林文婷 趙光利 胡代杰 朱天民 余思奕

全球約1/3 成年人受失眠影響，失眠不僅導(dǎo)致日間疲乏、情緒障礙，還可能引起自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nerves system，ANS）紊亂，表現(xiàn)為體溫升高、皮膚電活動(dòng)增強(qiáng)和心率變異性（heart rate variability，HRV）降低[1-2]?，F(xiàn)有研究已證實(shí)，HRV 降低是失眠患者的常見(jiàn)特征[3]，反映ANS 功能失衡，并且自主神經(jīng)癥狀改善對(duì)失眠癥的治療有一定幫助[4]。然而，關(guān)于失眠與HRV 之間的潛在關(guān)系，以及如何通過(guò)非藥物治療手段調(diào)節(jié)HRV 以改善失眠癥狀，目前的理解仍然有限。本綜述旨在系統(tǒng)回顧當(dāng)前關(guān)于失眠與HRV 之間關(guān)系的文獻(xiàn)，特別關(guān)注非藥物治療方法對(duì)HRV 的潛在調(diào)節(jié)作用，探討HRV 在失眠診斷、治療和預(yù)后評(píng)估中作為生物標(biāo)志物的可行性。

1 HRV的概述

HRV 即逐搏心跳周期之間差異的變化情況，是評(píng)估ANS 動(dòng)力學(xué)的客觀標(biāo)志物，能夠在生理和病理?xiàng)l件下提供交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的信息[5]。HRV 由ANS 與心臟、大腦相互作用共同產(chǎn)生，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全明了。大量研究表明，失眠患者的ANS 常常處于不平衡狀態(tài)，使得HRV 成為了探索失眠病因及病理機(jī)制的重要生物標(biāo)志物[6]。

HRV 的測(cè)量可通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖或睡眠多導(dǎo)圖實(shí)現(xiàn)。HRV的記錄方式可以分為靜態(tài)（時(shí)間為數(shù)分鐘）和動(dòng)態(tài)記錄（時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24 h），其分析方法則可分為線性分析和非線性分析兩類[7]。線性分析法進(jìn)一步細(xì)分為時(shí)域分析、頻域分析和時(shí)頻分析。如表1所示，常用的時(shí)域指標(biāo)有全部正常竇性心律R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal R-R intervals，SDNN）、相鄰R-R 間期差值的均方根（root mean square of successive R-R interval differences，RMSSD）以及相鄰R-R 間期之差＞50 ms 的心搏次數(shù)占總心搏次數(shù)百分比（proportion of NN50 divided by the total number of NN intervals，pNN50）。時(shí)域指標(biāo)計(jì)算簡(jiǎn)單，意義直觀，但其靈敏度和特異度低，不能進(jìn)一步區(qū)分交感、副交感神經(jīng)的張力及其均衡性的變化。常用的頻域指標(biāo)包括總功率（total power，TP）、極低頻功率（very low-frequency，VLF）、高頻功率（high frequency，HF）、低頻功率（low frequency，LF）以及低頻功率與高頻功率的比值（low frequency/high frequency，LF/HF）。頻域指標(biāo)能明確反映ANS 的興奮性活動(dòng)，但缺乏時(shí)間和頻率的定位功能。時(shí)頻分析則能打破前兩者單一應(yīng)用的局限，但分析方法較為復(fù)雜。非線性分析方法能反映心率的瞬時(shí)變化，并描述心動(dòng)周期變化的復(fù)雜性，從而提高HRV的準(zhǔn)確性，但其生理意義尚未明確，且在實(shí)際應(yīng)用中存在困難，尚未得到普遍使用。

Tab.1 Physiological significance of common HRV indicators表1 常見(jiàn)HRV指標(biāo)的生理意義

