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        艾司氯胺酮在圍手術(shù)期抗負(fù)性情緒中的應(yīng)用進(jìn)展

        2024-05-04 19:12:15曾祥鑫盧燕
        關(guān)鍵詞:艾司氯胺酮負(fù)性

        曾祥鑫 盧燕

        在圍手術(shù)期患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的負(fù)性情緒,進(jìn)而在治療過程中做出抗醫(yī)囑、不配合行為,不利于手術(shù)的順利進(jìn)行,且對(duì)術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不良影響[1]?;诖?,在手術(shù)開展中,需重視圍手術(shù)期患者負(fù)性情緒的影響。近年來,艾司氯胺酮在臨床抗焦慮、抗抑郁及圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中有著廣泛應(yīng)用,該藥物是國(guó)內(nèi)臨床新型靜脈用藥的麻醉劑,是一種自氯胺酮分離獲得的手性環(huán)己酮衍生物,乃氯胺酮S-對(duì)映體,其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的近4 倍,且用藥后的不良反應(yīng)少[2]。同時(shí),該藥物有著麻醉、鎮(zhèn)痛、抗負(fù)性情緒等效用。臨床上研究表明,艾司氯胺酮用于抑郁癥患者,顯示出良好的抗抑郁作用[3]。文章主要對(duì)艾司氯胺酮的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、臨床抗負(fù)性情緒的作用及手術(shù)中的應(yīng)用研究情況進(jìn)行分析和總結(jié)。

        1 艾司氯胺酮的藥理作用

        艾司氯胺酮是一種新型靜脈麻醉藥,是由氯胺酮分離得到的一種手性環(huán)己酮衍生物。與既往氯胺酮而言,艾司氯胺酮是其右旋對(duì)映異構(gòu)體,藥理作用基本一致,能與阿片受體、單胺受體等有良好互動(dòng)作用,可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用。其中,催眠效用發(fā)揮的原因可能與艾司氯胺酮能超極化激活腦環(huán)核苷酸門控通道蛋白1(hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 1,HCN-1)受體,并能快速地阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyld-aspartate,NMDA)受體存在一定相關(guān)性,而鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效用發(fā)揮的原因可能是其對(duì)機(jī)體胺能、膽堿能系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制產(chǎn)生影響[4]。相對(duì)左旋氯胺酮來說,艾司氯胺酮對(duì)NMDA 受體會(huì)產(chǎn)生更高的親和力(約4 倍),催眠效用更確切,鎮(zhèn)痛效用也更明顯;因而,有著更高的臨床麻醉效價(jià)。既往臨床應(yīng)用的氯胺酮可通過抑制腎上腺素的攝取來提高機(jī)體循環(huán)中的腎上腺素表達(dá)水平,進(jìn)而對(duì)機(jī)體循環(huán)有關(guān)指標(biāo)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)性影響[5]。而左旋單體僅是抑制神經(jīng)元的攝取,而艾司氯胺酮還可對(duì)神經(jīng)元外攝取有抑制反應(yīng),在持續(xù)突觸作用下,會(huì)致機(jī)體去甲腎上腺素水平增高。

        從臨床應(yīng)用情況看,艾司氯胺酮用藥量是氯胺酮的50%,而用藥不良反應(yīng)往往與用藥劑量呈正相關(guān)。因而,在手術(shù)麻醉中艾司氯胺酮對(duì)患者的心臟副作用更小,且鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果更確切,與此同時(shí),還能有效緩解患者圍手術(shù)期的負(fù)性情緒。研究表明,氯胺酮主要通過肝臟代謝,在此過程中會(huì)受到細(xì)胞色素P450 酶的介導(dǎo),在去甲基化后會(huì)轉(zhuǎn)化成去甲氯胺酮,再進(jìn)行后續(xù)代謝反應(yīng),其中有部分會(huì)被代謝到膽汁、腎臟中,最后在葡萄糖醛酸化反應(yīng)下被消除,僅僅10%左右無法被代謝掉[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),去甲氯胺酮能夠有效透過血腦屏障,用藥效力是氯胺酮的20%以上,鎮(zhèn)痛效用的貢獻(xiàn)在30%左右,相對(duì)而言,艾司氯胺酮去甲基化更為明顯,清除率更高[7]。因而,艾司氯胺酮在手術(shù)麻醉中能縮短術(shù)后患者蘇醒時(shí)長(zhǎng),能保證麻醉的安全性。

