陽(yáng)柳,邊原,杜姍,周楊林,王玥媛

[四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院(電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院)藥學(xué)部,成都 610072]

多重耐藥革蘭陰性菌(multidrug-resistant gram-negative bacteria,MDR-GNB)引起的感染日益增加,對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重威脅,其與高發(fā)病率、死亡率和高經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)[1]。MDR-GNB對(duì)抗菌藥物耐藥性的不斷增加,影響了手術(shù)部位感染(surgical site infec tions,SSIs)的發(fā)病率,導(dǎo)致患者抗菌藥物使用時(shí)間增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、二次手術(shù)和死亡率增加。一項(xiàng)研究圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防(perioperative antibiotic prophylaxis,PAP)療效的Meta分析結(jié)果顯示,即使預(yù)防使用了推薦的抗菌藥物,20余年來(lái)SSIs的發(fā)病率仍然呈逐年上升趨勢(shì)[2]。MDR-GNB定植的增加導(dǎo)致常規(guī)使用的抗菌藥物預(yù)防方案如單獨(dú)使用頭孢菌素或聯(lián)合甲硝唑不能達(dá)到預(yù)期的效果。近年來(lái),越來(lái)越多的流行病學(xué)研究也證實(shí)了繼發(fā)于直腸定植MDR-GNB引起的SSIs發(fā)病率不斷增加[3-5]。由于國(guó)內(nèi)外缺乏長(zhǎng)期治療MDR-GNB的療效和抗菌藥物耐藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)研究,目前主流學(xué)說(shuō)不建議患者進(jìn)行去定植處理。但MDR-GNB定植的患者圍手術(shù)期應(yīng)該如何選擇合適的抗菌藥物預(yù)防方案尚缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),基于此,歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease,ESCMID)和歐洲感染控制委員會(huì)(European Committee on Infection Control,EUCIC)針對(duì)MDR-GNB定植患者的PAP進(jìn)行了循證推薦,對(duì)MDR-GNB的篩查時(shí)機(jī)、PAP的選擇與用藥時(shí)間等多方面進(jìn)行分析并給出推薦意見(jiàn),本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展對(duì)指南進(jìn)行具體分析,以期為外科醫(yī)生、藥師、護(hù)理人員和行政管理人員提供抗菌藥物合理使用的臨床管理參考。

1 MDR-GNB的范圍

指南檢索了MDR-GNB定植患者在圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用中已發(fā)表的研究,其中涉及的MDR-GNB包含以下耐藥細(xì)菌:廣譜頭孢菌素耐藥腸桿菌(extended-spectrum cephalosporin-resistant Enterbacterales,ESCR-E)、碳青霉烯耐藥腸桿菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、氨基糖苷耐藥腸桿菌、氟喹諾酮耐藥腸桿菌(fluoroquinolone-resistant Enterbacterales,FQR-En)、復(fù)方新諾明耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem-resistant A.baumanil,CRAB)、高度耐藥的銅綠假單胞菌、粘菌素耐藥革蘭陰性菌以及泛耐藥革蘭陰性菌。

2 圍手術(shù)期推薦進(jìn)行MDR-GNB篩查的情形

指南推薦結(jié)直腸手術(shù)和肝移植手術(shù)前結(jié)合當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)確定是否進(jìn)行直腸定植ESCR-E的篩查。根據(jù)2018年WHO的SSIs預(yù)防指南[6],ESCR-E檢出率>10%是高ESCR-E流行風(fēng)險(xiǎn)的臨界標(biāo)準(zhǔn),所以指南將ESCR-E檢出率>10%作為常規(guī)進(jìn)行ESCR-E篩查的標(biāo)準(zhǔn)。

針對(duì)CRE和CRAB的圍手術(shù)期篩查,指南同樣建議將CRE或CRAB檢出率>10%作為常規(guī)進(jìn)行CRE或CRAB篩查的標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于所有實(shí)體器官移植(solid organ transplant,SOT)手術(shù),在術(shù)前確定CRE或CRAB的定植狀態(tài)對(duì)早期實(shí)施感染控制的管理至關(guān)重要。

