＊王邦鳳

（安徽美諾華藥物化學(xué)有限公司 安徽 242200）

引言

近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)生產(chǎn)市場(chǎng)的逐漸壯大，對(duì)于藥物與藥物中間體的研究逐漸成為行業(yè)熱點(diǎn)話題。藥物中間體是指在藥物生產(chǎn)過(guò)程中得到的中間體，它可以用作藥物生產(chǎn)的輔料或原材料。作為一種化工原材料/產(chǎn)品，中間體即便沒(méi)有藥品生產(chǎn)許可證也可以大規(guī)模生產(chǎn)[1]。得益于這種特性，藥物中間體的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，制取工藝也更加精準(zhǔn)。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外生化公司都投入了大量的物力、成本開(kāi)展藥物和藥物中間體的研發(fā)制造，先后研發(fā)出定向硝化合成技術(shù)、縮合合成技術(shù)等，有效推動(dòng)了行業(yè)發(fā)展，提升了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益[2]。伴隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步，藥物中間體的合成技術(shù)已經(jīng)日益完善，可以進(jìn)行大規(guī)模、批量化的生產(chǎn)。

本文基于當(dāng)前國(guó)外藥物和藥物中間體研究現(xiàn)狀，提出了目前我國(guó)藥物中間體產(chǎn)品的附加值、品牌知名度還有很大的提升空間[3]。再加上市場(chǎng)價(jià)格的持續(xù)上漲，藥物和藥物中間體的開(kāi)發(fā)工作陷入低潮期，因此，需要加大研發(fā)生產(chǎn)力度，對(duì)合成技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究和優(yōu)化，才能促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。開(kāi)展藥物和藥物中間體的合成工藝研究，對(duì)于提高國(guó)內(nèi)藥企生產(chǎn)技術(shù)，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展具有一定價(jià)值和意義。

1.藥物和藥物中間體的應(yīng)用價(jià)值

藥物中間體是指從化學(xué)原料到藥物的轉(zhuǎn)化過(guò)程中所產(chǎn)生的一系列精細(xì)化學(xué)品，具有高附加值和高技術(shù)含量。隨著我國(guó)藥物中間體產(chǎn)品附加值和工藝復(fù)雜度不斷提高，其合成工藝越來(lái)越得到技術(shù)人員的重視。醫(yī)藥中間體的合成路線很多，其中最具工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值的被稱之為工藝。在實(shí)際的醫(yī)藥中間體合成過(guò)程中，因?yàn)樗x用的原料和合成過(guò)程的不同，工藝路線也會(huì)有所差異。在新藥及新藥合成體研發(fā)中，應(yīng)當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行化學(xué)合成，根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，確保合成的中間體能夠得到最佳的結(jié)果，從而降低資源的消耗，將生產(chǎn)成本降低到最低限度[4]。

目前，醫(yī)藥中間體的合成方法主要有兩類：全合成法和半合成法。其中，在使用全合成方法時(shí)，主要是利用基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾和物理處理，從而得到復(fù)雜的化合物。在全合成過(guò)程中，所采用的方法要簡(jiǎn)單，操作要方便，無(wú)需繁復(fù)的合成過(guò)程。而半合成工藝所需的工藝路線比較多，難度較大[5]。而且，新藥的研發(fā)和生產(chǎn)離不開(kāi)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的支持，也離不開(kāi)研發(fā)人員對(duì)新藥研制的投入。由于疾病的種類不斷增加，民眾對(duì)新藥物的療效要求也不斷提高。因此，在制藥行業(yè)中，一定要注重新藥物的質(zhì)量，才能促進(jìn)化學(xué)新藥的創(chuàng)制和基因工程藥物的發(fā)展。目前，國(guó)內(nèi)外藥物生產(chǎn)企業(yè)多數(shù)重視藥物研發(fā)的應(yīng)用性與創(chuàng)新性相結(jié)合，為藥物和藥物中間體生產(chǎn)提供創(chuàng)新技術(shù)支撐。這一模式先后促使生物類、含氟類和雜環(huán)類化合物的出現(xiàn)及突破[6]。

