黃俊榮 王 彬 曲 政 耿毅楠 顧彥銘 李 龍 吳艷麗 魏 威

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病之一，占全部腦血管疾病的70%～80%，患者病情進(jìn)展較快，通常表現(xiàn)為急重癥。缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型之一，所占比例高達(dá)80%，具有高病死率、高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1-2]。其是由腦組織缺血與血液循環(huán)障礙引起的一類常見的腦組織缺血、缺氧性疾病[3]。缺血性腦卒中的病理機(jī)制及病程發(fā)展較復(fù)雜，起病急且有一定的隱匿性，治療方法較局限。選擇經(jīng)濟(jì)有效的藥物獲得最佳治療效果，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是非常重要的。所以客觀有效的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)將對(duì)治療方案的選擇和醫(yī)保支付等方面具有十分重要的作用[4]。

丁苯酞氯化鈉注射液是我國(guó)近年來研制的治療腦血管疾病的新藥，主要成分為從芹菜種子中分離出來的化合物3-正丁基苯酞，其具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[5]。依達(dá)拉奉右莰醇是一種腦保護(hù)劑，對(duì)改善缺血性腦卒中引起的多種功能障礙有積極作用[6]。本研究基于真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)，采用回顧性研究分析方法，以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)價(jià)缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平評(píng)定患者腦損傷及愈后[7-8]，通過醫(yī)院收費(fèi)系統(tǒng)獲得總藥費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)、直接醫(yī)療成本，對(duì)療效和成本進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，探討丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇治療缺血性腦卒中的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為真實(shí)世界回顧性研究，通過查閱牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system, HIS），收集2021年1—12月所有使用丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液、依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液的缺血性腦卒中患者住院規(guī)范治療信息，共獲取945例患者。

本研究為真實(shí)世界回顧性研究，非隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，而是采用傾向性匹配分組方案?？紤]患者基線特征的差異，統(tǒng)計(jì)患者治療前的一般情況，主要包括年齡、性別、吸煙、飲酒、病史（腦卒中、高血壓、糖尿病、高血脂、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等），以及基線評(píng)分（NIHSS、mRS評(píng)分等），使得基線資料均衡，各協(xié)變量基本均衡可比。

為了避免錯(cuò)誤分類，對(duì)兩組患者基線特征進(jìn)行混雜控制，采用傾向評(píng)分匹配法（1∶1）匹配聯(lián)合組和對(duì)照組，945例缺血性卒中患者最終確定丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇+常規(guī)治療為聯(lián)合組270例，依達(dá)拉奉右莰醇+常規(guī)治療為對(duì)照組270例。傾向性匹配后兩組患者性別、年齡、共病情況、治療前NIHSS評(píng)分、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）18歲及以上；2）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）對(duì)患者行CT和磁共振成像（MRI）檢查；4）發(fā)病48 h內(nèi)入院，并接受了有效的處理；5）NIHSS評(píng)分5～15分，有輕微的神經(jīng)損傷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有凝血功能障礙和免疫缺陷疾病；2）腦出血；3）因腫瘤、腦損傷、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病以及心房顫動(dòng)等導(dǎo)致的缺血性卒中；4）甲狀腺功能障礙；5）大面積腦梗死；6）精神疾病或認(rèn)知障礙；7）不能進(jìn)行認(rèn)知能力測(cè)試。

1.3 治療方法

所有患者均給予基礎(chǔ)對(duì)癥治療，包括降血脂、降壓、降血糖，使用脫水劑及神經(jīng)保護(hù)劑等。聯(lián)合組：丁苯酞氯化鈉注射液+依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液+常規(guī)用藥；對(duì)照組：依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液+常規(guī)用藥。丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024032，規(guī)格：100 ml），100 ml/次，2次/d，靜脈滴注；依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格：5 ml∶10 mg∶2.5 mg），15 ml/次（含30 mg依達(dá)拉奉，7.5 mg右莰醇），2次/d，與0.9%氯化鈉注射液100 ml混合，經(jīng)稀釋后進(jìn)行靜脈滴注。常規(guī)用藥包括注射用血塞通、注射用血栓通、注射用尤瑞克林、銀杏葉提取物注射液、香丹注射液、復(fù)方丹參注射液、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液、阿托伐他汀鈣片、厄貝沙坦片等。

1.4 觀察指標(biāo)

1）比較兩組治療前后NIHSS評(píng)分、hs-CRP水平。2）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：NIHSS評(píng)分下降91%～100%，病殘等級(jí)為0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降46%～90%，病殘等級(jí)為1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分減少或增加小于17%；惡化：NIHSS評(píng)分增加18%以上。顯效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治療有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。3）成本：參照中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2011版）[10]確定成本研究方法。根據(jù)國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)制定的醫(yī)藥服務(wù)項(xiàng)目收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，按數(shù)據(jù)可獲得性及準(zhǔn)確性，計(jì)算直接醫(yī)療成本，包括藥費(fèi)（西藥費(fèi)、中成藥費(fèi)）、檢查費(fèi)（CT、MR、超聲、心電等）、化驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)等。4）安全性評(píng)價(jià)：觀察患者有無出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血、肝功能障礙、皮疹、胃腸道反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 效果

