萬子豪 劉曉安 王麗 劉鋒

急性缺血性腦卒中是一種短時間內(nèi)由于顱內(nèi)各種原因?qū)е卵芙M織供血不足, 最終導(dǎo)致腦組織缺血壞死的臨床綜合征［1］。根據(jù)2020 年發(fā)布的《中國卒中報告》顯示：我國卒中具有高患病率、高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)［2］, 給日益老齡化社會帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。有相關(guān)研究報道, 高達(dá)1/3 的腦卒中患者存在認(rèn)知功能障礙［3］, 卒中后認(rèn)知功能障礙(Post-stroke cognitive impairment, PSCI)指在卒中這一臨床事件發(fā)生3～6 個月內(nèi)出現(xiàn)的達(dá)到認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征, 是缺血性腦卒中患者常見后遺癥之一。卒中后認(rèn)知功能障礙主要涉及的領(lǐng)域包括結(jié)構(gòu)和視空間、記憶力、注意力、定向力和執(zhí)行力等,導(dǎo)致患者的獨(dú)立生活能力和工作能力進(jìn)一步下降［4］,還可增加患者發(fā)生抑郁和焦慮等心理疾病的風(fēng)險［5］,嚴(yán)重阻礙患者的全面康復(fù)以及生命生活質(zhì)量。2016 年,美國心臟協(xié)會聯(lián)合美國卒中協(xié)會發(fā)布了首部《成人卒中康復(fù)指南》, 并強(qiáng)調(diào)了認(rèn)知功能評估在卒中康復(fù)治療中的重要性［6］, 這對于全科醫(yī)師在基層日常隨訪中具有明確的指導(dǎo)意義。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)是常用作早期腎功能受損的檢測標(biāo)志物。正常生理條件下主要由腎臟細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)釋放、分泌到循環(huán)中［7,8］。近年研究發(fā)現(xiàn), β2-MG 可能參與調(diào)控動脈粥樣硬化、血管炎性反應(yīng)及神經(jīng)功能受損等作用中［9］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase, NSE)是一種廣泛存在于神經(jīng)組織中的酸性蛋白。NSE 在腦組織細(xì)胞的活性最高, 而非神經(jīng)組織、血清和脊髓液其相對較低。NSE 由于其神經(jīng)保護(hù)能力,通過一些臨床研究發(fā)現(xiàn), 急性缺血性腦卒中患者血清NSE 水平出現(xiàn)相對變化。本研究通過分析急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血清β2-MG、NSE 水平,探討血清β2-MG、NSE 水平與急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及其臨床應(yīng)用價值, 為后期臨床診治及疾病的預(yù)防提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究, 搜集2020 年1 月1 日～2021 年12 月31 日于孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科因急性缺血性腦卒中入院行常規(guī)治療的患者, 出院后90 d 進(jìn)行隨訪, 其中16 例失訪, 最終納入100 例患者為研究對象, 其中男性47 例, 女性53 例；年齡45～85 歲。并以是否并發(fā)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行分組。將50 例急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者作為PSCI 組,50 例急性缺血性腦卒中后無認(rèn)知功能障礙(Post-stroke non-cognitive impairment, PSNCI)患者作為PSNCI 組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＞45 歲, 且≤85 歲；②根據(jù)《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識2021》中對卒中后認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn), 患者具有明確的急性缺血性腦卒中病史, 經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)或數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查證實(shí)存在梗死灶, 并有與梗死灶相對應(yīng)的神經(jīng)缺失癥狀及體征；③首次發(fā)病, 發(fā)病至入院時間≤48 h；④入院時評估：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評分4～20 分, 蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)總分≥19 分, MoCA 評分+簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分＜52 分(認(rèn)知功能受損)；⑤發(fā)病之前無認(rèn)知功能障礙, 無其他臟器嚴(yán)重疾病, 缺血指數(shù)量表(Hachinski Ischemic Scale, HIS)評分≥5 分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①神經(jīng)影像學(xué)檢查中缺乏血管性病變, 合并顱腦外傷、腦血管畸形、出血性腦卒中患者,存活時間＜24 h；②合并顱腦外傷、心肺腎功能不全、嚴(yán)重腦水腫或發(fā)熱性或感染性疾病、凝血功能障礙及血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、長期營養(yǎng)不良等；③既往有卒中病史、退行性認(rèn)知功能障礙(如路易體癡呆、阿爾茨海默病等), 或有焦慮、抑郁等其他精神異常；④過去3～6 個月內(nèi)服用過維生素A, 過去2 個月內(nèi)有外傷及手術(shù)史；⑤存在慢性酒精中毒、吸毒導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性或脫髓鞘疾病, 藥物依賴性疾病(如部分化療藥物、抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜安眠藥物等)導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損；⑥阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者(HIS≤4 分)。本研究經(jīng)過湖北省孝感市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者或其家屬知情同意, 并簽署知情同意書。