對(duì)于經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺活檢術(shù)(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy,TRUSPB),指南建議術(shù)前進(jìn)行直腸篩查以確定FQR-En攜帶者。氟喹諾酮類(lèi)藥物具有可選擇靜脈或口服給藥的便利性和對(duì)前列腺組織的高滲透性,被廣泛應(yīng)用于PAP,從而增加了FQR-En的直腸攜帶率,導(dǎo)致TRUSPB術(shù)后并發(fā)癥如尿路感染、急性前列腺炎、血流感染及膿毒癥等的發(fā)生率升高[7-10]。但除TRUSPB外,目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)在其他泌尿外科手術(shù)前進(jìn)行MDR-GNB的篩查或目標(biāo)性預(yù)防。

3 外科手術(shù)前篩查的時(shí)機(jī)

圍手術(shù)期MDR-GNB的篩查推薦在術(shù)前3周內(nèi)進(jìn)行。目前檢索到的部分研究中直腸篩查通常從術(shù)前2～3周開(kāi)始持續(xù)到手術(shù)當(dāng)天,以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的定植情況,故形成推薦意見(jiàn)。由于通過(guò)比較術(shù)前篩查的不同時(shí)機(jī)來(lái)評(píng)估SSIs的發(fā)生率或其他臨床結(jié)局指標(biāo)的研究暫時(shí)缺乏,所以指南也建議未來(lái)應(yīng)進(jìn)行術(shù)前MDR-GNB篩查的最佳時(shí)機(jī)研究,以評(píng)估PAP前篩查的益處。

4 MDR-GNB定植患者PAP的選擇

指南建議接受結(jié)直腸手術(shù)的ESCR-E定植患者根據(jù)篩查結(jié)果進(jìn)行目標(biāo)性預(yù)防;有條件地建議接受肝移植手術(shù)的ESCR-E定植患者進(jìn)行目標(biāo)性預(yù)防。對(duì)于術(shù)前ESCR-E定植的其他SOT受者,都可以將目標(biāo)性PAP作為一種實(shí)踐的參考,但未形成推薦意見(jiàn)。ESCR-E定植患者的藥物選擇應(yīng)參考術(shù)前篩查獲得的培養(yǎng)結(jié)果,指南推薦的目標(biāo)性預(yù)防藥物主要包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等對(duì)ESCR-E敏感性較高的抗菌藥物類(lèi)別。如果有其他針對(duì)ESCR-E的抗菌藥物選擇,應(yīng)限制使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物;頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、頭孢地爾、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦等用于治療廣泛耐藥細(xì)菌感染的新型藥物,不應(yīng)常規(guī)用于ESCR-E攜帶者的圍手術(shù)期預(yù)防。

TRUSPB術(shù)前FQR-En定植患者目標(biāo)性PAP藥物選擇同樣應(yīng)該考慮術(shù)前篩查中獲得的培養(yǎng)結(jié)果及抗菌藥物管理的要求。根據(jù)目前的研究結(jié)果[11-13],TRUSPB術(shù)前使用厄他培南、頭孢西丁或磷霉素等抗菌藥物與降低FQR-En攜帶者的血流感染發(fā)生率相關(guān),在藥敏試驗(yàn)支持的前提下可作為接受TRUSPB的FQR-En定植患者PAP的選擇。截止到撰寫(xiě)該指南CRE和CRAB定植患者PAP的選擇時(shí)暫沒(méi)有足夠的證據(jù)支持,因此指南暫未給出推薦意見(jiàn)。

指南建議根據(jù)術(shù)前篩查結(jié)果對(duì)ESCR-E定植患者和FQR-En定植患者提出目標(biāo)性的PAP方案,具體方案見(jiàn)表1。

