王福平 劉 毅 崔 鑫 謝雁鳴

更年期綜合征（menopausal syndrome, MS）指婦女在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的由于卵巢功能衰減和雌激素水平下調(diào)而導(dǎo)致的以潮熱煩躁、心悸、月經(jīng)紊亂等為主要表現(xiàn)的一種綜合征[1]。在女性一生中30%～40%的時(shí)間處于更年期，其中約50%更年期婦女會(huì)發(fā)生MS[2]。同時(shí)，MS會(huì)造成失眠、抑郁、焦慮、乳腺癌、心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松及干眼癥等多種精神或軀體疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[3-8]。MS是常見病、多發(fā)病，具有較大的危害性，會(huì)造成個(gè)人、家庭乃至社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。目前，MS主要藥物治療手段為激素替代療法（hormone replacement therapy,HRT），盡管有多種藥物選擇，但HRT往往會(huì)導(dǎo)致偏頭痛、惡心、情緒改變、血栓形成等不良反應(yīng)并會(huì)造成乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[9-12]。因而尋求安全、有效、經(jīng)濟(jì)的非激素藥物療法對(duì)MS的治療具有重要臨床意義。

中醫(yī)稱MS為絕經(jīng)前后諸證，認(rèn)為其發(fā)病是由于婦女腎虛所致的陰陽兩氣不平衡，主要證型為腎陰虛證[13]。坤泰膠囊系由張仲景名方黃連阿膠湯加減所得，由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓6味中藥組成，具有滋陰降火、除煩安神之功，目前的研究證實(shí)其能明顯改善腎陰虛型MS的主要臨床癥狀，具有安全性及有效性[14-16]。但該藥治療MS的經(jīng)濟(jì)性則缺乏相應(yīng)評(píng)估，為明確坤泰膠囊治療MS的經(jīng)濟(jì)性，本文采用決策樹模型基于一篇已發(fā)表的Meta分析進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)以進(jìn)一步明確該藥的經(jīng)濟(jì)性，為醫(yī)師和患者臨床使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究目的

根據(jù)一項(xiàng)已發(fā)表的Meta分析評(píng)價(jià)坤泰膠囊治療MS的經(jīng)濟(jì)性，為合理配置藥品資源提供參考依據(jù)。

1.2 研究角度

以衛(wèi)生體系角度為研究角度，即以某項(xiàng)醫(yī)療干預(yù)帶來的衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的患者帶來的效益為主要考量。研究中MS的干預(yù)成本僅涉及藥品成本和不同干預(yù)措施治療費(fèi)用的直接醫(yī)療成本。

1.3 檢索策略

檢索國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA）、EMBASE、PubMed、Cochrane library、ClinicalTrail.gov以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中、英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2023年8月31日，語言為中文和英文，研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials,RCTs）、Meta分析、學(xué)位論文、會(huì)議論文等文獻(xiàn)以及企業(yè)提供的未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，從而獲得坤泰膠囊治療MS的相關(guān)RCTs和系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析類研究。中文檢索詞：（坤泰膠囊OR坤泰）AND更年期綜合征AND（臨床研究OR臨床觀察OR療效觀察OR臨床療效OR臨床評(píng)價(jià)OR臨床試驗(yàn)OR系統(tǒng)評(píng)價(jià)OR系統(tǒng)綜述OR Meta分析）；英文檢索詞：Kuntai Capsule、Climacteric syndrome等，并結(jié)合各數(shù)據(jù)庫的特征聯(lián)合主題詞及自由詞以綜合檢索。

1.4 研究對(duì)象及干預(yù)措施

中國的MS患者。試驗(yàn)組干預(yù)措施為坤泰膠囊+激素類藥物；對(duì)照組干預(yù)措施為激素類藥物。其中激素類藥物包括：雌二醇屈螺酮片、芬嗎通、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝、替勃龍、尼爾雌醇等雌孕激素類藥物，療程為2～3個(gè)月。結(jié)局指標(biāo)：本研究的療效判定標(biāo)準(zhǔn)與所納入分析中文獻(xiàn)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)一致。

1.5 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策樹模型對(duì)坤泰膠囊聯(lián)合雌激素類藥物vs.雌激素類藥物干預(yù)MS進(jìn)行成本-效果分析。根據(jù)已發(fā)表的Meta分析所得出的相關(guān)效果指標(biāo)（治療3個(gè)月后Kupperman評(píng)分）對(duì)兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。圖1所示即為本文所用模型結(jié)構(gòu)。本模型主要對(duì)兩種治療方案短期內(nèi)（模擬時(shí)間跨度90 d）的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)

1.6 藥物成本參數(shù)