2 失眠與HRV

睡眠過(guò)程主要由快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM）和非快速眼動(dòng)睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM）兩個(gè)階段組成。在REM 階段，自主神經(jīng)表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，而在NREM 階段相對(duì)穩(wěn)定，這是ANS恢復(fù)和代謝活動(dòng)增強(qiáng)的時(shí)期[8]。副交感神經(jīng)成分隨著睡眠深入而增加，而交感神經(jīng)成分則與覺(jué)醒相關(guān)。一方面，研究發(fā)現(xiàn)失眠患者的大腦皮質(zhì)活動(dòng)、ANS 調(diào)節(jié)、代謝率和激素分泌等方面都出現(xiàn)了與生理喚醒相關(guān)的變化[9-10]。另一方面，HRV 副交感神經(jīng)參數(shù)與睡眠質(zhì)量及睡眠階段之間存在明顯的線性相關(guān)[11-12]。例如，副交感神經(jīng)指標(biāo)（RMSSD、pNN50、HF）與睡眠質(zhì)量存在正相關(guān)[13]。研究表明，在入睡前階段，較高的HF 和LF/HF 與較短的睡眠潛伏期、較少的覺(jué)醒事件以及睡眠效率的增加有關(guān)[14]。這些研究提示，失眠患者的ANS 處于失衡狀態(tài)。見(jiàn)圖1A。

Fig.1 Schematic diagram of the hypothetical mechanism of HRV in insomnia and its non pharmacological therapy for insomnia treatment圖1 HRV 在失眠及其非藥物療法治療失眠中的機(jī)制假設(shè)示意圖失眠患者交感神經(jīng)興奮性增加，副交感神經(jīng)興奮性降低，通過(guò)非藥物療法可以平衡交感和副交感神經(jīng)的興奮性。注：CBT-I，認(rèn)知行為療法治療失眠；HRV-BF，心率變異性生物反饋；ta VNS，經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激；LF，低頻功率；VLF，極低頻功率；LFnu，低頻的歸一化值；SDNN，正常R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差；RMSSD，相鄰R-R 間期差值的均方根；pNN50，相鄰R-R 間期之差＞50 ms 的心搏次數(shù)占總心搏次數(shù)的百分比；HF，高頻功率；LF/HF，低頻功率與高頻功率比值。

2.1 失眠患者相較于健康對(duì)照的 HRV 變化 BONNET 等[15]采用頻域分析比較12 例失眠患者和相匹配的正常睡眠者，發(fā)現(xiàn)失眠患者在所有睡眠階段的LF 增加，而HF 顯著降低。類似地，SPIEGELHALDER 等[16]比較58 例失眠患者與46 名健康對(duì)照者，失眠患者的心率、時(shí)域指標(biāo)（SDNN、RMSSD 以及pNN50）和頻域指標(biāo)中HF 均降低。這些結(jié)果提示失眠患者的交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，副交感神經(jīng)興奮性降低。DE ZAMBOTTI 等[17]研究報(bào)道，失眠患者的LH/HF 降低，高頻的歸一化值（HF normalized units，HFnu）增加，且整夜持續(xù)存在交感神經(jīng)過(guò)度激活狀態(tài)。COSGRAVE 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間覺(jué)醒次數(shù)多或覺(jué)醒指數(shù)高的失眠患者SDNN明顯降低，提示自主神經(jīng)活性降低。JARRIN 等[19]的研究表明，相較于正常睡眠持續(xù)時(shí)間（≥6 h）的對(duì)照組，客觀睡眠時(shí)間短的失眠患者HF降低，LF/HF和心率升高。

如表2 所示，失眠患者的HRV 表現(xiàn)為時(shí)域指標(biāo)（如SDNN、RMSSD 和pNN50）和頻域指標(biāo)（如HF）呈下降趨勢(shì)，且與睡眠質(zhì)量較差呈正相關(guān)。這表明失眠患者的ANS平衡被破壞，副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用減弱，自主神經(jīng)活性下降，進(jìn)而影響睡眠質(zhì)量及其調(diào)節(jié)機(jī)制。該病理過(guò)程在未來(lái)的研究和臨床工作中值得進(jìn)一步關(guān)注和探索。

Tab.2 Relationship between HRV and insomnia and non pharmacological treatment表2 HRV與失眠及非藥物治療關(guān)系