1.4 方法 ①搜集入組患者的基礎(chǔ)資料, 包括年齡、性別、文化程度、生活史、既往史等。②同時檢測β2-MG、NSE、hs-CRP、HbA1c、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、BMI, BMI=體重(kg)/身高(m2)；抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml, 以3000 r/min 離心10 min, 吸取血清備用, 應(yīng)用SAL 9000 型全自動生化免疫分析儀(邁瑞醫(yī)療有限責(zé)任公司)檢測血清β2-MG、NSE、hs-CRP、HbA1c、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy。③功能量表測評, 患者于入院后由經(jīng)過統(tǒng)一的量表培訓(xùn)的醫(yī)師評定：NIHSS 評分：用來評定缺血性腦卒中神經(jīng)功能損傷程度, 包括意識模糊、構(gòu)音障礙、失語、面癱、凝視、視野缺失、肢體運(yùn)動與感覺障礙、忽視癥、肢體共濟(jì)、遠(yuǎn)端肢體功能失調(diào)等,每項從神經(jīng)功能正常到缺損最重為0～4 分, 滿分42 分；MoCA 評分：評定內(nèi)容包括視空間與執(zhí)行、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向和計算9 個維度, 量表總分30 分, 分值越低表示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重, ＜26 分則認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙；MMSE 評分：評定內(nèi)容為定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力和語言能力5 個維度, 滿分30 分, 評分與文化程度相關(guān), 故按文化程度分層, 小學(xué)及以下＜27 分, 中學(xué)及以上≥27 分。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組患者基本資料及血清β2-MG、NSE 水平；分析急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素；分析血清β2-MG、NSE 水平及聯(lián)合檢測對急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測效能。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M(P25, P75)表示, 應(yīng)用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素；使用ROC 曲線分析血清β2-MG、NSE 水平對急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較 兩組患者性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、BMI、高血壓病史、冠心病史、血清尿酸、血脂、病灶部位、病因?qū)W分類比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；糖尿病病史、HbA1c、β2-MG、NSE、hs-CRP、MoCA 評 分、MMSE 評 分、NIHSS 評分比較, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 PSCI 組與PSNCI 組急性缺血性腦卒中患者基本資料比較［±s, n(%), M(P25, P75)］

表1 PSCI 組與PSNCI 組急性缺血性腦卒中患者基本資料比較［±s, n(%), M(P25, P75)］

項目 類別 PSCI 組(n=50) PNSCI 組(n=50) t/χ2/Z P 值基本資料 年齡(歲) 70.42±9.72 66.96±10.46 -1.713 0.090性別(男/女) 23(48.94)/27(50.94) 24(51.06)/26(49.06) 0.040 0.841文化程度 小學(xué)及以下 29(51.79) 27(48.21) 0.162 0.687中學(xué)及以上 21(47.73) 23(52.27)生活史 吸煙史 26(52.00) 24(48.00) 0.160 0.689飲酒史 25(46.30) 29(53.70) 0.644 0.442既往史 高血壓史 34(53.97) 29(46.03) 1.073 0.300糖尿病史 35(63.64) 20(36.36)a 9.091 0.003冠心病史 26(56.52) 20(43.48) 1.449 0.229