2.藥物和藥物中間體的合成技術(shù)

當(dāng)前，藥物和藥物中間體的合成技術(shù)有很多，出于篇幅考慮，本文將著重介紹定向硝化合成技術(shù)、縮合合成技術(shù)、吉非替尼中間體合成工藝、膜分離法、帕博西尼母核中間體合成工藝。這五種技術(shù)在實(shí)踐中應(yīng)用較為廣泛，且經(jīng)濟(jì)價(jià)值比較突出，對(duì)藥物行業(yè)具有重要的意義。

(1)定向硝化合成技術(shù)

定向硝化技術(shù)是一種非常重要的藥物和藥物中間體合成技術(shù)，它是一種利用無(wú)載體方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)稠環(huán)異構(gòu)體和苯體的配比控制。在應(yīng)用定向硝化技術(shù)的過(guò)程中，為降低給環(huán)境所帶來(lái)的污染，保證藥物合成體綠色發(fā)展，在應(yīng)用該技術(shù)過(guò)程中，應(yīng)該更多地應(yīng)用中性酸進(jìn)行硝化反應(yīng)。以對(duì)乙酰氨基酚為例，可以借助定向硝化技術(shù)來(lái)合成中間體。以氯化苯為主，再經(jīng)過(guò)酸、硝等工藝能得到中間體。撲熱息痛的應(yīng)用領(lǐng)域比較廣，主要是用來(lái)治療牙疼、感冒等疾病，近年來(lái)，流感病毒的爆發(fā)，也導(dǎo)致了對(duì)乙酰氨基酚中間體合成技術(shù)得到了廣泛關(guān)注，而定向硝化技術(shù)在其中起到了關(guān)鍵的作用[7]。

(2)縮合合成技術(shù)

縮合合成技術(shù)是基于多個(gè)有機(jī)化合分子之間的相互作用，形成新的大分子結(jié)構(gòu)，有效控制醇、水等環(huán)境下的小分子，并利用氫化合物和羥基化合物進(jìn)行反應(yīng)?？s合技術(shù)的關(guān)鍵是實(shí)現(xiàn)氨甲基化的過(guò)程，當(dāng)氫離子被α-氨基甲基所替代時(shí)，可以生成β-氨基甲基類化合物。這個(gè)過(guò)程也被稱為“曼尼奇效應(yīng)”反應(yīng)。利用縮合技術(shù)還能發(fā)展一類新雜環(huán)全合，如咪唑類、胺氯吡啶類等。

(3)吉非替尼中間體合成工藝

吉非替尼是一種重要的抗腫瘤藥，患者通過(guò)口服的方式來(lái)治療癌癥、腫瘤等疾病，能有效地阻止癌癥的發(fā)展，延長(zhǎng)患者壽命。

①吉非替尼中間體的合成路線。吉非替尼的合成方法是基于藜蘆酸，通過(guò)硝化還原反應(yīng)，得到合成體。這種合成方法，可以擴(kuò)大原材料范圍，便于選擇成本更低的材料。因此，吉非替尼的合成工藝具有很大發(fā)展前景和推廣價(jià)值。

②吉非替尼中間體作用機(jī)制及影響因素。第一，在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，芳環(huán)上已有的電子基團(tuán)決定了其硝化度，因此，硝化度是一個(gè)重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。若芳環(huán)上沒(méi)有電子基團(tuán)，則芳環(huán)變得遲緩，硝化反應(yīng)速率會(huì)減慢。當(dāng)芳環(huán)上附著了一個(gè)電子基團(tuán)，就可以激活芳環(huán)，從而加快硝化反應(yīng)的速率。第二，其會(huì)受到硝酸濃度影響，硝酸濃度過(guò)低時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致硝酰陽(yáng)離子的濃度下降，勢(shì)必會(huì)影響硝化反應(yīng)的速率。若硝酸含量太少，該反應(yīng)無(wú)法充分進(jìn)行。第三，由于硝化反應(yīng)時(shí)需要吸收熱量，在較低的溫度下，硝化反應(yīng)的速率會(huì)受到一定影響。如果溫度太高，也會(huì)引發(fā)更多副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)量下降。因此，在合成吉非替尼的過(guò)程中，必須要對(duì)各種因素進(jìn)行全面控制，才能保證硝化反應(yīng)的結(jié)果。