        2 艾司氯胺酮的藥代動(dòng)力學(xué)特征

        當(dāng)前,在圍手術(shù)期中一般是通過口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射等方式給藥艾司氯胺酮。其中,靜脈注射生物利用率可達(dá)100%,居于最高,其在術(shù)前誘導(dǎo)、術(shù)中麻醉維持的用量分別是0.5~1 mg/kg、0.5~3 mg/(kg·h);肌內(nèi)注射的生物利用率一般在93%左右,術(shù)前誘導(dǎo)的量是2~4 mg/kg,術(shù)中麻醉維持需間隔10~15 min;口服的生物利用率最低,在30%左右,但用藥劑量少[8]?;诖耍陟o脈通路開啟困難時(shí),可通過口服小劑量艾司氯胺酮發(fā)揮較好的麻醉效果。但對(duì)臨床手術(shù)患者,為能最大限度減輕術(shù)前負(fù)性情緒,發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛效果,可通過生物利用度45%左右的鼻噴霧劑進(jìn)行吸入性誘導(dǎo)。臨床研究報(bào)道,為手術(shù)患兒經(jīng)鼻吸入艾司氯胺酮2 mg/kg 及相應(yīng)量的咪達(dá)唑侖,能實(shí)現(xiàn)良好、穩(wěn)定的誘導(dǎo)效果[9]。此外,直腸給藥的生物利用率低于30%,一般適用于小兒。

        3 艾司氯胺酮在臨床抗負(fù)性情緒中的作用

        近年來,艾司氯胺酮除了在手術(shù)麻醉中應(yīng)用,還應(yīng)用到手術(shù)患者焦慮、抑郁等負(fù)性情緒調(diào)控中。從用藥方式看,鼻黏膜噴霧給藥患者依從性更高。食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的艾司氯胺酮鼻噴霧劑與口服抗抑郁藥聯(lián)用治療中重度抑郁癥取得良好效果。從臨床研究看,在圍手術(shù)期抗負(fù)性情緒中艾司氯胺酮有著抗抑郁、抗焦慮、預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)等作用。

