◎ 邱 倩，張?zhí)砘?，陳虎虎，李博萍，馮莉雅

（隴東學院醫(yī)學院，甘肅 慶陽 745000）

衰老是隨著年齡增加，機體組織器官退行性改變，生理功能逐漸下降而走向死亡的一種自然現(xiàn)象，是由外源性環(huán)境（如紫外線、光照、吸煙、化學物質接觸、電離輻射等）、機體內不可抗拒因素（如DNA 復制錯誤、染色體分離缺陷）和遺傳因素造成的涉及多器官、多因素和多疾病發(fā)生的復雜生物學過程[1]。隨著經濟社會的快速發(fā)展，全球人口老齡化趨勢日益加劇，癌癥、糖尿病、心腦血管疾病和神經退行性疾病，如阿爾茨海默癥等，給全社會造成了極大的負擔[2]。因此，如何延緩衰老已經成為人們普遍關注的焦點。近年，國內外研究者致力于探索具有抗衰老活性的中藥天然產物。其中，具有較強抗氧化作用的酚類化合物成為研究的熱點。本文從衰老發(fā)生的機制、天然酚類化合物抗氧化的機理和抗衰老的研究進展等方面，分析了國內外研究，旨在為天然酚類化合物抗衰老的研究提供參考。

1 衰老的機制

衰老發(fā)生的機制十分復雜，主要涉及活性氧自由基累積、免疫功能下降、端?？s短、慢性炎癥及神經內分泌失調等過程[3]。對此，相關學者提出了諸多衰老假說，但僅可解釋部分衰老現(xiàn)象，至今尚未完全闡明衰老的發(fā)生機制。

1.1 自由基衰老假說

自由基假說最早于1955 年，由英國學者Harman提出[4]，其認為衰老是機體內組織細胞不斷形成的自由基積累的結果。正常機體內隨時都在產生活性氧基團，有利于機體抗菌、抗炎和抗氧化。與此同時，機體內有一套自由基清除體系（內源性抗氧化酶系統(tǒng)），兩者維持著動態(tài)平衡。隨著年齡的增長，清除自由基的能力下降，這種動態(tài)平衡被逐漸打破，自由基累積，過剩的自由基能夠使細胞中的多種物質發(fā)生氧化，損害生物膜的雙層結構，進一步引起一系列的反應。例如，DNA 損傷引起的基因突變；核酸、蛋白質等大分子交聯(lián)；生物酶活力下降以及不飽和脂肪酸的脂質過氧化反應等，從而影響細胞的正常功能，導致機體衰老[5]。

1.2 免疫衰老學說

機體內的免疫細胞，時刻都在與侵入機體的病毒、細菌等微生物病原體進行著博弈，發(fā)揮著清除衰老、變性、死亡細胞的作用。1969 年，Walford[6]提出免疫衰老學說，其認為伴隨機體的衰老，免疫器官胸腺逐漸萎縮，T 淋巴細胞和B 淋巴細胞數(shù)量減少，活性減弱，隨之免疫系統(tǒng)失調，進行性損傷，免疫功能逐漸衰退[7]，進而降低對腫瘤細胞和病原體的防御作用，降低機體對疫苗的應答能力，增加機體免疫性疾病，如腫瘤、代謝性綜合癥、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病和神經退行性病變等發(fā)生的概率[8]。

1.3 端粒損耗假說

端粒是真核細胞染色體末端的一段DNA-蛋白質復合體，可保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期，最早于1973 年被發(fā)現(xiàn)[9]。1991 年，Harley[10]提出端粒-端粒酶假說，認為真核生物染色體末端的端粒長度與機體衰老密切相關，是細胞分裂的“計數(shù)器”，隨著每一次的細胞分裂，細胞核內染色體上的端粒因DNA聚合酶功能障礙無法完全復制而逐漸縮短，當達到一定界限時，染色體形態(tài)異常，從而引起DNA 損傷反應，啟動細胞分裂阻斷的信號通路，細胞周期不可逆阻滯，最終導致細胞衰老和死亡。

1.4 炎癥衰老假說

炎癥是機體應對內外刺激的防御反應，促炎和抑炎因子動態(tài)平衡，對于機體具有非常重要的作用。一旦促炎和抑炎因子失去平衡，便會導致機體氧化受損、DNA 損傷和干細胞衰老，誘發(fā)一系列與衰老相關的疾病[11-12]。2000 年，意大利學者Claudio Franceschi 首次提出 “炎癥性衰老（Inflamm-aging）”概念[13]，認為隨著機體衰老，細胞線粒體自噬功能下降，機體產生自身免疫，不被控制的、持續(xù)的炎癥反應能對組織產生損害，甚至導致機體死亡。因此，及時中止或減緩過度的炎癥反應，對于維持生命和健康是至關重要的[14]。