2.2 失眠患者在不同睡眠階段的HRV 變化 目前，許多研究已經(jīng)開(kāi)始探索失眠患者在睡眠不同階段的HRV 變化。研究表明，正常REM 期間，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活動(dòng)減弱，而在NREM 期間觀察到相反的趨勢(shì)[20-21]。FARINA 等[22]研究指出，失眠患者（85例）相較于健康對(duì)照者（55 名），在睡前清醒階段和NREM 第2 階段（N2）表現(xiàn)出心率、LF 和LF/HF 增加，提示交感神經(jīng)興奮性增加。MIKOTEIT 等[23-24]的兩項(xiàng)研究指出，失眠患者在REM 期間HRV由HF向VLF偏移[23]，并且在第1個(gè)REM 睡眠階段和相鄰的NREM 階段，其HRV 均顯著降低[24]。JARRIN 等[19]的研究強(qiáng)調(diào)在N2 階段觀察到總睡眠時(shí)間與HF 降低和LF/HF 升高有關(guān)，在REM 階段失眠嚴(yán)重程度量表改善與HF 的增加相關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，失眠患者在NREM 及REM 期間HRV 水平降低，表示ANS的平衡性受到破壞，交感和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡。

以上結(jié)果表明，失眠患者在REM 階段交感神經(jīng)通常表現(xiàn)出異?？簥^，這可能導(dǎo)致入睡困難，而在NREM 期間副交感神經(jīng)興奮性較低（例如，HF 降低，LF/HF 增加），這與較差的睡眠質(zhì)量有關(guān)。更重要的是，這些異常的HRV 變化不僅有潛力作為失眠的早期診斷指標(biāo)，還有望為失眠的治療和預(yù)后提供評(píng)估價(jià)值。

3 失眠的非藥物治療與HRV

常見(jiàn)的失眠非藥物療法包括認(rèn)知行為治療和物理治療等，這些非藥物治療方法可能通過(guò)調(diào)節(jié)HRV 來(lái)改善失眠癥狀，從而提高睡眠質(zhì)量。

3.1 認(rèn)知行為療法與HRV 改變 目前，認(rèn)知行為療法治療失眠（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）被廣泛認(rèn)為是失眠的首選治療策略[25]。CBT-I包括睡眠衛(wèi)生、刺激控制、睡眠限制、認(rèn)知療法和放松訓(xùn)練等[26]。JARRIN等[27]對(duì)65 例失眠患者進(jìn)行6 周的CBT-I 后發(fā)現(xiàn)，總睡眠時(shí)間增加與LF/HF 升高之間存在關(guān)聯(lián)趨勢(shì)，并且在REM 期間失眠嚴(yán)重程度指數(shù)降低和HF 增加也呈現(xiàn)出關(guān)聯(lián)趨勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)57 例急性失眠患者的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，一次性CBT-I可有效緩解失眠癥狀，在HRV 方面表現(xiàn)為L(zhǎng)F 降低，HF 及HFnu 增高[28]。上述研究提示，CBT-I 可以通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度活躍和提高副交感神經(jīng)活性來(lái)調(diào)節(jié)HRV，進(jìn)而恢復(fù)自主神經(jīng)功能的平衡。

3.2 物理療法與HRV 改變 生物反饋是一種簡(jiǎn)單、便捷的物理治療手段，已成為失眠的重要治療方法。其中，心率變異性生物反饋（heart rate variability biofeedback，HRV-BF）是以HRV 為訓(xùn)練指標(biāo)，借助生物反饋設(shè)備幫助改善交感和副交感系統(tǒng)反射的調(diào)節(jié)功能，增強(qiáng)兩個(gè)系統(tǒng)之間的平衡調(diào)節(jié)，該方法在改善失眠方面取得了一定療效[29-30]。LIN 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者進(jìn)行6 周的HRV-BF 訓(xùn)練后，總睡眠時(shí)間增加、睡眠質(zhì)量提高，并伴有HRV 指數(shù)（SDNN、LF 和TP）的升高。SDNN 和TP 升高的機(jī)制涉及壓力感受器或壓力反射敏感性的穩(wěn)態(tài)改善、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)以及副交感神經(jīng)傳出的刺激。同樣的，HERHAUS 等[32]的研究指出，HRV-BF 訓(xùn)練后患者睡眠質(zhì)量改善與SDNN、TP 和LF 的增加有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，HRV-BF 作為一種非藥物、非侵入性的干預(yù)手段，可以顯著提高HRV，調(diào)節(jié)交感與副交感神經(jīng)平衡，從而提高ANS的穩(wěn)定性。