本研究中對(duì)不良反應(yīng)的處理成本不作考慮，因此MS治療的平均費(fèi)用及坤泰膠囊費(fèi)用之和即坤泰膠囊組患者的直接醫(yī)療成本，而對(duì)照組患者的直接醫(yī)療成本只包括MS治療費(fèi)用。本研究MS治療的平均費(fèi)用來源于文獻(xiàn)[17]，文獻(xiàn)報(bào)道2016年中國環(huán)境下MS的平均治療費(fèi)用為958.30元（最小值766.64元，最大值1 149.96元），并根據(jù)醫(yī)療保健消費(fèi)價(jià)格指數(shù)將費(fèi)用調(diào)整到2021年，即平均費(fèi)用為1 095.78元（最小值876.62元，最大值1 314.94元）。兩組患者的直接醫(yī)療成本見表1～2。

表1 坤泰膠囊藥品成本信息

表2 坤泰膠囊組和對(duì)照組干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本(元)

1.7 效果參數(shù)

本研究的效果參數(shù)來源于1篇公共數(shù)據(jù)庫收錄的Meta分析研究[18]，效果參數(shù)為兩種干預(yù)措施干預(yù)3個(gè)月后的Kupperman評(píng)分。各干預(yù)措施組的效果參數(shù)見表3。

表3 各干預(yù)措施組的效果參數(shù)(分)

1.8 分析方法

本研究基于決策樹模型進(jìn)行成本-效果分析和敏感性分析，模型構(gòu)建使用Treeage Pro 2018.2.1軟件。基礎(chǔ)分析為成本-效果分析，即計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER），基礎(chǔ)分析的患者意愿支付（willingness to pay, WTP）閾值則參考2022年國家統(tǒng)計(jì)局公布的人均可支配收入（36 883元）[19-20]。敏感性分析考慮坤泰膠囊藥品單價(jià)、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、MS治療的平均成本、兩組效果參數(shù)等變量。

單因素敏感性分析結(jié)果可視化為旋風(fēng)圖（Tornado diagram）。MS治療的平均費(fèi)用、坤泰膠囊的藥品單價(jià)、不同干預(yù)措施下的效果參數(shù)數(shù)據(jù)變化區(qū)間從文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫中獲得，使用基礎(chǔ)值的95%CI或基礎(chǔ)值上下浮動(dòng)20%作為參數(shù)的上下限。

概率敏感性分析假設(shè)成本參數(shù)服從Gamma分布，效果參數(shù)服從Beta分布，患者用藥依從性、患者服藥天數(shù)服從Uniform分布。具體參數(shù)設(shè)定見表4。概率敏感性分析基于Monte Carlo Simulation實(shí)現(xiàn)，進(jìn)行1 000次二階蒙特卡洛模擬計(jì)算后繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點(diǎn)圖進(jìn)行結(jié)果展示。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

1.9 經(jīng)濟(jì)性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用了CASP清單。CASP清單是由英國牛津循證醫(yī)學(xué)中心根據(jù)Drummond等提出的10個(gè)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則[21]進(jìn)行修改制訂而成。該清單從經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的有效性、成本-效果的測量評(píng)估、研究結(jié)果對(duì)當(dāng)?shù)厝速徺I服務(wù)的幫助3個(gè)方面提出了評(píng)選項(xiàng)目[21]。清單共包括12個(gè)項(xiàng)目，A部分對(duì)應(yīng)4個(gè)項(xiàng)目，目的是考察研究結(jié)果是否可信；B部分有5個(gè)項(xiàng)目，目的是評(píng)價(jià)和比較干預(yù)效果和成本；C部分有3個(gè)項(xiàng)目，目的是考察研究是否適用于當(dāng)?shù)厝巳海欠駮?huì)提高當(dāng)?shù)厝说囊庠钢Ц秲r(jià)格。所有項(xiàng)目均用“是”“未報(bào)告”“否”3項(xiàng)來判斷。前兩個(gè)項(xiàng)目是篩選問題，如果判斷結(jié)果均為“是”，則繼續(xù)后面的項(xiàng)目，后面10個(gè)項(xiàng)目均是細(xì)節(jié)問題。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