1.5 DNA 損傷修復學說

外界環(huán)境（如紫外線、化學物質）和內環(huán)境（如自由基）都會造成DNA 的損傷，DNA 一旦損傷，就無法將遺傳物質穩(wěn)定地傳遞給子代。然而，由于細胞具有修復DNA 損傷的酶系，能夠使DNA 被損壞大的部位得以修復，從而保持DNA 分子的相對穩(wěn)定性，但是隨著年齡的增加，這種修復能力會慢慢減弱，導致DNA 大量的累積，從而造成細胞衰老[15]。2021 年，Schumacher 等[16]提出DNA 損傷可能是導致衰老的主要原因。此外，線粒體DNA 修復機制不如核DNA 完整，更易受到影響，早期突變可導致多組織呼吸鏈損傷，從而加速衰老[17]。

2 酚類化合物抗氧化抗衰老的機理

正常機體代謝過程中，細胞呼吸鏈會產生高反應活性氧自由基，同時存在著多種抗氧化的防御系統(tǒng)，氧化和抗氧化處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)，氧化還原體系失衡即可誘發(fā)氧化應激，引起細胞DNA 損傷及細胞膜破壞，進而導致機體衰老和心腦血管疾病、炎癥反應和癌癥等[18]。抗衰老的關鍵在于抗氧化，通過抗氧化劑幫助人體提高抗氧化能力，進一步達到延緩衰老的目的。

天然酚類化合物是一種植物次生代謝產物，具有抗氧化、抗衰老作用，在預防自由基引發(fā)的各類疾病研究方面?zhèn)涫荜P注[19]，其抗氧化的具體途徑主要有以下3 點[20-21]：①通過酚羥基的抽氫反應，可以直接清除自由基；通過終止自由基鏈式反應，可以抑制脂自由基。②通過抑制氧化酶系，可以抑制自由基的產生；與誘導氧化的過渡金屬發(fā)生絡合反應，可以降低低密度脂蛋白的氧化水平。③通過提高抗氧化酶的活性，可以起到抗氧化的作用。

此外，酚類化合物抗衰老的作用與炎性學說和免疫學說有關[22]，還涉及免疫細胞的活化和介導。而多酚類化合物能夠通過抗氧化，提高免疫力，減輕炎癥反應，以此達到抗衰老的目的。

3 酚類化合物抗氧化抗衰老的研究進展

自然界中的諸多植物，如葡萄、百里香、丁香、牛至草等提取物中所含的酚類化合物，均有很好的抗氧化性。近年，通過營養(yǎng)學調控緩解氧化應激，從而延緩衰老，已成為研究的熱點。通過添加抗氧化劑，可增強細胞的抗氧化能力，保護細胞免受氧化損傷，調控細胞自噬，延緩細胞凋亡和壞死[23]。

3.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇及其衍生物主要來源于葡萄的藤、果皮與種子，也存在于藜蘆、藍莓和桑葚等植物中。白藜蘆醇是一種二苯乙烯類的多酚化合物，具有抗氧化、抗癌和抗炎等作用，被廣泛應用于保健品和護膚品中[24]。張澤生[25]等體外抗氧化活性研究結果表明，白藜蘆醇可通過減弱自由基引起的損傷，以及增強體內抗氧化關鍵酶SOD 的表達，調節(jié)機體的抗氧能力，以延緩衰老。Kim 等[26]研究表明，白藜蘆醇通過增強Nrf2 和SIRT1 的表達，預防小鼠腎臟的炎癥和氧化應激。同時，白藜蘆醇可通過提高AMPK 蛋白的活性，激活AMPK-P53 信號通路，修復糖尿病小鼠心肌的線粒體自噬，從而降低糖尿病心肌的損傷[27]。此外，也有學者認為，白藜蘆醇可通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路，改善卵巢功能，延緩生殖系統(tǒng)衰老[28]。

3.2 百里香酚和香芹酚

百里香酚和香芹酚，是百里香中所含有的揮發(fā)精油的主要成分，二者互為同分異構體，主要存在于百里香和牛至中。百里香酚和香芹酚都可通過與自由基結合，抑制自由基對脂類組織的氧化。Kulisic[29]等認為，百里香酚和香芹酚所含有的酚羥基，可通過氫供體與過氧自由基結合來阻斷氧化鏈式反應[30]，從而保護細胞中的脫氧核苷酸，抵御紫外線輻射[31]，延緩皮膚衰老。相比于常用的抗氧化劑維生素E 和丁基羥基甲苯，百里香酚和香芹酚表現(xiàn)出更強的抗氧化性[32]。此外，研究表明百里香酚對自由基致線粒體損傷的細胞也有保護作用，其可使總抗氧化酶保持很高的酶活性，并通過抑制PI3K/Akt/mTOR 通路來增強自噬，使細胞發(fā)生凋亡；香芹酚可通過抗氧化應激及抗細胞凋亡途徑，抑制小鼠卵巢衰老[33]。

