相連,滲透灌注氣血津液,濡養(yǎng)腦髓,調(diào)節(jié)陰陽(yáng),化生神機(jī),即“細(xì)絡(luò)即玄府”[17]。CSVD首先出現(xiàn)絡(luò)脈的氣血津液運(yùn)行異常,進(jìn)而引發(fā)玄府及腦髓病變,神機(jī)失用,表現(xiàn)為健忘、注意力和執(zhí)行力下降等認(rèn)知水平減退。周德生等[18]認(rèn)為CSVD的基本病機(jī)為腦絡(luò)榮氣虛滯,本病病程緩慢,病性復(fù)雜,癥狀多樣,治療重點(diǎn)應(yīng)在恢復(fù)玄府氣化。

2 中醫(yī)治療CSVD認(rèn)知功能障礙臨床進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)以其獨(dú)有的理論思維、基于整體觀念和辨證論治的理論體系以及豐富的治療手段,在治療CSVD認(rèn)知功能中表現(xiàn)出了巨大的潛力及優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)從中藥治療、針灸治療、傳統(tǒng)功法、中西醫(yī)結(jié)合等角度論述治療CSVD認(rèn)知功能障礙的臨床研究進(jìn)展。

2.1 中藥治療 《醫(yī)林改錯(cuò)》言“凡有瘀血,使人善忘”,中醫(yī)學(xué)運(yùn)用中藥治療CSVD認(rèn)知功能障礙多從瘀論治。目前,關(guān)于單味藥治療CSVD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)有效成分及藥理研究較少,治療本病使用最多的藥物是川芎、當(dāng)歸、黃芪、地龍、丹參[19]。臨床治療更多選擇遣藥組方,整體改善患者癥狀。

2.1.1 從“腎”論治 “腦者髓之?！?先天之精藏于腎,匯而生髓,腦為元神之府,統(tǒng)帥人的思維意識(shí)與情志?！夺t(yī)方集解》有云:“人之精與志皆藏于腎,腎精不足則志氣衰,不能上通于心,則迷惑健忘也?！币虼艘恍W(xué)者認(rèn)為,認(rèn)知功能反映了腎精的充盈情況,治療CSVD認(rèn)知功能障礙可從“腎”論治。陳剛等[20]運(yùn)用加味地黃飲子治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味地黃飲子可降低機(jī)體促炎因子水平,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,同時(shí)有效減少體內(nèi)氧化應(yīng)激,從而保護(hù)神經(jīng)功能,改善認(rèn)知水平。郭宏敏教授運(yùn)用養(yǎng)陰和瘀通竅湯(藥物組成:黃精、熟地黃、枸杞、益智、三七粉、紅景天、川芎等藥物)治療CSVD認(rèn)知功能障礙2例,取得顯著療效[6]。黃潤(rùn)記等[21]用益腎通絡(luò)方(藥物組成:熟地黃、黃精、黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、僵蠶、全蝎、冰片)治療髓海不足型CSVD認(rèn)知功能障礙患者40例,療效明顯優(yōu)于對(duì)照組的尼莫地平片治療。張尚鑫等[22]運(yùn)用加味地黃飲子治療腎虛髓減型CSVD認(rèn)知功能障礙患者30例,取得明顯療效,地黃飲子有助于修復(fù)神經(jīng)損傷,提高神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化能力,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元,提高認(rèn)知水平。

2.1.2 從“絡(luò)脈”論治 有學(xué)者認(rèn)為,CSVD患者腦絡(luò)瘀阻,氣血不通,神竅閉塞,進(jìn)而神機(jī)失用,產(chǎn)生認(rèn)知功能異常的表現(xiàn),屬“絡(luò)病學(xué)說(shuō)”,治宜活血化瘀,通絡(luò)醒神。黃潤(rùn)超等[23]運(yùn)用化瘀通絡(luò)湯(藥物組成:毛冬青、當(dāng)歸、川芎、赤芍、地龍、僵蠶、全蝎)治療CSVD認(rèn)知功能障礙患者,治療后簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(MoCA)評(píng)分均顯著改善,且治療1年后隨訪,患者神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分依然高于治療前,表明化瘀通絡(luò)湯治療本病近期療效和遠(yuǎn)期療效均明顯。原彬蔚等[24]認(rèn)為,瘀血化則血脈利,絡(luò)脈通精神乃居,運(yùn)用通竅活血湯加減治療CSVD認(rèn)知功能障礙,結(jié)果顯示患者認(rèn)知水平有顯著的提高。

