林曉丹 陳龍 鄭富澤 鄭穎 曾明慧 林鋒※ 林珉婷※ 王檸※ 王志強※

散發(fā)性包涵體肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）是一種緩慢進展的炎癥性肌病，多見于50 歲以上,主要表現(xiàn)為股四頭肌和指屈肌的無力、萎縮[1]。病理特征主要包括T細胞為主的炎癥浸潤和退行性改變。sIBM 的確診依賴于獨特的臨床表型和組織病理學(xué)，但疾病早期表現(xiàn)可不典型，易導(dǎo)致誤診和漏診，使sIBM 的早期診斷成為本病爭議話題[2]。目前國內(nèi)sIBM 的報道相對較少，尤其是關(guān)于TDP-43(TAR DNA binding protein-43)、p62（Sequestosome-1）蛋白聚集及cN1A（cytoplasmic 5'-nucleotidase 1A）抗體方面的應(yīng)用研究更少。福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診sIBM患者1例，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者，男，69 歲，因“漸進性四肢無力、萎縮3 年余”于2022年12月就診我院?；颊?019年發(fā)現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)登梯、爬坡、蹲立困難，伴大小腿肌肉萎縮，逐漸累及雙上肢，出現(xiàn)握物、持物差，呈不對稱受累，無吞咽困難、言語含糊，無肌痛、肌跳等。2021 年4 月吞咽費力，無飲水嗆咳，門診查肌電圖提示肌源性損害。既往體健，否認相關(guān)肌肉疾病家族史。

體格檢查：神志清楚，眼球活動正常，聲音稍含糊，吞咽稍費力，咽反射存在，余腦神經(jīng)查體未見異常。頸屈、伸肌力5 級，左側(cè)腕伸肌力4+級，右側(cè)腕伸肌力4 級，左側(cè)腕屈肌力4級，右側(cè)腕屈肌力4-級，雙側(cè)指伸肌力4-級，雙側(cè)指屈肌力3+級，左側(cè)髂腰肌力5-級，雙側(cè)股四頭肌力5-級，左側(cè)腘繩肌力4+級，右側(cè)腘繩肌力5-級，雙側(cè)脛前肌力4級，余肢體肌力正常。雙下肢遠端肌萎縮，四肢肌張力正常，步態(tài)正常。深淺感覺未見異常。四肢腱反射對稱遲鈍，病理征陰性，共濟運動正常。洼田飲水試驗陰性。

輔助檢查：血清肌酸激酶（CK）774 U/L↑（參考值：50～310 U/L），乳酸脫氫酶325 U/L↑（參考值：120～250 U/L），肌酸激酶同工酶44 U/L↑（參考值：＜25 U/L），血清肌紅蛋白、甲狀腺功能、腫瘤標記物、抗核抗體譜、神經(jīng)元抗原IgG抗體譜未見異常。神經(jīng)電生理：雙側(cè)尺神經(jīng)部分損害，雙下肢運動復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potiential，CMAP）波幅低；針電極：肌源性損害。雙大腿肌肉MRI：雙側(cè)股外側(cè)肌、股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌、大收肌、縫匠肌、股薄肌、豎脊肌存在脂肪浸潤，遠端受累重于近端；股直肌、半膜肌、半腱肌無明顯脂肪浸潤，臀肌無明顯受累；雙側(cè)股直肌、大收肌、股薄肌部分炎癥浸潤（圖1）。膈肌彩超：雙側(cè)膈肌運動減低程度，左側(cè)膈肌運動相對位移。心臟彩超、肺功能未見明顯異常。

Fig.1 Patient's bilateral thigh muscle MRI圖1 患者雙側(cè)大腿肌肉MRI A、D，臀部；B、E，大腿上段；C、F，大腿下段，箭頭為股直肌、半膜肌、半腱肌（T1WI序列:A、B、C，T2WI-FS序列:D、E、F）。

