賈艷艷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科,鄭州 45000)

宮頸腺癌是宮頸癌中第二大常見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型,占所有宮頸癌的10%～25%[1]。近年來(lái),宮頸鱗癌的發(fā)病率以每年1%的比率下降,而宮頸腺癌的發(fā)病率以每年2.6%的比率持續(xù)上升[2]。宮頸黏液腺癌主要包括胃型腺癌(gastric type adenocarcinoma of the uterine cervix,GAS)、腸型腺癌、印戒細(xì)胞型腺癌(primary signet-ring cell carcinoma of the cervix,PCSRCC)、未特定分類(lèi)型腺癌(not otherwise specified,NOS)[3]。由于宮頸黏液腺癌的臨床表現(xiàn)缺乏明顯的特異性,且病變多呈宮頸管內(nèi)向生長(zhǎng),缺乏早期篩查手段,宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查漏診率可高達(dá)10.00%(6/60)[4]。本文通過(guò)回顧分析45例宮頸黏液腺癌的臨床病理資料,探討其臨床特征、診斷、治療及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2022年12月收治的宮頸腺癌患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn):患者均于本院行手術(shù)治療;術(shù)后常規(guī)病理確診宮頸黏液腺癌;臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者。共納入45例患者,其中胃型腺癌25例,腸型腺癌5例,印戒細(xì)胞型腺癌2例以及未特指型腺癌13例。

1.2 隨訪 以確診時(shí)間為研究起點(diǎn),通過(guò)電話或門(mén)診復(fù)查方式進(jìn)行隨訪,研究終點(diǎn)時(shí)間為2023年3月。中位隨訪時(shí)間60.17個(gè)月(3～128個(gè)月)。自患者確診至死亡或隨訪終點(diǎn)時(shí)間為總生存時(shí)間(overall survival,OS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,Log-rank檢驗(yàn)比較生存率差異,采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行預(yù)后多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 45例患者平均年齡48.71歲(25～67歲)。常見(jiàn)首發(fā)臨床表現(xiàn):接觸性出血16例(35.55%,16/45),異常陰道出血7例(15.56%,7/45),接觸性出血伴異常陰道排液6例(13.33%,6/45),異常陰道出血伴異常陰道排液5例(11.11%,5/45),體檢發(fā)現(xiàn)4例(8.89%,4/45),下腹墜脹、下腹痛3例(6.67%,3/45),異常陰道排液3例(6.67%,3/45),以自覺(jué)陰道異物脫出就診發(fā)現(xiàn)1例(2.22%,1/45)。婦科檢查:25例可見(jiàn)宮頸明顯肥大、質(zhì)硬,15例有肉眼可見(jiàn)菜花狀病灶,3例宮頸呈結(jié)節(jié)狀,2例宮頸光滑、無(wú)肉眼可見(jiàn)異常,1例未婚無(wú)性生活者因下腹痛就診。

2.2 影像學(xué)檢查 超聲檢查以宮頸占位伴回聲不均表現(xiàn)為主:31例(68.89%,31/45)可見(jiàn)宮頸回聲不均伴或不伴血流信號(hào)豐富,8例(17.78%,8/45)可見(jiàn)宮頸體積明顯增大,6例(13.33%,6/45)宮頸無(wú)明顯異常。盆腔MRI:39例患者行MRI檢查,其中31例(79.49%,31/39)提示考慮宮頸癌,1例患者考慮為子宮內(nèi)膜癌,1例提示宮頸癌合并卵巢癌可能,6例僅提示宮頸異常信號(hào)回聲或?qū)m頸黏膜欠光整。

2.3 HPV篩查 37例患者術(shù)前行HPV篩查,總HPV陽(yáng)性率僅為46.67%(21/37),其中HPV16陽(yáng)性5例,HPV18陽(yáng)性12例,其他高危型陽(yáng)性4例。其中25例胃型腺癌中,術(shù)前行HPV篩查7例,胃型腺癌的HPV陽(yáng)性率僅為33.33%(7/21)。

2.4 TCT篩查 共有28例患者術(shù)前行TCT篩查,總陽(yáng)性率約為57.14%(16/28),其中6例提示非典型腺細(xì)胞傾向瘤變,5例提示為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變,3例為非典型鱗狀上皮細(xì)胞,2例提示為腺癌或癌不除外,其余12例僅提示為宮頸炎。