        3.1 抗抑郁

        已有研究提示,艾司氯胺酮在術(shù)前應(yīng)用能有效改善患者的抑郁心理[10]。有研究對(duì)不同劑量艾司氯胺酮抗抑郁的作用進(jìn)行對(duì)照研究,分別采用28、56 mg 以及84 mg 給藥量,臨床研究結(jié)果顯示,給藥2 h 后28、84 mg 用藥組的抑郁改善有效率高于56 mg 給藥組,分別是55%、58%、36%,但均高于安慰劑組的18%,由此表明,艾司氯胺酮有著快速的抗抑郁效用,且在短期內(nèi)有著穩(wěn)定的藥效[10]。KRYST 等[11]研究報(bào)道,艾司氯胺酮與R-氯胺酮均有較好的抗抑郁效用,但是前者與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)有著最高的親和力。最新研究報(bào)道,艾司氯胺酮能有效提高大腦區(qū)域突觸蛋白的表達(dá)量,且用藥后的1 h 內(nèi)就可逆轉(zhuǎn)大鼠海馬樹突棘缺陷,而這對(duì)抗抑郁有著至關(guān)重要的作用[12]。研究表明,抑郁癥患者機(jī)體內(nèi)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表達(dá)量相比正常人群要低,在用藥干預(yù)后體內(nèi)的BDNF 表達(dá)會(huì)顯著提高,抑郁表現(xiàn)會(huì)顯著緩解[13]。臨床研究報(bào)道,通過皮下注射給藥艾司氯胺酮0.5~1 mg/kg,能夠有效治療快感缺乏癥[14]。而此癥是抗抑郁效果不佳的表現(xiàn),包括機(jī)體功能影響、自殺心理等。在臨床回顧性研究中,按照0.2~0.5 mg/kg 的用藥量將艾司氯胺酮應(yīng)用到術(shù)后鎮(zhèn)痛中,能夠使剖宮產(chǎn)患者術(shù)后7 d、6 周及3 個(gè)月后的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale,EPDS)評(píng)分低于對(duì)照組,且減少了產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。另外有研究報(bào)道,在剖宮產(chǎn)術(shù)中對(duì)患者單次給藥小劑量艾司氯胺酮能夠有效減輕術(shù)后1 周抑郁心理和術(shù)后疼痛感[15]。有研究表明,術(shù)前PHQ-9 健康問卷(patient health questionnaire-9,PHQ-9)、廣泛性焦慮障礙量表(generalized anxiety disorder,GAD-7)評(píng)分較低,表明術(shù)前存在一定抑郁癥狀,使用艾司氯胺酮后,PHQ-9、GAD-7 評(píng)分有明顯提高,可以看出艾司氯胺酮能夠有效改善患者圍手術(shù)期負(fù)性心理[16]。有研究報(bào)道,在出現(xiàn)抑郁心理的晚期宮頸癌患者的干預(yù)中,通過靜脈輸注小劑量艾司氯胺酮,能有效改善癌性疼痛,且抑郁心理得到明顯緩解,視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS)評(píng)分均比用藥前下降,可以看出,在對(duì)晚期癌癥中應(yīng)用有助于緩解疼痛,改善負(fù)性情緒,有良好的作用[17]。

        3.2 抗焦慮及鎮(zhèn)靜

        (1)抗焦慮。手術(shù)是引發(fā)患者焦慮情緒常見的因素。臨床圍手術(shù)期患者往往會(huì)出現(xiàn)緊張、不安、擔(dān)心等負(fù)性情緒都稱為焦慮,主要是因?yàn)榛颊邔?duì)自身病癥、手術(shù)、麻醉、預(yù)后等未知而產(chǎn)生不安、焦慮、緊張等情緒。如術(shù)中意識(shí)狀態(tài)、手術(shù)流程、手術(shù)效果及預(yù)后等和患者的焦慮程度有著直接關(guān)系。其次,就是會(huì)擔(dān)心術(shù)后的不適,如對(duì)術(shù)后的疼痛、并發(fā)癥、恢復(fù)的擔(dān)憂;同時(shí)還有對(duì)麻醉后喪失意識(shí)的恐懼。從臨床看,通常出現(xiàn)焦慮心理的手術(shù)患者術(shù)后的住院時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng),手術(shù)滿意度相對(duì)低,且對(duì)康復(fù)、治療、護(hù)理等依從性較低,術(shù)后的康復(fù)速度也會(huì)更慢。臨床研究表明,抗抑郁藥物往往也有良好的抗焦慮效用,其作用機(jī)制可能是焦慮會(huì)引起神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂、神經(jīng)相關(guān)遞質(zhì)表達(dá)異常,但這類藥物能糾正上述問題,進(jìn)而改善或消除焦慮狀態(tài),轉(zhuǎn)變患者的情緒[18]。國(guó)外臨床研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前應(yīng)用一定劑量艾司氯胺酮能改善患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒,相關(guān)焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS)、SDS 評(píng)分相對(duì)未用藥患者要低,這就為該類患者圍手術(shù)期情緒干預(yù)提供了新選擇[19]。另外研究報(bào)道,艾司氯胺酮在緩解癌癥根治術(shù)患者的焦慮情緒有良好作用。臨床上單次服用艾司氯胺酮,手術(shù)患者的焦慮等負(fù)性情緒顯著減輕[20]。艾司氯胺酮能在體外抑制單胺氧化酶A,且抗焦慮的活性會(huì)受到多巴胺D1 受體拮抗劑的拮抗,而不會(huì)受5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT1A)受體拮抗劑等影響,由此說明艾司氯胺酮能夠通過多巴胺能神經(jīng)信號(hào)通路產(chǎn)生抗焦慮的效用。在手術(shù)中多次給藥艾司氯胺酮,能在一定程度上降低阿片類藥物及其他鎮(zhèn)痛類藥物的使用量,且多次給藥相比單次給藥的焦慮負(fù)性情緒明顯減輕,其作用機(jī)制可能是和艾司氯胺酮的重復(fù)給藥后會(huì)使促進(jìn)大腦中樞多巴胺、乙酰膽堿等一類的神經(jīng)遞質(zhì)分泌,進(jìn)而使邊緣結(jié)構(gòu)得以興奮而轉(zhuǎn)成良好、相對(duì)穩(wěn)定的情緒。最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-2(interleukin-2,IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子的大量釋放可能會(huì)引發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒,艾司氯胺酮通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路與氧化應(yīng)激等,能夠抑制下游炎癥因子的產(chǎn)生,進(jìn)而減輕手術(shù)引起的負(fù)性情緒[21]。