在吉非替尼中間體合成過(guò)程中，一般采用藜蘆酸作為原材料，在此條件下，產(chǎn)率可高達(dá)85%。但當(dāng)硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)＜80%和＞80%時(shí)，都會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率降低。此外，技術(shù)人員還需要注意對(duì)硝化反應(yīng)的時(shí)間進(jìn)行控制，根據(jù)多次實(shí)驗(yàn)，硝化反應(yīng)的時(shí)間少于1h，原材料無(wú)法完全反應(yīng)；如果反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就會(huì)造成中間體純度不足，出現(xiàn)雜質(zhì)。因此，要將反應(yīng)時(shí)間控制在1h以內(nèi)。

(4)膜分離法

膜分離法是一種重要的物化工藝，它是通過(guò)膜分離得到成品，被廣泛用于藥物和藥物中間體合成，通過(guò)膜分離法能夠達(dá)到對(duì)中間體進(jìn)行富集，提高純度。膜分離法工作原理簡(jiǎn)單，操作方便，成本也相對(duì)低廉些，應(yīng)用效果也較為理想。此外，通過(guò)膜分離法，還能夠有效降低其合成難度，確保原材料符合合成要求。膜分離法的作用機(jī)理主要是通過(guò)超濾膜或?yàn)V膜來(lái)進(jìn)行分離，在過(guò)濾掉原材料中的雜質(zhì)之后，降溫至25℃，接著進(jìn)行納濾恒容脫鹽，經(jīng)過(guò)加壓，最終達(dá)到脫水和濃縮的目的。在這個(gè)過(guò)程中，既要注意對(duì)不利于生產(chǎn)的材料進(jìn)行處置，又要注意對(duì)生產(chǎn)出來(lái)的材料有效回收利用，也要降低生產(chǎn)成本，減少對(duì)環(huán)境的污染。

(5)帕博西尼母核中間體合成工藝

①合成路線

其應(yīng)用原料為2,4,5,5-溴代2,4-二氯嘧啶。部分技術(shù)人員還會(huì)以環(huán)戊胺為原材料，通過(guò)對(duì)溴代位的Heek偶聯(lián)，完成對(duì)鹵代烴類合成物的高效合成。

②作用機(jī)制及影響因素

第一，需要對(duì)嘧啶環(huán)的取代反應(yīng)，在這個(gè)過(guò)程中，需要用到三乙胺，并控制好反應(yīng)溫度，因?yàn)橐坏┨砑迎h(huán)戊胺，合成物內(nèi)部就會(huì)出現(xiàn)溫度變化，進(jìn)而產(chǎn)生高溫油脂。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，進(jìn)料溫度宜在5℃左右，該溫度下可保證產(chǎn)品呈粉狀沉淀。

第二，對(duì)Hcck的藕合過(guò)程進(jìn)行研究。反應(yīng)溫度十分重要，當(dāng)溫度＜100℃時(shí)，就會(huì)造成原材料反應(yīng)不充分，產(chǎn)率也顯著下降。相反，若溫度＞100℃以上，其反應(yīng)收率將會(huì)下降。例如，溫度達(dá)到105℃，反應(yīng)收率將會(huì)下降到73.1%。所以，在100℃條件下，該方法才能夠發(fā)揮出最大的價(jià)值和作用。

第三，進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)。該方法以乙酸酐為溶劑，其產(chǎn)率高達(dá)85%，但由于產(chǎn)品年產(chǎn)量高，使抽過(guò)濾工作更加困難。而且，乙酸酐是一種腐蝕性很強(qiáng)的物質(zhì)，具有可燃特性，會(huì)散發(fā)出一股刺鼻的味道。以乙酸酐為溶劑進(jìn)行合成，既有安全性問(wèn)題，還可能會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。