表1 MDR-GNB攜帶者的目標(biāo)性預(yù)防的圍手術(shù)期抗生素預(yù)防方案的選擇

5 MDR-GNB定植患者PAP的維持時(shí)間

PAP的目標(biāo)是在手術(shù)前和手術(shù)期間達(dá)到足夠的組織水平以減少SSIs,因此大多數(shù)手術(shù)推薦術(shù)前使用單劑量抗菌藥物。在MDR-GNB定植的患者中,指南同樣推薦圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物常規(guī)在術(shù)后24 h內(nèi)停用,SOT手術(shù)除腎移植外,可根據(jù)移植的類(lèi)型考慮將預(yù)防用藥持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)至48～72 h。

由于缺乏對(duì)照試驗(yàn),指南沒(méi)有形成SOT手術(shù)預(yù)防用藥持續(xù)時(shí)間的正式共識(shí),但專(zhuān)家建議腎移植用藥時(shí)間在24 h以?xún)?nèi),肝、心臟、胰腺移植在24～48 h以?xún)?nèi),腸、多內(nèi)臟和肺移植在48～72 h以?xún)?nèi)。其他特殊情況如呼吸道定植或感染肺移植的受者,以及伴有瘺管的腸或多內(nèi)臟移植受者,可能需要延長(zhǎng)預(yù)防用藥時(shí)間。

6 討論

6.1相似指南的比較 既往指南包括美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)(American Society of Health-system Pharmacists,ASHP)/美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)(Infectious Disease Society of American,IDSA)《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防的臨床指南》[14]一線指南及《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》等規(guī)范性文件,主要的適用范圍均是無(wú)耐藥菌定植的常規(guī)圍手術(shù)期人群,暫未檢索到其他專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)表的針對(duì)耐藥菌定植患者圍手術(shù)期管理的類(lèi)似指南。本指南強(qiáng)調(diào)了由于MDR-GNB定植增加而導(dǎo)致的常規(guī)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案效果欠佳這一全球面臨的公共衛(wèi)生威脅,并對(duì)圍手術(shù)期進(jìn)行MDR-GNB的篩查和目標(biāo)性的抗菌藥物預(yù)防形成了推薦意見(jiàn),以提供臨床實(shí)踐的參考。

6.2篩查的適用性 在耐藥菌流行風(fēng)險(xiǎn)方面,根據(jù)CHINET的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[15],國(guó)內(nèi)分離到的腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢曲松和頭孢吡肟的耐藥率均已經(jīng)超過(guò)20%,對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率超過(guò)50%,根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)存在ESCR-E和FQR-En流行的風(fēng)險(xiǎn);我國(guó)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率大于10%,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率大于60%,存在CRE和CRAB流行的風(fēng)險(xiǎn)。因此,在國(guó)內(nèi)耐藥菌檢出率的現(xiàn)狀下,筆者認(rèn)為對(duì)圍手術(shù)期患者進(jìn)行MDR-GNB定植的篩查對(duì)患者的管理具有必要性。由于我國(guó)地域遼闊,不同地區(qū)流行的腸桿菌種類(lèi)和耐藥模式具有高度變異性,根據(jù)地區(qū)耐藥形勢(shì)評(píng)估MDR-GNB篩查的必要性可能是更適合不同地區(qū)的實(shí)踐模式。

6.3預(yù)防用藥的選擇 指南推薦用于ESCR-E圍手術(shù)期預(yù)防的藥物主要為氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、厄他培南及其同類(lèi)別定位相似的抗菌藥物。這與《ESCMID多重耐藥革蘭陰性桿菌感染治療指南》[16]中用于低風(fēng)險(xiǎn)、非重度感染的治療,或者目標(biāo)性的降階梯治療推薦方案保持了高度一致性。如果細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示選擇碳青霉烯類(lèi)藥物作為預(yù)防用藥,半衰期更長(zhǎng)的厄他培南可能是更佳的選擇,同時(shí)也能減少亞胺培南和美羅培南的非必要暴露,以保留后兩種藥物作為嚴(yán)重ESCR-E感染的有效治療。