2.1.1 NIHSS評(píng)分和hs-CRP水平治療前，兩組NIHSS評(píng)分和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評(píng)分、hs-CRP水平降低，且聯(lián)合組下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和hs-CRP水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和hs-CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

NIHSS評(píng)分(分) hs-CRP(mg/L)組別例數(shù)治療前 治療后 治療前治療后對(duì)照組27018.62±7.2312.87±6.65a 11.9±1.38.6±1.3a聯(lián)合組27018.26±6.98 8.32±7.15ab 12.4±1.54.2±1.5ab

2.1.2有效率聯(lián)合組顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 成本

兩組總藥費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)、直接醫(yī)療成本比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者成本比較(元,±s)

表3 兩組患者成本比較(元,±s)

成本 聯(lián)合組(n=270) 對(duì)照組(n=270) Z值 P值總藥費(fèi) 6 532.02±1 664.77 6 686.37±11 034.12 -0.76 0.45檢查費(fèi) 1 847.04±278.62 1 851.94±194.40 -1.89 0.06化驗(yàn)費(fèi) 1 319.41±105.60 1 319.40±114.39 -1.60 0.11治療費(fèi) 1 880.37±498.62 1 844.38±415.16 -1.60 0.11直接醫(yī)療成本 10 446.26±2 813.81 10 798.35±2 697.33 -1.07 0.29

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者在治療過程中和療程結(jié)束后均沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，聯(lián)合組中出現(xiàn)1例腹部不適、1例關(guān)節(jié)痛；對(duì)照組中兩例患者在短期內(nèi)存在面部潮紅、發(fā)熱情況，但不影響治療。

3 討論

缺血性腦卒中因血腦屏障被破壞、神經(jīng)元變性凋亡等氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂質(zhì)斑塊沉積，有害物質(zhì)對(duì)血管壁細(xì)胞進(jìn)行刺激，導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生。在早期，腦動(dòng)脈硬化和腦細(xì)胞損傷多會(huì)伴隨免疫炎癥反應(yīng)[11]。在缺血性腦卒中后，大腦損傷會(huì)使巨噬細(xì)胞活化，并促使炎癥因子的分泌。hs-CRP是一種炎癥的非特異性標(biāo)志物，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，會(huì)活化補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷，使血管的通透性升高，與此同時(shí)，還會(huì)引起血小板聚集和血管平滑肌增生，從而造成動(dòng)脈硬化斑塊擴(kuò)大，最終血栓形成。hs-CRP水平越高，缺血性腦卒中患者的預(yù)后越差。

丁苯酞是一種重要的神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)，作用機(jī)制是通過調(diào)控腦血管內(nèi)皮一氧化氮水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，抑制谷氨酸的分泌，提高抗氧化酶活性，減輕腦細(xì)胞損傷程度，起到保護(hù)腦神經(jīng)元，促使受損腦神經(jīng)細(xì)胞組織獲得快速修復(fù)[12]。還有研究證實(shí)丁苯酞可以通過改善腦水腫、微循環(huán)和細(xì)胞新陳代謝來減緩炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[13]。這說明丁苯酞不僅可以疏通堵塞的血管，提高腦部血流，還可以促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善血液循環(huán)，使患者的神經(jīng)功能得到及時(shí)恢復(fù)[14]。

神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉是自由基清除劑，能改善急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能且安全性較好。依達(dá)拉奉右莰醇是在依達(dá)拉奉已有療效基礎(chǔ)上增加了右莰醇結(jié)構(gòu)，并以4∶1的最佳配比組成，可進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。該藥物主要用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經(jīng)功能缺損，可以有效減少TNF-α、IL-1β等炎癥因子的產(chǎn)生，降低腦缺血再灌注患者的致炎蛋白COX-2和酶類蛋白iNOS表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡、壞死。相較于傳統(tǒng)的依達(dá)拉奉，依達(dá)拉奉右莰醇具有更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，可以更好地延緩神經(jīng)功能損傷的發(fā)生。

探討經(jīng)濟(jì)有效的藥物治療方法具有重要的社會(huì)價(jià)值和意義?；谀壳芭R床常使用丁苯酞、依達(dá)拉奉右莰醇單用或兩藥聯(lián)合的治療方案，本研究旨在探究在治療缺血性腦卒中過程中多靶點(diǎn)藥或多藥協(xié)同是否比單靶點(diǎn)、單藥更有效，以及直接醫(yī)療成本方面是否具有差異。經(jīng)本試驗(yàn)驗(yàn)證，在治療效果方面，兩組患者治療有效率相當(dāng)，但聯(lián)合組患者的顯效率高于對(duì)照組。兩組直接醫(yī)療成本方面沒有顯著差異，綜合分析其原因，雖然聯(lián)合組丁苯酞和依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合用藥表面上會(huì)增加一定醫(yī)療成本，但由于兩組治療過程中除主藥以外同時(shí)均聯(lián)合常規(guī)治療用藥，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇可能會(huì)減少其他聯(lián)合用藥，研究結(jié)果顯示對(duì)照組依達(dá)拉奉右莰醇同時(shí)與其他常規(guī)藥物聯(lián)用與聯(lián)合組的經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)，總藥費(fèi)沒有顯著差異，因而證實(shí)丁苯酞和依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)缺血性腦卒中的治療并未增加經(jīng)濟(jì)性。