近年來(lái)，經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta VNS）已成為一種治療失眠的新型方法[33]。趙亞楠等[34]對(duì)21 例失眠患者進(jìn)行ta VNS 治療，結(jié)果顯示治療后患者LF、HF、LF/HF、SDNN、RMSSD指標(biāo)均有所增加。提示ta VNS可能通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能起效，使ANS 偏向以副交感神經(jīng)為主，從而間接減輕失眠癥狀。WU 等[35]的研究報(bào)道在持續(xù)ta VNS 狀態(tài)下，HRV 與ta VNS療效相關(guān)，ANS 對(duì)刺激更敏感的患者，其ta VNS 效果更佳，并且對(duì)比安慰劑組，治療組的HF 和pNN50 明顯增加，以及RMSSD 指標(biāo)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。綜上，通過(guò)調(diào)節(jié)HRV 的時(shí)域指標(biāo)（SDNN、RMSSD）和頻域指標(biāo)（LF、HF、LF/HF），ta VNS 可以有效調(diào)節(jié)失眠患者的自主神經(jīng)功能。

除此之外，研究發(fā)現(xiàn)失眠患者經(jīng)香薰治療后平均心率顯著降低，光譜功率分析顯示其SDNN、RMSDD 和HF 顯著增加[36]，這提示香薰治療可以調(diào)節(jié)失眠患者的ANS 活動(dòng)。HRV指標(biāo)改善反映了香薰治療與副交感神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，有助于調(diào)節(jié)焦慮并改善自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量。

非藥物治療失眠的機(jī)制可能涉及增強(qiáng)副交感神經(jīng)活動(dòng)以平衡ANS功能（圖1B）。綜上，CBT-I、HRV-BF訓(xùn)練、ta VNS等多種非藥物治療方法可以通過(guò)調(diào)節(jié)心臟ANS 的活動(dòng)，提高SDNN、LF 和HF 等HRV 指標(biāo)，HRV 指標(biāo)升高反映了ANS的平衡和穩(wěn)定，從而可促進(jìn)失眠患者睡眠質(zhì)量的改善。

4 總結(jié)與展望

HRV 能作為與失眠密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，在失眠的診斷和治療中頗具潛力?？v覽現(xiàn)有研究，失眠患者HRV 的異常模式主要表現(xiàn)為副交感神經(jīng)興奮性降低和交感神經(jīng)興奮性增加，而非藥物治療可能通過(guò)調(diào)節(jié)HRV 進(jìn)而恢復(fù)ANS的動(dòng)態(tài)平衡（圖1）。然而，需要指出的是，HRV 受到多種因素的影響，例如研究對(duì)象的異質(zhì)性、生理信號(hào)的捕獲質(zhì)量及數(shù)據(jù)處理方法等，這些因素均可能影響HRV 與失眠及其治療之間的關(guān)系。

未來(lái)的研究應(yīng)優(yōu)先關(guān)注提升HRV 指標(biāo)的可靠性和特異性，探索HRV 與其他生物標(biāo)志物結(jié)合的可能性，以促進(jìn)HRV 在臨床篩查和診斷中的應(yīng)用。其次，有必要提高HRV監(jiān)測(cè)失眠的準(zhǔn)確性，可以從時(shí)域、頻域，特別是非線性分析中開(kāi)發(fā)新的分析技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，研究顯示HRV 的改變是失眠和其他精神疾病的共通之處，表明ANS 失調(diào)可能影響了睡眠與情緒或焦慮相關(guān)疾病之間的雙向關(guān)系[37]。未來(lái)的研究有必要進(jìn)行縱向設(shè)計(jì)和因果分析，以進(jìn)一步闡明睡眠紊亂、HRV失調(diào)與情緒障礙之間的關(guān)系。最后，增加非藥物治療對(duì)失眠影響的前瞻性研究，有可能為HRV 作為預(yù)測(cè)治療效應(yīng)的生物標(biāo)志物提供證據(jù)。