常規(guī)組化病理：HE 染色可見肌纖維中度大小不一，部分肌纖維內(nèi)可見空泡樣結(jié)構(gòu)，內(nèi)核纖維輕度增多，少量壞死肌纖維，偶見再生肌纖維，間質(zhì)纖維結(jié)締組織輕度增生，部分肌纖維間隙伴炎癥細胞浸潤，并偶見浸潤非壞死肌纖維，未見明顯脂肪細胞；改良Gomori（MGT）染色可見部分肌纖維內(nèi)不規(guī)則鑲邊空泡（rimmed vacuoles，RVs），未見破碎紅肌纖維及異常物質(zhì)沉積；還原型輔酶Ⅰ（NADH-TR) 染色可見部分酶活性缺失肌纖維，未見分葉樣、蟲噬樣及靶樣肌纖維；細胞色素C 氧化酶（COX）/琥珀酸脫氫酶（SDH）染色偶見藍纖維；三磷酸腺苷酶 (ATP) 染色可見兩型肌纖維呈鑲嵌排列，Ⅰ型約占 80%（pH=4.3）；酸性磷酸酯酶（ACP）染色陽性；過碘酸鹽（PAS）、油紅O（ORO）染色未見糖原、脂滴增多（圖2A～G）。免疫組化病理：主要組織相容性復(fù)合物-I（majorhistocompatibilitycomplex-Ⅰ， MHC-Ⅰ）彌漫表達于肌纖維表面，部分肌纖維間隙可見CD3、CD8、CD68呈片狀浸潤，并圍繞非壞死肌纖維浸潤，p62蛋白在含有RVs的肌纖維內(nèi)散在聚集，CD20 染色陰性（圖2H～L）。電鏡下可見肌纖維肌絲間中等量渦輪狀髓樣小體，肌絲灶性溶解，未見明顯管絲狀包涵體（圖3A）。免疫熒光染色：TDP-43蛋白在肌細胞核、胞質(zhì)內(nèi)散在聚集（圖4）。肌炎抗體譜23 項半定量示：抗cN1A 抗體陽性（圖3B），余抗體陰性?；颊咦罱K診斷為sIBM，治療上予以維生素B6、維生素B1、輔酶Q口服。1年后隨訪，患者四肢無力、吞咽費力，較前稍進展。

Fig.2 Histopathology of the patient's skeletal muscle biopsy圖2 患者骨骼肌組織病理染色 A，肌纖維大小不一，可見空泡樣結(jié)構(gòu)，內(nèi)核纖維增多，伴少量炎癥細胞浸潤，并偶見浸潤非壞死肌纖維（HE×100）；B，藍纖維（箭頭, COX/SDH×100）；C， 部分酶活性缺失肌纖維（箭頭, NADH×100）；D，兩型肌纖維呈鑲嵌排列（ATP×100）；E，空泡樣結(jié)構(gòu)（箭頭,HE×400）；F: 鑲邊空泡（箭頭, MGT×400）；G， ACP 陽性（箭頭，×400）；H: 肌膜彌漫表達（箭頭，MHC-Ⅰ×400）；I～K: CD3、CD8、CD68 陽性（箭頭，×400）；L：肌漿內(nèi)聚集（箭頭，p62×400）。

Fig. 3 Patient's muscle electron microscopy and cN1A antibody testing圖3 患者肌肉電鏡圖與cN1A抗體檢測 A：渦輪狀髓樣小體（箭頭，×2000）；B：cN1A抗體（+）

Fig.4 Immunofluorescence staining of TDP-43 in the skeletal muscle of patient圖4 患者骨骼肌TDP-43蛋白免疫熒光染色 A～C：胞核聚集（箭頭，×400）；D～F：胞質(zhì)內(nèi)聚集（×400）。

2 討論

sIBM 經(jīng)過多次修訂，在第188 屆歐洲神經(jīng)肌肉中心（European Neuromuscular Centre， ENMC）國際研討會上制定了新的分類標準[3]，將其分為臨床病理確診、臨床確診和可能診斷，本例患者屬于臨床病理確診的sIBM。

sIBM早期沒有典型特征，常被誤診為壞死性肌炎、多發(fā)性肌炎、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID) 或其他伴有RVs 的遺傳性肌炎（hereditary IBM，hIBM）。壞死性肌炎、多發(fā)性肌炎病理學(xué)上均提示肌纖維壞死和再生，但一般不伴有包涵體。sIBM 和NIID 肌纖維內(nèi)都可見包涵體，但NIID主要累及運動神經(jīng)元，肌電圖提示神經(jīng)源性損害，顱腦MRI 提示皮髓交界處彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號。sIBM 和hIBM常被認為具有相似臨床和病理特征的同一種疾病呈散發(fā)性和遺傳性的不同遺傳方式，實際上是具有不同臨床表型和患病率的兩種疾病，后者的病理表現(xiàn)缺少獨特的炎癥細胞浸潤。因此對于主訴膝、足無力、大腿萎縮、無感覺異常的中老年患者，要注意與sIBM 鑒別。本例患者隱匿起病，進展緩慢，受累肌群呈不對稱分布，股四頭肌、腕屈肌、指屈肌無力較突出，符合sIBM經(jīng)典起病模式。部分sIBM患者可出現(xiàn)吞咽困難，長期吞咽困難可出現(xiàn)營養(yǎng)缺乏、體質(zhì)量減輕和吸入性肺炎等并發(fā)癥，是導(dǎo)致sIBM 死亡的主要原因[4]。本例患者亦出現(xiàn)延髓肌輕度受累，建議早期進行吞咽肌功能訓(xùn)練。