續(xù)表1

表1 PSCI 組與PSNCI 組急性缺血性腦卒中患者基本資料比較［±s, n(%), M(P25, P75)］

注：與 PSCI 組比較, aP＜0.05

項目 類別 PSCI 組(n=50) PNSCI 組(n=50) t/χ2/Z P 值病灶部位 腦干 17(60.71) 11(39.29)白質(zhì) 15(44.12) 19(55.88)腦葉 9(45.00) 11(55.00)丘腦 7(70.00) 3(30.00)基底節(jié) 2(25.00) 6(75.00)病因?qū)W分類 大動脈粥樣硬化 20(58.82) 14(41.18)5.556 0.235小動脈閉塞 11(40.74) 16(59.26)心源性栓塞 8(53.33) 7(46.67)其他明確病因 8(50.00) 8(50.00)病因不明確 3(37.50) 5(62.50)β2-MG(U/L) 9.03±2.84 5.22±1.35a 14.368 0.001 NSE(ng/ml) 17.96±2.69 11.97±2.61a 21.201 0.001實(shí)驗室數(shù)據(jù) BMI(kg/m2) 22.41±2.60 22.83±2.89 0.759 0.450 HbA1c(%) 8.14±2.51 6.30±1.69a 4.315 0.000 UA(mmol/L) 378.50(285.3, 442.0) 346.00(275.8, 404.0) 1.189 0.234 TC(mmol/L) 4.19(3.20, 5.60) 4.25(3.40, 5.80) -0.600 0.549 TG(mmol/L) 1.71(1.10, 2.60) 1.72(1.10, 3.30) -0.762 0.446 HDL-C(mmol/L) 1.17(1.00, 1.50) 1.16(0.90, 2.00) 0.038 0.970 LDL-C(mmol/L) 2.28(1.30, 3.30) 1.95(1.50, 2.70) 0.714 0.476 Hcy(μmol/L) 13.05(8.80, 16.40) 11.91(9.30, 15.70) 0.141 0.888 hs-CRP(mg/L) 12.03±7.17 6.08±5.54a 4.642 0.000量表評分 MoCA 評分(分) 15.36±2.19 26.82±3.59a -19.226 0.000 MMSE 評分(分) 11.08±4.55 20.56±3.76a -11.354 0.000 NIHSS 評分(分) 7.60±1.94 4.96±1.99a 6.722 0.000 2.551 0.635

2.2 卒中后認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)患者是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙作為因變量, 將β2-MG、NSE、HbA1c、hs-CRP、糖尿病史以及MoCA 評分、MMSE 評分、NIHSS 評分作為自變量,結(jié)果顯示, 高β2-MG、NSE 水平是急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)。見表2。

表2 PSCI 的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 血清β2-MG、NSE 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性血 清β2-MG 與MMSE 及MoCA 評 分 均 成 負(fù) 相 關(guān)(r=-0.254、-0.461, P＜0.05), 即隨著血清β2-MG 水平的升高, 總體認(rèn)知功能降低。血清NSE 與MMSE 及MoCA 評分均成負(fù)相關(guān)(r=-0.261、-0.480, P＜0.05), 即隨著血清NSE 水平的升高, 總體認(rèn)知功能降低。見圖1。

圖1 血清β2-MG、NSE 水平與MoCA 及MMSE 評分的相關(guān)性

2.4 血清β2-MG、NSE 水平對缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值 經(jīng)ROC 曲線分析血清β2-MG、NSE 對PSCI 的預(yù)測價值結(jié)果顯示：血清β2-MG 聯(lián)合NSE 預(yù)測PSCI 的靈敏度、特異度及約登指均高于任一單項預(yù)測, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。β2-MG、NSE預(yù)測PSCI 的最佳截斷值分別為8.70 U/L、17.50 ng/ml。見表3, 圖2。

圖2 血清β2-MG、NSE 水平對急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙預(yù)測價值的ROC 曲線

表3 血清β2-MG、NSE 水平及聯(lián)合檢測預(yù)測PSCI 的效能

3 討論

急性缺血性腦卒中患者隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙, 臨床上可不同程度地表現(xiàn)為短時記憶減退、注意力分散、言語交流障礙、認(rèn)知域缺失等, 降低患者的生存質(zhì)量, 給患者及家庭的心理、經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān), 已成為臨床研究的熱點(diǎn)問題。目前, 急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者的數(shù)量還在逐年增加, 它是唯一可以通過早期診斷、早期診治、早期預(yù)防再發(fā)(二級預(yù)防)和早期康復(fù)實(shí)現(xiàn)臨床恢復(fù),能夠控制疾病進(jìn)展的一種認(rèn)知功能障礙。近年來, 大多數(shù)學(xué)者積極尋求預(yù)測腦卒中后認(rèn)知功能障礙的方法,以便于早期干預(yù)防治, 其是全科基層重點(diǎn)疾病預(yù)防的內(nèi)容之一。因此, 積極尋找新的特異性標(biāo)志物預(yù)測急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生十分重要。