利用模型結(jié)構(gòu)，對(duì)兩種治療方案的成本和效果參數(shù)進(jìn)行成本-效果分析，得出結(jié)果如表5所示。坤泰膠囊組的直接醫(yī)療成本為1 851.78元，效果為7.58分，對(duì)照組的直接醫(yī)療成本為1 095.78元，效果為12.01分，坤泰膠囊組比對(duì)照組花費(fèi)更多，但也獲得更好的效果，因此需要進(jìn)一步計(jì)算ICER。坤泰膠囊組與對(duì)照組比較的增量成本是756元，增量效果是-4.43分，兩組的ICER值為-170.65元，即相比于激素類藥物，使用坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物治療MS患者Kupperman評(píng)分每多改善1分需多花費(fèi)170.65元。如果患者WTP值超過170.65元，坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物療法更具有經(jīng)濟(jì)性，否則激素類藥物療法更具有經(jīng)濟(jì)性，將2022年人均可支配收入作為參考閾值進(jìn)行基準(zhǔn)分析，ICER約等于人均可支配收入的0.46%。因此，本研究認(rèn)為，在假定患者的WTP閾值為2022年人均可支配收入的情況下，坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物方案相比單用激素類藥物方案更經(jīng)濟(jì)。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1單因素敏感性分析本研究對(duì)參與模型構(gòu)建的5個(gè)重要參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析，并將結(jié)果可視化為旋風(fēng)圖，如圖2所示，坤泰膠囊組效果參數(shù)是影響研究結(jié)果的最主要因素，此外，對(duì)照組的費(fèi)用和用藥時(shí)間也對(duì)結(jié)果有影響。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

2.2.2概率敏感性分析根據(jù)各參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值和參數(shù)變化范圍，用Treeage Pro 2018.2.1軟件對(duì)各參數(shù)進(jìn)行了1 000次二階蒙特卡洛模擬，假設(shè)患者WTP的變化范圍是0～3 218.9元，得到了成本-效果可接受曲線，見圖3。當(dāng)WTP低于180元時(shí)，對(duì)照組更經(jīng)濟(jì)的概率高于50%，當(dāng)WTP高于180元后，則坤泰膠囊組更經(jīng)濟(jì)的概率超過了對(duì)照組。概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖3 成本-效果可接受曲線

ICER的1 000蒙特卡洛模擬中，98%散點(diǎn)均在患者WTP閾值線以下。見圖4。

圖4 成本-效果散點(diǎn)圖

2.3 經(jīng)濟(jì)性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究以Meta分析結(jié)果為基礎(chǔ)，應(yīng)用成本-效果分析法分析坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物治療MS的經(jīng)濟(jì)性，分別從研究角度、干預(yù)成本和效果、貼現(xiàn)率、結(jié)果評(píng)價(jià)的閾值說明以及敏感性分析等方面對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，未對(duì)成本和效果做明確的貼現(xiàn)率調(diào)整，由于研究時(shí)限未統(tǒng)一的局限性，不能完全轉(zhuǎn)換到目前環(huán)境，除以上兩點(diǎn)外其他評(píng)價(jià)條目均可靠，結(jié)果基本明確。見表6。

表6 坤泰膠囊治療MS經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的CASP清單

3 討論

本文從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中收錄的Meta分析結(jié)果構(gòu)建了坤泰膠囊治療MS的決策樹模型結(jié)構(gòu)，對(duì)比分析了坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物與單獨(dú)使用激素類藥物兩種方案治療MS的經(jīng)濟(jì)性。模型模擬結(jié)果表明，MS患者用藥治療90 d，坤泰膠囊治療方案有較高的成本，同時(shí)效果參數(shù)也較高，ICER為170.65元，即相比于激素類藥物方案，使用坤泰膠囊聯(lián)合激素治療MS患者Kupperman評(píng)分每多改善1分需多花費(fèi)170.65元，該數(shù)值約為2022年人均可支配收入的0.46%倍。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。因此，如果假設(shè)患者WTP閾值為2022年人均可支配收入，坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物與單用激素類藥物相比在改善MS患者Kupperman評(píng)分方面具有更好的經(jīng)濟(jì)性。

單因素敏感性分析結(jié)果表明，敏感參數(shù)對(duì)本研究結(jié)果存在較大的影響。若臨床研究數(shù)值為敏感性參數(shù)，即意味著當(dāng)出現(xiàn)新的臨床研究，就會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)，所以若想要研究結(jié)果更可靠，則需有更小的可信區(qū)間，或標(biāo)準(zhǔn)誤更小的區(qū)間估計(jì)，建議后續(xù)開展更高質(zhì)量的臨床研究。

本研究的效果數(shù)據(jù)主要依賴于1篇Meta分析結(jié)果，因此有一些局限性。同時(shí)，本研究基于人均可支配收入作為患者WTP閾值的假設(shè)進(jìn)行分析，因而研究結(jié)論僅在該假設(shè)下成立，結(jié)果仍需進(jìn)一步的檢驗(yàn)。由于公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間存在一定差異，本研究的WTP值的參考閾值、藥品單價(jià)、醫(yī)療保健指數(shù)等參數(shù)難以統(tǒng)一年份，這也是本研究的局限性之一。此外，由于數(shù)據(jù)的可獲得性，本研究僅對(duì)患者治療前后Kupperman評(píng)分指標(biāo)進(jìn)行了短期的成本-效果分析，建議可在今后的研究中挖掘更多數(shù)據(jù)，使用兼顧短期和長期的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型進(jìn)行評(píng)估，以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的適用性。