3.3 茶多酚

茶多酚主要存在于茶葉中，它是一類出色的天然抗氧化劑，在抗癌、抗突變和抗衰老等方面具有一定功效。茶多酚可通過抑制氧化酶，增加抗氧化酶的活力，減少自由基的產生。鄭燕等證實[34]，茶多酚對紫外線照射雄性小鼠的生殖系統(tǒng)的各臟器及生精細胞，都能起到防護功能。呂俊華[35]等認為，茶多酚可通過改善氧化應激損傷引起的小鼠細胞內鈣超載，從而抑制神經細胞的凋亡，并改善模型小鼠學習記憶能力。同時，茶多酚可以通過遺傳基因水平的調節(jié)達到延緩衰老的效果。符移才[36]等發(fā)現(xiàn)，茶多酚能夠促使皮膚角朊細胞由DNA 合成前期G1期和靜止期轉向DNA 合成期S 和G2/M 期，從而減緩細胞凋亡。此外，初曉等[37]研究結果顯示，茶多酚可通過增強淋巴細胞轉化能力，提高小鼠胸腺與脾臟指數(shù)，腹腔巨噬細胞吞噬功能等，增強D-Gal致衰老小鼠的免疫機能。

3.4 松多酚

松多酚富含于松科植物的樹皮、松針、松塔及種子殼中，具有很強的抗氧化性[38]。劉冉等人[39]研究表明，紅松和紅皮云杉的樹皮中松多酚具有較高的還原能力，能夠均衡機體自由基的數(shù)量，并抑制氧化進程。張晉蔚等[40]研究發(fā)現(xiàn)，松針提取物能夠緩解慢性便秘致小鼠結腸的氧化損傷，提高腸道的抗氧化能力，進而改善小鼠的通便功能。劉榮等人[41]研究發(fā)現(xiàn)，松多酚激活Nrf2/ARE 通路對H2O2致牛肺動脈內皮細胞氧化應激損傷的保護作用。李輝等[42]研究表明，松多酚主要通過提高體內抗氧化物質含量，降低脂質過氧化水平，降低Bax 和Caspase-3 表達，增加Bcl-2 表達，從而對γ－輻射誘導的小鼠免疫損傷具有保護作用，進而起到抗衰老的功效。

3.5 橄欖多酚

橄欖多酚主要來自橄欖葉和橄欖果。橄欖多酚具有抗氧化、抗炎、抗菌和延緩衰老等重要的生理功能，可以作為天然防腐劑應用于食品工業(yè)中。鄭賢明等[43]研究結果顯示，橄欖多酚對OH、O2-具有一定的清除能力，其效果總體弱于維生素C。常強[44]發(fā)現(xiàn)，橄欖果實中的多酚化合物可對DDPH 和ABTS自由基進行清除。李振等[45]研究發(fā)現(xiàn)，橄欖多酚可通過增強機體的抗氧化防御能力，減輕STZ 誘導的糖尿病大鼠的氧化應激反應。也有研究表明，橄欖葉提取物可增強抗氧化酶的活性，降低脂質過氧化物水平，減輕糖尿病小鼠的氧化損傷，對小鼠起到保護作用[46]。

3.6 厚樸酚、和厚樸酚

厚樸酚、和厚樸酚是木蘭科植物厚樸中含量最高的藥效成分，二者互為同分異構體，其可通過直接清除自由基或通過提高抗氧化酶活性，實現(xiàn)抗氧化作用，且具有防治各類炎性疾病、抗衰老的功效[47]。單純化學實驗證明，厚樸酚的自由基清除能力強于維生素C[48]。體外研究表明，二者也具有較強抗氧化性[49]。此外，厚樸酚可抑制中性粒細胞黏附于細胞外基質，發(fā)揮抗炎作用[50]。相關體內研究也證明，厚樸酚可以通過抗氧化和抗炎作用提高大鼠的記憶力，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[51]。

4 總結與展望

天然植物中富含酚類化合物，而酚類化合物普遍具有較強的抗氧化活性，可通過清除或者抑制機體內的自由基保護細胞免受損傷，以達到抗衰老的目的。本文對幾種常見的天然多酚化合物抗氧化和抗衰老的機理與研究進展進行了綜述。隨著經濟實力的增強以及科技的不斷進步，人們對抗衰老越來越重視，對衰老機理的認識也越來越深入，為酚類化合物抗衰老的研究帶來了新的機遇，值得相關人員進行深入研究。