slBM 患者CK 小于正常上限的15 倍[3]，本例患者CK 輕度升高。EMG 在sIBM 的確診中沒有明確意義，但早期可判斷是否存在肌源性損害，排除運動神經(jīng)元病變或多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。部分sIBM 患者可出現(xiàn)強直電位，特別是在病變嚴重的肌群中，研究發(fā)現(xiàn)強直電位與炎癥浸潤的嚴重程度相關(guān)[5]，本例患者合并神經(jīng)源性損害，未檢測到強直電位。sIBM 肌肉MRI 遵循與臨床表型相同的模式，稱為“影像學(xué)標準”，優(yōu)先累及股四頭肌和指屈肌，包括脂肪浸潤和短T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short T1inversion recovery，STIR) 高信號，早期股直肌通常不受累，多呈不對稱分布，存在由近端向遠端進展的趨勢，遠端肌群受累最明顯。小腿部受累最多的是內(nèi)側(cè)腓腸肌，而脛骨后肌和比目魚肌相對保留[6]。與其他炎性肌病相反，sIBM患者肌群的脂肪浸潤通常比水腫更突出。本例患者雙側(cè)大腿MRI符合sIBM的影像學(xué)標準（圖1）。

病理學(xué)特征是sIBM 診斷的金標準，包括：肌膜內(nèi)炎癥浸潤、RVs、蛋白聚集、15～18 nm 管絲包涵體[3]。其中肌膜內(nèi)炎癥是以CD8+T 淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤非壞死肌纖維；蛋白聚集包括淀粉樣蛋白、p62、SMI-31 (sternberger monoclonals incorporated-31)及TDP-43 等蛋白沉積物，p62、TDP-43 蛋白沉積物在非sIBM 自身免疫性肌病中罕見[7]。此外，經(jīng)常觀察到肌纖維表面MHC-I 過表達，COX 陰性纖維，異常的線粒體變化，如破碎紅纖維等。雖然單獨的病理改變是非特異性的，但出現(xiàn)在同一個體中，支持診斷sIBM。本例患者符合sIBM 的組織病理學(xué)診斷,肌肉組織在電鏡下未見管絲包涵體，可能與取材受限未切到存在包涵體的層面，也可能與病程較短有關(guān)。

sIBM 的發(fā)病機制尚不清楚，越來越多的證據(jù)提示sIBM是一種自身免疫性T 細胞介導(dǎo)的疾病[8]。部分sIBM 患者血清中可檢測到自身抗體，以抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗心磷脂抗體、抗Ro 抗體最常見。本例患者抗核抗體譜、神經(jīng)元抗原IgG抗體譜均未見異常，但cN1A抗體陽性。cN1A抗體是存在于部分sIBM 患者血清中的一種自身抗體，對于診斷sIBM 靈敏度有限，約為30%～50%，具有高特異性，通常超過90%[9-10]。目前，sIBM 的診斷主要依靠病理活檢，但一些病理特征僅在疾病后期，嚴格根據(jù)這些病理特征將漏診早期患者，可能錯過最佳的干預(yù)時段，因此尋找新型生物標志物尤為重要。

目前國內(nèi)sIBM 的報道相對較少，尤其是鮮有關(guān)于TDP-43、p62 蛋白聚集及cN1A 抗體等潛在生物標志物的應(yīng)用，期望通過本病例的探討及文獻復(fù)習(xí)能加深臨床對生物標志物的認識。臨床實踐中，常規(guī)的激素和免疫抑制劑等治療可能會減輕炎癥，在治療的初始階段有所成效，但是否能阻止疾病的進展，仍未可知，需要更多大型、長期的臨床試驗證明。