        (2)鎮(zhèn)靜。艾司氯胺酮在手術(shù)中有良好的鎮(zhèn)靜作用。國(guó)外臨床研究發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮能夠用于情緒鎮(zhèn)靜,能減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生,這在一定程度上可以減少臨床醫(yī)療成本[22]。有研究發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮對(duì)心肺功能抑制較少,且小劑量使用能減少美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者的圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的用量,對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)無明顯影響[23]。同時(shí)研究表明,在手術(shù)治療中艾司氯胺酮可作為丙泊酚鎮(zhèn)靜最佳的輔助藥[24]。相比嗎啡的鎮(zhèn)靜效果,艾氯胺酮在腸套疊灌腸復(fù)位術(shù)中可提高復(fù)位成功率,且時(shí)間短、術(shù)后住院時(shí)間更少。MAHESHWARI 等[22]研究表明,艾司氯胺酮和阿片μ受體、NMDA 受體的親和力是氯胺酮2 倍,所以在手術(shù)中50%氯胺酮藥量就能產(chǎn)生相同、穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜。

        4 圍手術(shù)期中艾司氯胺酮的應(yīng)用

        4.1 麻醉前應(yīng)用

        圍手術(shù)期患者尤其是合并高血壓等慢性病在術(shù)前麻醉誘導(dǎo)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)易出現(xiàn)不同程度的波動(dòng),而這可能會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。在麻醉前應(yīng)用艾司氯胺酮能減輕患者應(yīng)激,使麻醉誘導(dǎo)更為平穩(wěn),進(jìn)而減少手術(shù)過程中血壓、心率波動(dòng),減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。在手術(shù)麻醉中輔用小劑量艾司氯胺酮,有助于穩(wěn)定人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的體循環(huán),在誘導(dǎo)期的應(yīng)激反應(yīng)顯著緩解,圍手術(shù)期低血壓、嗆咳等不良麻醉事件發(fā)生率降低。在麻醉誘導(dǎo)前給要小劑量艾司氯胺酮,能夠改善患者術(shù)后的認(rèn)知功能。另外艾司氯胺酮可緩解臨床小兒術(shù)前焦慮,為手術(shù)開展創(chuàng)造良好條件。