2.5 活檢病理 44例患者術(shù)前行宮頸活檢,病理提示為宮頸黏液腺癌的陽(yáng)性率為38.64%(17/44),提示為腺癌者14例(31.82%,14/44),活檢病理未見(jiàn)明顯異常者6例(13.64%,6/44),活檢僅提示為宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變7例(15.91%,7/44),進(jìn)一步行多次宮頸活檢、宮頸管搔刮或診斷性錐切診斷為黏液腺癌的陽(yáng)性率由38.64%升至61.36%(27/44)。

2.6 分期及術(shù)后病理 術(shù)前FIGO分期:Ib1期8例(17.78%,8/45),Ib2期4例(8.89%,4/45),Ib3期5例(11.11%,5/45),IIa1期8例(17.78%,8/45),IIa2期11例(24.44%,11/45),IIb期9例(20.00%,9/45)。病理類(lèi)型:胃型25例(55.56%,25/45),非特指型13例(28.89%,13/45),腸型5例(11.11%,5/45),印戒細(xì)胞型2例(4.44%,2/45)。生長(zhǎng)方式:外生型或菜花狀16例(35.56%,16/45),內(nèi)生型29例(64.44%,29/45)。分化程度:低分化22例(48.89%,22/45),中分化20例(44.44%,20/45),高分化3例(6.67%,3/45)。卵巢轉(zhuǎn)移:9例(20.00%,9/45)。輸卵管轉(zhuǎn)移:4例(8.89%,4/45)。其中2例(4.44%,2/45)同時(shí)存在輸卵管/卵巢轉(zhuǎn)移。間質(zhì)浸潤(rùn)深度:<1/2宮頸全層9例(20.00%,9/45),≥1/2宮頸全層36例(80.00%,36/45)。宮旁浸潤(rùn)2例(4.44%,2/45)。神經(jīng)浸潤(rùn)9例(20.00%,9/45)。脈管浸潤(rùn)18例(40.00%,18/45)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例(68.89%,31/45)。切緣陽(yáng)性2例(4.44%,2/45)。

2.7 治療方式 患者均接受手術(shù)治療。18例行腹腔鏡下或達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),19例同時(shí)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù),5例同時(shí)行大網(wǎng)膜及闌尾切除術(shù),其中1例術(shù)前懷疑為卵巢癌合并宮頸癌患者,術(shù)中行腹腔鏡下卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及部分腸切除術(shù),術(shù)后病理及免疫組化證實(shí)為宮頸原發(fā)性胃型腺癌合并卵巢轉(zhuǎn)移癌。1例患者因年齡尚小,術(shù)前影像學(xué)檢查提示一側(cè)附件占位,對(duì)側(cè)無(wú)明顯異常,患者保留健側(cè)卵巢意愿強(qiáng)烈,因此術(shù)中保留健側(cè)卵巢,1例絕經(jīng)后患者因術(shù)前影像學(xué)檢查提示宮頸異常信號(hào),行宮頸活檢病理回示無(wú)明顯異常,因此術(shù)中僅行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù),術(shù)后病理回示升級(jí)為胃型腺癌,因患者術(shù)后一般情況差,未補(bǔ)充手術(shù)行淋巴結(jié)清掃術(shù)及宮旁組織切除術(shù)。術(shù)前行新輔助化療16例(1～3個(gè)療程),術(shù)后行單純化療9例,術(shù)后行放療聯(lián)合化療36例,其中8例行以順鉑為主的同步放化療。

2.8 復(fù)發(fā)及預(yù)后 45例宮頸黏液腺癌患者的5年總體生存率為53.33%(24/45)。其中14例患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位多以腹膜轉(zhuǎn)移及盆腔轉(zhuǎn)移常見(jiàn)。

2.9 影響OS的單因素和多因素分析 將可能影響患者預(yù)后的因素納入生存分析,單因素分析表明,臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、宮旁浸潤(rùn)情況以及卵巢轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后有關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表1。多因素分析結(jié)果表明,宮旁浸潤(rùn)(OR=6.505,95%CI為1.126～37.594,P=0.036)和卵巢轉(zhuǎn)移(OR=9.074,95%CI為2.488～33.099,P=0.001)為影響宮頸黏液腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表1 宮頸黏液腺癌預(yù)后影響因素的單因素分析