指南推薦了復(fù)方磺胺甲噁唑、慶大霉素和阿米卡星用于FQR-En定植患者的圍手術(shù)期預(yù)防用藥,此外,在藥敏試驗(yàn)結(jié)果支持的前提下也可以選擇頭孢菌素類(lèi)或磷霉素作為預(yù)防藥物。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology,EAU)指南在TRUSPB中也提出類(lèi)似的推薦意見(jiàn)[17],即選用磷霉素氨丁三醇、頭孢菌素或氨基糖苷類(lèi)作為氟喹諾酮的替代藥物。其中磷霉素相較于頭孢菌素類(lèi)在國(guó)內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌中具有較高的敏感性,且給藥途徑更為方便,尤其是在泌尿系統(tǒng)手術(shù)中有可能成為喹諾酮類(lèi)藥物的替代選擇。

指南雖未對(duì)SOT圍手術(shù)期預(yù)防用藥的選擇做出專(zhuān)有的推薦,但SOT受者因延長(zhǎng)住院時(shí)間、外科手術(shù)、ICU住院和廣譜抗生素治療等因素而暴露于MDR-GNB感染的風(fēng)險(xiǎn)中。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查,SOT受者中ESCR-E感染很常見(jiàn),占MDR-GNB分離株的75%,與敏感病原菌感染比較,由MDR-GNB引起的SOT后感染與更高的死亡率相關(guān)。SOT受者PAP的選擇可參考美國(guó)移植學(xué)會(huì)(American Society of Transplantation,AST)的手術(shù)部位感染實(shí)踐指南[18],根據(jù)不同的手術(shù)類(lèi)型和潛在的病原菌選擇不同的用藥方案。結(jié)合指南的推薦,肝移植可選擇氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或三代頭孢菌素與氨芐西林的聯(lián)合方案,肺移植選擇萬(wàn)古霉素聯(lián)合三代或四代頭孢菌素。除腎移植外,其他類(lèi)型的移植手術(shù)更傾向于推薦廣譜以及能覆蓋耐藥菌的抗菌藥物。

面對(duì)MDR-GNB的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)圍手術(shù)期患者進(jìn)行定植菌的篩查有助于圍手術(shù)期的全程管理,減小SSIs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但同時(shí)也會(huì)增加醫(yī)療支出。筆者建議,根據(jù)所在區(qū)域的耐藥形勢(shì)來(lái)確定是否開(kāi)展圍手術(shù)期MDR-GNB的篩查可能是更符合經(jīng)濟(jì)性的實(shí)踐模式。此外,根據(jù)患者的可能獲益程度,SOT受者可以作為優(yōu)先開(kāi)展圍手術(shù)期MDR-GNB篩查的患者人群。

預(yù)防用藥的選擇方面可參考該指南給出的建議,同時(shí)本文也結(jié)合相關(guān)的治療指南提供了補(bǔ)充建議。但在臨床實(shí)踐中還應(yīng)該個(gè)體化評(píng)估患者SSIs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及該風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者預(yù)后的影響程度,同時(shí)結(jié)合衛(wèi)生行政部門(mén)對(duì)耐藥防控和優(yōu)化使用抗菌藥物的政策性文件,合理選擇圍手術(shù)期預(yù)防用藥品種。此外,在圍手術(shù)期全程做好正確備皮、無(wú)菌操作、創(chuàng)口換藥等綜合預(yù)防措施也是減少SSIs發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

7 結(jié)束語(yǔ)

指南在MDR-GNB檢出率不斷增加的背景下,對(duì)圍手術(shù)期進(jìn)行MDR-GNB篩查以及篩查時(shí)機(jī)、MDR-GNB定植患者PAP的方案選擇及用藥時(shí)間等問(wèn)題形成了推薦意見(jiàn)。雖然現(xiàn)有研究類(lèi)型多為觀察性研究,存在一定的局限性和不足,亟待后期優(yōu)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)彌補(bǔ)研究的空缺,但已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)支持MDR-GNB的篩查和目標(biāo)性PAP對(duì)患者帶來(lái)的臨床獲益。指南在極大程度上為外科醫(yī)生、感染控制和傳染病學(xué)專(zhuān)家、臨床微生物學(xué)家、藥師、醫(yī)院護(hù)理人員和政策制定者提供了臨床管理的參考。