        4.2 手術(shù)中應(yīng)用

        臨床研究報(bào)道,臨床上麻醉中聯(lián)用艾司氯胺酮與阿片類藥物,可有效減少其他鎮(zhèn)靜類藥物使用,減少不良反應(yīng)發(fā)生[25]。丁欣等[26]對(duì)日間和夜間手術(shù)應(yīng)用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效用進(jìn)行對(duì)照研究,結(jié)果表明晝夜變化會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生一定影響,在夜間給藥的鎮(zhèn)靜效果更確切。在對(duì)擇期外科手術(shù)患者給藥艾司氯胺酮、七氟醚研究中,顯示單次給藥艾司氯胺酮相比七氟醚,能更好提高藥效濃度,且表現(xiàn)出劑量依賴的特征[27]。在肝癌消融術(shù)中,相比阿芬太尼,靜脈泵注小劑量艾司氯胺酮有更為顯著和穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜效果,同時(shí)不但能減少異丙酚的使用量,且不會(huì)增加術(shù)中不良事件的發(fā)生,有著良好安全性[28]。最新一項(xiàng)研究報(bào)道,對(duì)擇期剖宮術(shù)患者,術(shù)中單次靜脈給用微劑量0.15 mg/kg,有著良好的鎮(zhèn)靜效用,且可減輕術(shù)后疼痛,改善術(shù)后負(fù)性心理[29]。另外,由于小兒生理和成人差異,對(duì)缺氧耐受性較低,所以在選用麻醉藥物時(shí)必須謹(jǐn)慎。而艾司氯胺酮有穩(wěn)定、確切的鎮(zhèn)靜效用,不存在對(duì)呼吸、體循環(huán)的抑制性,因而可作為兒童的手術(shù)麻醉和鎮(zhèn)靜藥物。

        此外,艾司氯胺酮有著良好的鎮(zhèn)痛效用。手術(shù)、麻醉等操作是常見的應(yīng)激源,易引起炎癥反應(yīng),進(jìn)而使術(shù)后的創(chuàng)口疼痛度增加。艾司氯胺酮在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效用同時(shí),還能發(fā)揮一定的抗炎作用,主要在于其可抑制氧自由基的作用,減少促炎因子的產(chǎn)生,發(fā)揮減輕炎癥應(yīng)激的效用。研究報(bào)道,在外科術(shù)中對(duì)患者給予小劑量艾司氯胺酮,術(shù)后12 h內(nèi)患者的疼痛度明顯減輕,同時(shí)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量也明顯減少[30]。疼痛綜合征是開胸術(shù)術(shù)后較為常見的并發(fā)癥,不僅會(huì)影響患者術(shù)后呼吸系統(tǒng)功能的恢復(fù),還會(huì)增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn),不利于患者術(shù)后康復(fù),在臨床外科術(shù)中適量使用艾司氯胺酮能有效減輕術(shù)后創(chuàng)口疼痛,降低并發(fā)癥發(fā)生率,促進(jìn)患者良好康復(fù)。原因可能是艾司氯胺酮能有效降低中樞神經(jīng)的敏感性,減輕軀體疼痛。

        4.3 用藥安全性

        從臨床看,艾司氯胺酮有著良好的耐受性。無論是單次用藥,還是多次用藥,在用藥中及用藥后都沒有出現(xiàn)藥物依賴或不良反應(yīng)的案例報(bào)告。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),單次給用艾司氯胺酮會(huì)抑制猴腦中多巴胺D2、D3受體的結(jié)合[31]。表明與既往的R-氯胺酮存在顯著差異,該藥會(huì)致紋狀體多巴胺釋放,可能與精神作用有關(guān)。另外,單劑量艾司氯胺酮(10 mg/kg)會(huì)導(dǎo)致小鼠大腦區(qū)域(主要是內(nèi)側(cè)前額葉皮層)的白蛋白陽(yáng)性細(xì)胞丟失,原因可能是和精神病存在關(guān)系??傮w而言,在臨床上應(yīng)用艾司氯胺酮的安全性較高。

        綜上所述,艾司氯胺酮作為新型藥物在臨床上逐步應(yīng)用開來,其在抗負(fù)性情緒中有著良好效果,能有效緩解負(fù)性情緒、改善機(jī)體應(yīng)激、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、神經(jīng)元保護(hù)等多重作用,且其亞麻醉劑量更?。灰蚨?,臨床患者在用藥后不僅有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善圍手術(shù)期心理狀態(tài)作用,且有助于術(shù)后恢復(fù)。近年來,隨著臨床醫(yī)學(xué)研究深入,關(guān)于艾司氯胺酮的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等研究整體不多,往后還需進(jìn)一步深入研究,明確其應(yīng)用效果,尤其是在手術(shù)中的應(yīng)用研究,為臨床合理應(yīng)用提供指導(dǎo)和依據(jù)。文章中體現(xiàn)了麻醉藥物應(yīng)用的臨床參考或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

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