杜 敏,吳玲玲

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510000)

世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布的《全球結(jié)核病報(bào)告2022》[1]中指出,2021年全球估算的新發(fā)結(jié)核病患者達(dá)1060萬(wàn),并且有106萬(wàn)人死于結(jié)核病,相較2020年其發(fā)病率上升了3.6%。結(jié)核病在全球依然負(fù)擔(dān)重大,尤其在發(fā)展中國(guó)家[2],而我國(guó)是結(jié)核病和耐藥疫情最嚴(yán)重的國(guó)家之一[3]。妊娠、分娩和產(chǎn)后患有結(jié)核病會(huì)對(duì)孕婦和嬰兒造成不利的結(jié)果。據(jù)報(bào)道,結(jié)核患者的新生兒早產(chǎn)、低出生體重、宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)較非結(jié)核患者增加約2倍,圍產(chǎn)兒死亡增加6倍[4]。因此,妊娠合并結(jié)核病的診治應(yīng)引起充分重視。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2021年1月1日至2022年12月31日在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院確診為妊娠合并結(jié)核的18例孕婦及其圍生兒的臨床資料,并對(duì)其新生兒進(jìn)行半年以上的隨訪。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠前及妊娠期間診斷為結(jié)核病的患者納入本研究,結(jié)核耐藥、不規(guī)律服藥及失訪患者被排除。結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)WS288-2017。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 患者平均年齡(30.00±5.02)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(20.62±2.42)kg/m2,其中輔助生殖受孕4例(22.2%),自然妊娠14例(77.8%)。18例患者中,11例由廣州市內(nèi)其他醫(yī)院轉(zhuǎn)入,5例由廣東省其他市縣區(qū)轉(zhuǎn)入,2例在我院首診。

2.2 臨床癥狀 18例結(jié)核患者中,3例為孕前或孕期出現(xiàn)咳嗽咳痰,確診為結(jié)核,入院前已進(jìn)行抗結(jié)核治療,目前無臨床癥狀。15例孕期診斷并開始抗結(jié)核治療的患者,主要表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽。其中以咳嗽為首發(fā)癥狀者占12/15,以發(fā)熱為首發(fā)癥狀者占10/15,其中發(fā)熱合并咳嗽7例,見表1。

2.3 診斷特點(diǎn) 15例孕期診斷的患者從出現(xiàn)癥狀到確診的平均時(shí)間為(54.72±31.50)d,其中最短1d,最長(zhǎng)206d,中位時(shí)間為28d。18例結(jié)核患者中,其中痰培養(yǎng)陽(yáng)性4例,結(jié)核菌素皮膚測(cè)試(TST)陽(yáng)性11例,干擾素γ釋放測(cè)定(IGRA)陽(yáng)性12例。2例結(jié)核性腦膜炎患者其腦脊液二代測(cè)序均為陽(yáng)性,其中1例腦脊液IGRA試驗(yàn)陽(yáng)性。所有患者胸部平片或胸部CT均有陽(yáng)性表現(xiàn)。

2.4 妊娠期的治療及預(yù)后 抗結(jié)核方案基本為HRZE或HRE等一線化療藥物,由于肝功能異常、凝血功能障礙等副作用,個(gè)別患者使用二線抗結(jié)核藥物,包括阿米卡星、左氧氟沙星等。18例結(jié)核患者中,7例入住ICU,時(shí)間47～336h,平均(72.67±113.13)h。18例孕婦中,8例順利分娩,其中剖宮產(chǎn)4例,順產(chǎn)3例,吸引產(chǎn)1例,9例孕婦藥物引產(chǎn),1例行人工流產(chǎn)術(shù)。見表2。18例孕婦中,出現(xiàn)產(chǎn)后出血3例,1例產(chǎn)婦出血量最多,達(dá)1100mL,輸濃縮紅細(xì)胞2例。

2.5 圍產(chǎn)兒結(jié)局及隨訪 18例結(jié)核患者,其中活產(chǎn)8例(占比44.4%),流產(chǎn)(包括自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn))10例(占比55.6%)。8例新生兒中,足月者3例,早產(chǎn)者5例,隨訪至出生后6個(gè)月,病原學(xué)檢查、胸部X片及體格發(fā)育及智力發(fā)育暫無明顯異常。

3 討 論

妊娠期母體的雌激素、孕激素和人絨毛膜促性腺激素均明顯升高,而雌激素、孕酮和人絨毛膜促性腺激素對(duì)T細(xì)胞有直接抑制作用[5]。高雌激素水平更有利于結(jié)核分枝桿菌的增殖,妊娠后血管通透性增加也進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)菌在全身的擴(kuò)散,導(dǎo)致血源性播散[6]。另外,由于神經(jīng)內(nèi)分泌影響,孕婦機(jī)體呈高代謝狀態(tài),呼吸道黏膜輕度充血水腫,更利于病原體的入侵及繁殖[7]。這些可能是孕產(chǎn)婦罹患結(jié)核的易感因素。

本研究表明,孕產(chǎn)婦感染結(jié)核的常見癥狀為發(fā)熱及咳嗽,這與文獻(xiàn)報(bào)道相符[7-10],其余較常見癥狀包括呼吸困難、盜汗、體重減輕等。本研究中14號(hào)病例首發(fā)癥狀為腹瀉合并肝功能異常,入住消化內(nèi)科及產(chǎn)科未明確診斷,直至出現(xiàn)發(fā)熱、便血方才確診。進(jìn)一步表明孕期結(jié)核的癥狀不典型,易造成誤診和延遲診斷。本研究孕期患者從出現(xiàn)癥狀到確診結(jié)核平均時(shí)間為54.72d,最長(zhǎng)為206d,最短僅1d。相較普通人群,孕期結(jié)核的診斷常常被推遲[6]。根據(jù)2020年我國(guó)關(guān)于《妊娠期應(yīng)用輻射性影像學(xué)檢查的專家建議》中指出:超聲檢查和磁共振成像無輻射性,是懷孕患者首選的成像技術(shù),適用于肺外結(jié)核的診斷;X線和CT采用的輻射劑量遠(yuǎn)低于引起胎兒傷害的照射劑量,孕期可有指征地使用X射線及CT。