3.藥物和藥物中間體的合成工藝實(shí)踐應(yīng)用

為開(kāi)展藥物和藥物中間體合成工藝技術(shù)的應(yīng)用方法，接下來(lái)將對(duì)實(shí)際的奈妥吡坦復(fù)方藥物和藥物中間體合成實(shí)踐開(kāi)展研究。奈妥吡坦是一種常見(jiàn)治療神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，由于其以氨基甲酸甲酯作為主要的原材料，因此，在合成這類化合物時(shí)采用各種不同的方法，都可以獲得良好的研發(fā)結(jié)果。

(1)正確規(guī)劃合成路線

以2-氯乙酰胺為原材料，利用吡啶反應(yīng)完成鹽化，在原材料中添加氰基乙酸甲酯完成加成和縮合反應(yīng)，生成吡啶內(nèi)鹽。然后將產(chǎn)物經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)，就能得到二氯吡啶。相對(duì)來(lái)說(shuō)，這樣的合成過(guò)程比較繁瑣，應(yīng)用的催化劑也很昂貴，容易對(duì)環(huán)境造成污染。所以，對(duì)該方法的選用具有一定的局限性，在進(jìn)行藥物和藥物中間體的合成時(shí)，通常會(huì)選擇碘化技術(shù)、催化還原技術(shù)和氨基取代技術(shù)來(lái)進(jìn)行。但是，與其他幾種工藝路線相比，這類合成工藝路線較長(zhǎng)，其中所用到的原材料和催化劑的價(jià)格都很高，造成了藥物和藥物中間體的合成費(fèi)用也很高，通常不利于工業(yè)企業(yè)的生產(chǎn)利潤(rùn)獲得。

以N-叔丁基-6-氯煙酰胺為原料，以疊縮反應(yīng)為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了藥物中間體的合成。在合成工藝的選擇上，主要采用了集中合成機(jī)制。不過(guò)，比起其他的藥物中間體，這一步驟要簡(jiǎn)單得多，可以省略掉其他步驟。而且，還能提高醫(yī)藥中間體的回收率，加快回收速度，降低合成成本，減少副產(chǎn)品的出現(xiàn)，是目前最適合醫(yī)藥中間體合成的一條重要路線。

(2)注重藥物中間體的理化分析

研究表明，疊縮工藝在藥物和藥物中間體的合成上有著很好的應(yīng)用前景，在實(shí)踐上可避免繁瑣，副產(chǎn)物直接合成，免去純化過(guò)程。在以前合成工藝的應(yīng)用中，由于需要進(jìn)行活性成本的分離純化，因此會(huì)增加70%～75%的藥物和藥物中間體合成成本，也會(huì)有一定損耗。而利用疊縮方法，可以降低中間環(huán)節(jié)的損失，提高合成效率，同時(shí)還具備了一定的合成安全性。

將重疊工藝應(yīng)用在藥物和藥物中間體合成中，首先，要確定合成產(chǎn)物與副產(chǎn)物在各類溶液中的溶解特征，并對(duì)晶體、成鹽等參數(shù)進(jìn)行理性分析。其次，還可以將正乙烷和i-PrOAc的混合溶劑加入合成中，獲得較好的提純和結(jié)晶效果。最后，將多種藥物和藥物中間體的合成工藝有機(jī)地串聯(lián)起來(lái)，能夠?qū)崿F(xiàn)徹底反應(yīng)的最后效果。

4.結(jié)束語(yǔ)

在藥物和藥物中間體合成過(guò)程中，可以應(yīng)用的技術(shù)工藝種類比較多，包括縮合技術(shù)、定向硝化等，具體應(yīng)用哪一種技術(shù)工藝，還需結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)需求，有目的地進(jìn)行應(yīng)用。本文基于實(shí)際生產(chǎn)情況，提出了藥物和藥物中間體的合成工藝實(shí)踐應(yīng)用方法，包括合理規(guī)劃藥物和藥物中間體的合成工藝路線，注重藥物中間體的理化分析等，來(lái)滿足藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)對(duì)精細(xì)化生產(chǎn)的需求，為國(guó)內(nèi)藥物生產(chǎn)工藝技術(shù)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，推動(dòng)行業(yè)發(fā)展壯大。