2.1.3 從“痰”論治 “怪病多痰”“百病皆由痰作祟”,部分學(xué)者認(rèn)為,CSVD認(rèn)知功能障礙屬中醫(yī)神志病范疇,痰蒙神竅則善忘,臨床也常以“祛痰”立法。王雷[25]在黃連溫膽湯的基礎(chǔ)上加減化裁成清心化痰方(藥物組成:黃連、枳實(shí)、竹茹、法半夏、陳皮、膽南星、茯苓、茯神、石菖蒲、郁金、熟大黃、瓜蔞仁、甘草)治療CSVD認(rèn)知功能障礙,其療效優(yōu)于單純西藥治療,并且低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、同型半胱氨酸水平下降。盧要強(qiáng)[26]采用柴芩溫膽湯治療CSVD認(rèn)知功能障礙,疏肝利膽,化痰和胃,藥物組成:柴胡、茯苓、黃芩、陳皮、法半夏、炙甘草等,患者M(jìn)MSE及MoCA評(píng)分均明顯改善。

2.2 針灸治療 針灸作為中醫(yī)特色療法之一,具有調(diào)和陰陽(yáng)、調(diào)理臟腑、疏通經(jīng)絡(luò)、暢達(dá)氣血、醒神開竅之效。其適應(yīng)證廣泛,安全經(jīng)濟(jì),目前在許多國(guó)家和地區(qū)得到認(rèn)可,世界衛(wèi)生組織提倡將針灸發(fā)展成為“普適性”醫(yī)學(xué)[27]。目前臨床上許多學(xué)者用針灸療法治療CSVD認(rèn)知功能障礙,取得了很好的效果。

2.2.1 單純針刺治療 “刺之要,氣至而有效”(《靈樞·九針十二原》),針刺通過對(duì)腧穴刺激,疏通經(jīng)絡(luò),激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣,調(diào)暢氣血津液,扶正祛邪,進(jìn)而治療疾病。針刺治療CSVD認(rèn)知功能障礙多以通督、醒神、通絡(luò)為主,輔以補(bǔ)腎、化瘀之法,在穴位的選擇上多用百會(huì)、神庭、本神、豐隆、足三里、三陰交等穴位[28]。

郭晶晶[29]采用“補(bǔ)腎活血法”針刺治療CSVD非癡呆型認(rèn)知障礙,針刺神庭、百會(huì)、印堂、四神聰以調(diào)神醒腦,針刺腎俞、膈俞、血海、地機(jī)、太溪、懸鐘以補(bǔ)腎活血,結(jié)果表明“補(bǔ)腎活血法”針刺治療可提高患者總體認(rèn)知水平,療效優(yōu)于對(duì)照組口服胞磷膽堿鈉膠囊。韓旭等[30]采用通督醒神針刺法治療CSVD認(rèn)知功能障礙,選用百會(huì)、神庭、四神聰、水溝、上星、印堂、內(nèi)關(guān)、神門、三陰交、懸鐘和太溪等穴以益精填髓、開竅醒神,對(duì)缺血的海馬組織起到了良性調(diào)節(jié)作用,運(yùn)用此法可整體提高認(rèn)知水平,并對(duì)注意力、執(zhí)行功能等均有改善作用。楊楠[31]針刺百會(huì)、神庭治療CSVD認(rèn)知功能障礙,結(jié)果顯示患者總體認(rèn)知水平有所改善,通過對(duì)比正常人與CSVD患者腦靜息態(tài)功能核磁推斷這與左側(cè)枕中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)枕下回及左側(cè)頂上回的低頻振幅值改善有關(guān)。陳斯娜[32]認(rèn)為針刺百會(huì)、神庭可改善CSVD患者的認(rèn)知功能,且認(rèn)知功能與腦血流灌注相關(guān)。

2.2.2 針?biāo)幗Y(jié)合 基于中藥及針刺的顯著療效,有學(xué)者將針?biāo)幗Y(jié)合治療CSVD認(rèn)知功能障礙,取得了顯著療效。李永寶[33]采用化瘀通絡(luò)湯(藥物組成:毛冬青、赤芍、當(dāng)歸、川芎、僵蠶、地龍、全蝎)結(jié)合針刺神庭、百會(huì)、風(fēng)府、三陰交等穴位治療CSVD認(rèn)知功能障礙,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺治療聯(lián)合化瘀通絡(luò)湯的療效優(yōu)于單純使用針刺療法治療。郜風(fēng)清等[34]運(yùn)用通脈益智膠囊(藥物組成:制何首烏、益智、石菖蒲、水蛭、天麻等)聯(lián)合針刺四神聰、風(fēng)池、百會(huì)等治療CSVD認(rèn)知功能障礙,其療效顯著,優(yōu)于單純使用多奈哌齊治療。