急性缺血性腦卒中的發(fā)生是動脈粥樣硬化病理過程的終點(diǎn)事件之一, 從早期內(nèi)皮功能障礙到斑塊破裂或侵蝕引發(fā)的急性血管性病變及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展中, 其炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激是動脈粥樣硬化形成機(jī)制的核心因素［10］。血清β2-MG 是評價腎小球濾過功能的重要標(biāo)志物, 其升高常提示急性腎損傷。近年臨床研究發(fā)現(xiàn), 血清β2-MG 有可能與免疫和炎癥有關(guān), 在抗原遞呈和加工、炎癥、補(bǔ)體級聯(lián)和應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用［11］, 如自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、腎臟疾病、外周動脈疾病和心血管疾病(CVD)［12］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, 血清β2-MG 有調(diào)控正常大腦發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)行為的作用。在一項動物實(shí)驗中, 成年小鼠大腦中在急性缺血-缺氧條件下血清β2-MG 異常變化推斷出其對神經(jīng)元產(chǎn)生自我更新、增殖和分化的抑制作用［13］, 進(jìn)而致腦脊液屏障破壞、神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙。本研究結(jié)果顯示, PSCI 組血清β2-MG 水平明顯高于PSNCI 組, 當(dāng)血清β2-MG 為8.70 U/L 時, 約登指數(shù)最大為0.46, 對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為64.00%、82.00%。因此, 血清β2-MG 作為一種新的體內(nèi)慢性炎癥的標(biāo)志物, 是預(yù)測特定人群生存和心腦血管疾病預(yù)后的一個重要和有價值的預(yù)測因子。

NSE 是參與糖酵解途徑烯醇化酶的一種二聚體同工酶, 主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌來源的細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)質(zhì)膜在功能或結(jié)構(gòu)上受損時, NSE 就會從受損的神經(jīng)元中釋放出來。臨床上常見于與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中, 特別是在肺小細(xì)胞癌(SCLC)中有較多的NSE 表達(dá), 導(dǎo)致血清中NSE 顯著升高。在相關(guān)急性缺血性腦卒中的實(shí)驗證明, 大腦中動脈閉塞模型中NSE 水平升高, 并與梗死組織體積成正比［14］。NSE 升高被認(rèn)為是組織氧化損傷的標(biāo)志, 是數(shù)種神經(jīng)退行性疾病的潛在參數(shù), 包括阿爾茨海默病(AD)、弗里德里希共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱、亨廷頓病(HD)、罕見家族性帕金森病(PD)和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)［15］。因此, NSE 與缺血、缺氧和多種代謝、增殖、炎癥、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病有相關(guān)性, 調(diào)控神經(jīng)元的生長、分化、存活和死亡。臨床實(shí)驗及數(shù)據(jù)表明, 神經(jīng)功能缺損和殘疾程度的增加往往與NSE 濃度的增加平行, 表明其預(yù)后效能［16,17］。本研究結(jié)果顯示, PSCI 組血清NSE 水平明顯高于PSNCI 組,當(dāng)血清NSE 為17.50 ng/ml 時, 約登指數(shù)最大為0.40,對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為70.00%、96.00%, 推測并證實(shí)了高NSE 水平是急性缺血性腦卒中后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素的這一觀點(diǎn)。血清NSE 在確定急性腦卒中和其他不良神經(jīng)事件后的嚴(yán)重程度和早期神經(jīng)行為結(jié)局方面具有較高的預(yù)測價值。

本研究顯示, 血清β2-MG 聯(lián)合NSE 預(yù)測急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的AUC 為0.825［95%CI=(0.747, 0.888), P＜0.05］, 其對應(yīng)的靈敏度與特異度分別70.00%、96.00%, 均高于任一單一指標(biāo)。推測原因可能為：①血清β2-MG 廣泛存于幾乎所有有核細(xì)胞中, 當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)產(chǎn)物代謝異常、全身淀粉樣變、動脈粥樣硬化等生化與病理過程加重腦損害, 認(rèn)知能力的喪失［18-20］；②危險因素的重疊和共同的病理生理途徑使NSE 水平能更全面反映缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙疾病程度, 其水平越高, 腦血管意外程度越重, 發(fā)生缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的幾率越高, NSE 升高與認(rèn)知受損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；③血清β2-MG 與NSE 的結(jié)合能更系統(tǒng)地反映出導(dǎo)致腦卒中后持續(xù)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激與炎癥級聯(lián)反應(yīng)、神經(jīng)元變性及其他危險因素的激活, 提高了預(yù)測缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的準(zhǔn)確性。在臨床應(yīng)用中, 監(jiān)測上述指標(biāo)有助于對病情的判斷及疾病預(yù)后的評估, 以及后期管理與隨訪。

本研究亦存在一定局限和不足。①在探討分析過程中, 血清β2-MG、NSE 等相關(guān)指標(biāo)在急性缺血性卒中病程中復(fù)查次數(shù)有限；②本研究為回顧性研究, 研究資料可能存在偏差；③研究對象來源于湖北省孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科單中心, 納入樣本量偏小, 結(jié)果的穩(wěn)定性尚需后期在多中心、長時間隨訪、大樣本及前瞻性隊列研究中進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述, 高水平的血清β2-MG、NSE 水平為急性腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險因素, 可作為預(yù)測急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的新生特異性標(biāo)志物。