本研究18例妊娠合并結(jié)核孕婦均行痰培養(yǎng)、痰涂片抗酸桿菌染色、IGRA、TST及相關(guān)影像學(xué)檢查。病例6和病例15患者高度懷疑腦膜炎,行宏基因二代測(cè)序,其中1例在常規(guī)結(jié)核相關(guān)檢查無明顯陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),依靠宏基因組二代測(cè)序明確病原學(xué)后,進(jìn)一步完善肺部CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶;1例宏基因組二代測(cè)序陽(yáng)性,同時(shí)完善其TST陽(yáng)性。2例確診時(shí)間分別為1d和2d。結(jié)核性腦膜炎病情危重、進(jìn)展迅速,有較高的死亡率[11],不易與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病相鑒別[12],而宏基因組二代測(cè)序可為臨床醫(yī)生提供快速、便捷、精準(zhǔn)的診斷手段且可識(shí)別對(duì)利福平的耐藥性。另有報(bào)道,通過對(duì)成人和兒童結(jié)核病患者血液中的游離結(jié)核分枝桿菌DNA檢測(cè),其靈敏度>85%[13],這正如有學(xué)者認(rèn)為,結(jié)核分枝桿菌快速分子檢測(cè)的發(fā)展是領(lǐng)域的里程碑式成就[14]。但其存在一定限制性,包括實(shí)施和擴(kuò)大規(guī)模的限制及對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)設(shè)施的需求[1]。

在妊娠合并結(jié)核治療方面,既往因擔(dān)心抗結(jié)核藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸作用,建議3個(gè)月內(nèi)結(jié)核病孕婦終止妊娠。目前一線抗結(jié)核藥物在妊娠期間的安全性已被證明,但仍缺乏前瞻性大樣本研究,故對(duì)于孕早期是否繼續(xù)妊娠應(yīng)充分與患者及家屬溝通。本研究18例孕產(chǎn)婦中,8例獲得活產(chǎn)兒,其中足月產(chǎn)3例,足月產(chǎn)中1例經(jīng)陰道分娩,2例因瘢痕子宮要求手術(shù)終止妊娠;早產(chǎn)分娩5例,其中2例因妊娠合并癥(包括重度肝內(nèi)膽汁淤積癥、羊水過少)終止妊娠,3例因早產(chǎn)臨產(chǎn)分娩(1例早產(chǎn)經(jīng)陰道分娩,1例順產(chǎn)過程中出現(xiàn)胎心減速吸引產(chǎn),1例順轉(zhuǎn)剖)。引產(chǎn)的孕產(chǎn)婦中,5例因個(gè)人原因要求引產(chǎn),3例孕中期胎膜早破難免流產(chǎn)引產(chǎn),1例因稽留流產(chǎn)清宮,1例因病情終止妊娠。表明相較非結(jié)核孕產(chǎn)婦,結(jié)核孕產(chǎn)婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)大大增加。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究(24149664例)發(fā)現(xiàn),患有結(jié)核病的孕婦更易早產(chǎn)[15]。也有研究進(jìn)一步證實(shí),延遲或中斷結(jié)核病治療的孕婦早產(chǎn)率增加2倍[16]。其次,妊娠合并結(jié)核孕中期出現(xiàn)胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)較高,這可能與慢性咳嗽導(dǎo)致腹腔壓力增加以及某些炎癥因子改變相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,活產(chǎn)分娩的8例新生兒,僅有1例新生兒因羊水過少、胎兒窘迫行剖宮產(chǎn),其Apgar評(píng)分提示新生兒窒息,其余Apgar評(píng)分均為滿分。對(duì)所有活產(chǎn)新生兒出生后進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)、TST、結(jié)核抗體及胸部X片檢測(cè),其中有2例新生兒結(jié)核抗體弱陽(yáng)性,其余均為陰性。繼續(xù)對(duì)8例新生兒進(jìn)行電話追蹤隨訪半年,新生兒6月齡后行胸部X片及病原學(xué)檢查暫無明顯異常,且監(jiān)測(cè)其體格發(fā)育及智力發(fā)育相較同齡人無明顯異常。一項(xiàng)納入了243682例孕產(chǎn)婦的回顧性研究中,也證實(shí)了母體結(jié)核病與后代的后期感染結(jié)核的發(fā)病率之間缺乏關(guān)聯(lián)[17]。

綜上所述,妊娠合并結(jié)核臨床癥狀常不典型,且常存在診斷延遲的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待,孕期可有指征地使用X射線及CT。對(duì)于診斷不明確或肺外結(jié)核的患者,必要時(shí)可使用宏基因組二代測(cè)序。在結(jié)核治療方面,對(duì)于沒有用藥禁忌者,應(yīng)盡早開始啟用抗結(jié)核治療,對(duì)于孕前3個(gè)月內(nèi)結(jié)核患者是否需終止妊娠,需進(jìn)一步探索。對(duì)于新生兒,應(yīng)根據(jù)母體結(jié)核感染的分類,有針對(duì)性提出相關(guān)新生兒治療及護(hù)理意見,盡量避免新生兒結(jié)核病的發(fā)生。