2.3 傳統(tǒng)功法治療 我國(guó)傳統(tǒng)功法種類眾多,歷史悠久,如太極拳、氣功、八段錦、五禽戲等,長(zhǎng)期練習(xí)有助于提高機(jī)體功能。許多研究已證實(shí)中醫(yī)傳統(tǒng)功法可以改善認(rèn)知水平[35-36]。沈澤宇[37]臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)、神庭及本神與太極拳均可治療CSVD認(rèn)知功能障礙,運(yùn)用“智三針”及針刺百會(huì)穴并結(jié)合太極拳可進(jìn)一步提高療效。ZHONG X等[38]設(shè)計(jì)了八式太極拳治療CSVD認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究,其具體療效值得我們繼續(xù)追蹤。當(dāng)前關(guān)于傳統(tǒng)功法治療CSVD認(rèn)知功能障礙的臨床研究數(shù)目很少,但治療相關(guān)疾病效果顯著,值得進(jìn)一步研究[39-42]。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療 西藥作用機(jī)制明確,用法用量規(guī)范,且大多經(jīng)過大樣本臨床試驗(yàn),針對(duì)性強(qiáng);中醫(yī)基于辨證論治理論,中藥遣藥組方靈活多變,對(duì)于整體改善患者癥狀有明顯優(yōu)勢(shì),中西醫(yī)結(jié)合治療,療效優(yōu)于單一使用任何一種方式。

馬春潮等[43]運(yùn)用養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療CSVD認(rèn)知功能障礙,養(yǎng)血清腦顆粒中川芎、熟地黃、當(dāng)歸、白芍等藥物,可增強(qiáng)腦毛細(xì)血管通透性,改善腦供血,提高認(rèn)知水平,多奈哌齊可補(bǔ)充乙酰膽堿,從而加強(qiáng)突觸間信息傳遞,兩藥協(xié)同作用,整體提高患者認(rèn)知水平,治療12周后,患者的MMSE評(píng)分明顯改善。梁芳等[44]采用補(bǔ)腎化瘀方(藥物組成:肉蓯蓉、地龍、丹參、郁金、益智)聯(lián)合尼莫地平治療CSVD認(rèn)知功能障礙,補(bǔ)腎化瘀方補(bǔ)腎填精,活血化瘀通絡(luò),配合尼莫地平改善腦缺血程度,多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、整體干預(yù)疾病進(jìn)程,結(jié)果顯示能有效延緩病情發(fā)展。王曼潔[45]采用岐黃針法囟會(huì)透百會(huì)并針刺印堂通督醒神、針刺腎俞及厥陰俞益腎生髓,其刺法選用“合谷刺”,更易激發(fā)并疏導(dǎo)經(jīng)氣,同時(shí)配合使用多奈哌齊,可有效治療CSVD認(rèn)知功能障礙。

3 結(jié)語(yǔ)

CSVD是影響腦小血管的綜合征,包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈、動(dòng)靜脈吻合、毛細(xì)血管及小靜脈[46],隨著近年來(lái)影像技術(shù)不斷發(fā)展以及對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不斷深化,當(dāng)前國(guó)內(nèi)最新共識(shí)[1]已重新界定CSVD的解剖范圍,小動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支及其周圍2～5 mm的腦實(shí)質(zhì)以及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)血管結(jié)構(gòu)均包括其中。目前,西醫(yī)學(xué)對(duì)本病的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確,較為常見的機(jī)制有慢性腦缺血或低灌注、血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)及遺傳因素等。CSVD認(rèn)知功能障礙的診斷需綜合臨床特點(diǎn)、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、神經(jīng)影像學(xué)等各種檢查結(jié)果。目前,西醫(yī)治療多以預(yù)防性干預(yù)措施及相關(guān)基礎(chǔ)病的對(duì)癥治療為主,用藥多選擇多奈哌齊、美金剛及丁苯酞等用于治療神經(jīng)退行性病變所致的認(rèn)知功能異?；蜓苄园V呆的藥物[4],無(wú)針對(duì)本病的特異性靶點(diǎn)藥物,因此當(dāng)前亟需探尋一種特異性強(qiáng)、療效好且副作用小的治療方法。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,本病病位在腦,腎虛髓減,神機(jī)失用為虛,痰瘀阻絡(luò)為實(shí)。在治療上,中藥療法標(biāo)本兼治,整體改善患者癥狀,且毒副作用小;針灸療法操作簡(jiǎn)便,見效快,能調(diào)節(jié)腦血流量[47],增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接[48],也對(duì)腦內(nèi)的微環(huán)境有明顯改善作用;傳統(tǒng)功法可改善患者機(jī)體功能,運(yùn)動(dòng)可增加腦部血流量,改善腦組織代謝,有助于建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[49]。總之,中醫(yī)在治療CSVD認(rèn)知功能障礙方面有巨大的優(yōu)勢(shì)及潛力,尤其是在延緩病情和整體改善患者狀態(tài)方面。

但中醫(yī)治療CSVD認(rèn)知功能障礙依然存在許多問題:①中醫(yī)對(duì)于CSVD認(rèn)知功能障礙沒有明確的診斷及辨證分型,也沒有治療標(biāo)準(zhǔn);②中醫(yī)藥治療本病的深層機(jī)制仍需我們進(jìn)一步研究探索;③仍需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn),為我們提供更多的臨床及循證依據(jù)。