表2 宮頸黏液腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討 論

宮頸黏液腺癌是一種少見(jiàn)的宮頸腺癌亞型,僅占所有宮頸腺癌的10%。主要分類(lèi)HPV相關(guān)型和非HPV相關(guān)型腺癌。其中腸型腺癌、印戒細(xì)胞型腺癌以及未特定分類(lèi)型腺癌被歸為HPV相關(guān)型,胃型腺癌被歸為非HPV相關(guān)型腺癌[5]。

3.1 臨床表現(xiàn) 本研究中患者平均年齡為48歲,發(fā)病范圍為25～67歲,與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的平均年齡為42歲,范圍為20～74歲基本吻合[6]。臨床表現(xiàn)多與其他類(lèi)型宮頸癌無(wú)明顯差異,異常陰道排液為本病主要特點(diǎn),本研究中有34例(75.56%,34/45)患者表現(xiàn)為接觸性出血或異常陰道出血,14例(31.11%,14/45)患者早期出現(xiàn)不同程度的陰道分泌物增多,多呈水樣或黏液狀。因此,對(duì)于存在宮頸接觸性出血及異常陰道排液的患者應(yīng)警惕宮頸黏液腺癌的可能。部分患者的首發(fā)癥狀可能為腹脹或附件包塊等卵巢癌表現(xiàn)[7-8]。本研究中1例患者因下腹痛、下腹墜脹就診,完善相關(guān)檢查后,僅支持診斷為卵巢癌,行腹腔鏡下卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)及免疫組化檢查證實(shí)為宮頸黏液腺癌。

3.2 HPV/TCT及活檢病理 本研究中HPV陽(yáng)性率為46.67%(21/37),其中胃型腺癌作為非HPV相關(guān)型腺癌,HPV陽(yáng)性率僅為33.33%(7/21),明顯低于張璐等[9]報(bào)道的66.7%(4/6)。28例患者行TCT篩查,TCT陽(yáng)性率為57.14%(16/28),略低于李西梅[10]報(bào)道的64.71%(11/17)檢出率。由于宮頸黏液腺癌來(lái)自于宮頸內(nèi)膜的病變,因此在常規(guī)宮頸癌篩查或活檢時(shí)較難檢測(cè)出來(lái)。細(xì)胞學(xué)篩查陽(yáng)性率較低,可能因?yàn)?病變位置位于宮頸內(nèi)膜及宮頸上段,取材較困難,或是由于早期宮頸黏液腺癌的細(xì)胞學(xué)改變無(wú)明顯特異性。本研究中,單次活檢病理提示為黏液腺癌的陽(yáng)性率為38.64%(17/44),但多次活檢、宮頸管搔刮或診斷性錐切陽(yáng)性率升至61.36%(27/44)。Li等[11]進(jìn)行的meta分析中,單次活檢陽(yáng)性率僅為28.17%,進(jìn)一步行宮頸多次活檢或?qū)m頸錐切術(shù)后陽(yáng)性率升為50.7%。由此可見(jiàn),宮頸多次活檢及宮頸管搔刮可提高診斷率,必要時(shí)行診斷性宮頸錐切。

3.3 影像學(xué)檢查 本研究術(shù)前共有39例患者行盆腔MRI檢查,其中31例均直接提示考慮為宮頸癌,陽(yáng)性率達(dá)79.49%(31/39)。結(jié)合經(jīng)陰道超聲、盆腔MRI等影像學(xué)檢查,可進(jìn)一步提高早期診斷率,其中盆腔MRI具有明顯優(yōu)勢(shì),盆腔MRI有利于判斷腫塊的大小、對(duì)周?chē)Y(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移情況。盆腔MRI對(duì)GAS的診斷具有一定的特異性,典型表現(xiàn)為呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫塊,伴或不伴多囊性成分。Ohya等[12]通過(guò)對(duì)131例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為GAS患者的MRI圖像進(jìn)行總結(jié),研究發(fā)現(xiàn),GAS的病變位置通常位于宮頸上部,中心部分多為小囊腫或?qū)嵭猿煞?四周則是被較大囊腫包圍,稱之為“宇宙模式”,同時(shí)并提出若T1WI表現(xiàn)為低信號(hào),T2WI表現(xiàn)為高信號(hào),應(yīng)高度懷疑為GAS。Saida等[13]報(bào)道腸型腺癌患者的MRI表現(xiàn)多為腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng),同時(shí)在T2WI呈高信號(hào)。因此,應(yīng)重視影像學(xué)檢查對(duì)宮頸黏液腺癌的診斷價(jià)值。

3.4 病理特征 Ehmann等[14]對(duì)70例GAS患者的術(shù)后病理特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),19%(13/70)的患者在確診時(shí)已有卵巢轉(zhuǎn)移。Lu等[15]通過(guò)對(duì)47例GAS患者的病理特征分析發(fā)現(xiàn),卵巢轉(zhuǎn)移率高達(dá)25.5%(12/47)。本研究中有9例患者術(shù)后病理提示有卵巢轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移率約為20.0%(9/45),與既往研究一致。因此,GAS患者不建議術(shù)中保留卵巢,且對(duì)于術(shù)前影像學(xué)檢查支持存在卵巢轉(zhuǎn)移者建議行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

3.5 治療 目前在相關(guān)指南中并未將宮頸黏液腺癌單獨(dú)列出,而是主要參考同期宮頸腺癌的治療方式。GAS作為一種非HPV相關(guān)型腺癌,通常被認(rèn)為其侵襲性更強(qiáng),更易轉(zhuǎn)移至卵巢、大網(wǎng)膜及腹膜等部位[16],且對(duì)放化療的敏感性較差[17]。因此,對(duì)于GAS的治療應(yīng)在遵循宮頸腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定個(gè)體化方案。對(duì)于早期患者,因其極易發(fā)生轉(zhuǎn)移,建議術(shù)中除常規(guī)行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù),應(yīng)同時(shí)行雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾,類(lèi)似于卵巢癌的全面分期術(shù),術(shù)后需輔以放化療[18]。因?qū)m頸黏液腺癌對(duì)放化療具有耐受性,對(duì)于局部晚期患者可適當(dāng)放寬手術(shù)指征,可采取新輔助化療或放化療后再行手術(shù)的治療方案,必要時(shí)可輔助靶向治療或免疫治療。

3.6 預(yù)后 因?qū)m頸黏液腺癌起病隱匿,缺乏明顯特異性診斷方法,往往在確診時(shí)已處于晚期,因此宮頸黏液腺癌的預(yù)后較其他類(lèi)型宮頸癌較差。本研究中所有患者總的5年生存率僅為53.3%,與劉鵬飛等[19]報(bào)道的49%基本一致。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告,各病理類(lèi)型中以GAS的預(yù)后最差,GAS的5年生存率為42%,明顯低于同分期的普通型腺癌患者的5年生存率91%[20]。此研究中以腸型腺癌的5年生存率最低(25%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.063),可能是患者數(shù)量過(guò)少所致。研究發(fā)現(xiàn)[17],GAS的預(yù)后主要與腫塊直徑、腫瘤浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、卵巢轉(zhuǎn)移、腹水細(xì)胞陽(yáng)性、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期相關(guān)。Kim等[21]研究發(fā)現(xiàn),PCSRCC雖具有較強(qiáng)侵襲性,但其于早期階段接受治療后預(yù)后往往較好,因此認(rèn)為PCSRCC的預(yù)后主要與分期有關(guān)。Hao等[22]通過(guò)利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立并驗(yàn)證了關(guān)于宮頸黏液腺癌的預(yù)后模型,單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、種族、組織學(xué)類(lèi)型、分級(jí)、分期(AJCC、TNM、FIGO)、腫瘤大小、手術(shù)、放療、化療、檢查的淋巴結(jié)數(shù)量及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量與預(yù)后相關(guān),進(jìn)一步采取多因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡、種族、化療、放療、腫瘤大小及分期(AJCC、FIGO、M)是宮頸黏液腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究單因素分析得出,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、卵巢轉(zhuǎn)移以及分期與預(yù)后相關(guān),多因素分析顯示宮旁浸潤(rùn)和卵巢轉(zhuǎn)移是宮頸黏液腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述,宮頸黏液腺癌的臨床表現(xiàn)及體征不典型,病變位置較隱匿導(dǎo)致細(xì)胞學(xué)篩查困難,應(yīng)重視臨床體征及影像學(xué)表現(xiàn),對(duì)于有異常陰道排液而常規(guī)婦科檢查及宮頸癌篩查為陰性或?qū)m頸活檢未見(jiàn)明顯異常的患者,應(yīng)考慮到宮頸黏液腺癌的可能,進(jìn)一步完善盆腔增強(qiáng)MRI及宮頸多點(diǎn)活檢,必要時(shí)行診斷性宮頸錐形切除術(shù),以提高診斷率。對(duì)于宮頸黏液腺癌患者的治療還是以手術(shù)為主,不建議保留卵巢。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)及卵巢轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后往往較差。