辛雅雯 卓瑪層 師永蘭 趙元晶 李 清 劉金玲 張明霞 王亞峰

隨著抗菌藥物的廣泛使用，病原菌的耐藥性也日益嚴(yán)峻，尤其是碳青霉烯類耐藥細(xì)菌（carbapenemresistant organism, CRO）的耐藥問題日益突出。一項(xiàng)基于中國背景下細(xì)菌耐藥所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示，多藥耐藥菌（multidrug resistant organisms, MDROs）感染相比敏感菌感染有更高的死亡率和患病率以及治療成本，其中MDROs感染者的死亡率是敏感菌感染者的1.0～6.4倍，住院時(shí)長平均值或中位數(shù)是非MDROs感染者的1.2～2.1倍，總治療費(fèi)用的平均值或中位數(shù)是非MDROs感染者的1.5～2.8倍，兩者總費(fèi)用平均值和中位數(shù)之差為3 965.1～126 825.0元[1]。

因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析耐藥菌對(duì)治療效果、效用和成本的影響，對(duì)于測(cè)算細(xì)菌耐藥負(fù)擔(dān)，合理配置醫(yī)療資源，具有重要意義。在此背景下，本研究調(diào)取青海省人民醫(yī)院2016—2020年檢出的感染CRO患者資料，建立周期為14 d的決策樹模型，采用成本-效果分析法和成本-效用分析法分別對(duì)美羅培南和替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南抗菌藥物治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，旨在為CRO的抗菌藥物選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年6月至2020年7月于青海省人民醫(yī)院確診為CRO感染，且使用抗菌藥物為美羅培南或替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南的住院患者為研究對(duì)象。

1.1.1確診CRO感染的判定標(biāo)準(zhǔn)及碳青霉烯類耐藥的定義以文獻(xiàn)[2-4]為確診CRO感染的依據(jù)：1）患者的病原學(xué)陽性標(biāo)本為血液、腦脊液等，可直接判定為CRO感染。2）患者病原學(xué)陽性標(biāo)本為咽拭子、痰液等，需要同種標(biāo)本或不同標(biāo)本培養(yǎng)出≥2次同種CRO菌株，可確診為CRO感染；若只培養(yǎng)出1次CRO菌株，同時(shí)合并臨床感染體征或影像學(xué)證據(jù)之一的可確診為CRO感染。碳青霉烯類耐藥定義為病原菌對(duì)亞胺培南或美羅培南耐藥。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）住院期間確診為CRO感染的患者；2）送檢標(biāo)本的病原微生物結(jié)果判定為CRO。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）抗感染治療藥物用藥時(shí)間不足48 h；2）患者臨床資料信息不全，如缺少診療成本等相關(guān)信息[5]。

1.2 方法

1.2.1資料收集通過調(diào)取本院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）收集目標(biāo)患者的基礎(chǔ)資料，如基礎(chǔ)疾病、標(biāo)本類型、治療費(fèi)用等。

1.2.2決策樹模型的構(gòu)建應(yīng)用TreeAge Pro 2022軟件建立決策樹模型，按照治療方案不同分為美羅培南（倍能）（A組）38例、美羅培南（美平）（B組）7例、替加環(huán)素（天解）聯(lián)合美羅培南組（C組）10例、替加環(huán)素（泰閣）聯(lián)合美羅培南組（D組）28例，通過對(duì)患者的抗感染用藥天數(shù)調(diào)研可知，各組患者的抗感染療程中位數(shù)約為14 d，故選擇用藥第7天為決策樹第一個(gè)評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)，患者臨床結(jié)局為治愈和未改善，治愈患者停止該方案治療，未改善患者繼續(xù)前方案治療，用藥第14天為第2個(gè)評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)，臨床結(jié)局為治愈和未改善。根據(jù)患者不同分支的臨床結(jié)局，計(jì)算不同路徑的期望成本和累計(jì)概率。根據(jù)不同方案及治療過程中隨時(shí)間轉(zhuǎn)移發(fā)生的不同結(jié)局、不同概率及不同成本構(gòu)成的決策樹模型，找出期望成本最低，效果最佳的抗菌藥物方案[6]。

1.2.3成本的確定本研究成本只涉及直接成本，包括護(hù)理費(fèi)、床位費(fèi)、診查費(fèi)、一般治療操作費(fèi)、抗菌藥物使用費(fèi)、微生物檢驗(yàn)費(fèi)、感染指標(biāo)檢驗(yàn)費(fèi)、影像學(xué)診斷費(fèi)等。4種抗菌藥物生產(chǎn)廠家、藥品價(jià)格及療程等相關(guān)信息見表1。

表1 4種抗菌藥物基本信息

1.2.4健康產(chǎn)出的確定1）效果：a.臨床有效率（%）=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。b.微生物清除率：清除細(xì)菌例數(shù)/總例數(shù)×100%。c.炎癥指標(biāo)變化：檢測(cè)患者在給予抗感染治療前及治療后炎癥指標(biāo)水平，比較治療前后的差值。炎癥指標(biāo)包括外周血白細(xì)胞（white blood cell, WBC）、中性粒細(xì)胞比值（neutrophil ratio, NR）、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein, CRP）、降鈣素原（procalcitonnin,PCT）[7-8]。

2）效用及質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）值：本研究將QALYs作為衡量患者健康產(chǎn)出的指標(biāo)。采用中文版歐洲五維五水平健康量表（european quality of life five dimension five level scale questionnaire, EQ-5D-5L）評(píng)價(jià)患者的健康產(chǎn)出，該量表包含5個(gè)條目，分別反映患者行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)能力、疼痛和焦慮等精神健康，每個(gè)條目包含5個(gè)等級(jí)，測(cè)量結(jié)果通過效用值積分體系轉(zhuǎn)換得到最終的QALYs[9-10]。

3）增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）：選用ICER（ΔC/ΔE）作為抗菌藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)[11-12]。

4）增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio,ICUR）：ICUR以ΔC表示成本差值，用ΔQALYs作為健康產(chǎn)出差值，其判斷公式ICUR=ΔC/ΔQALYs≤閾值[13-14]。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020版）》[15]的推薦意見，設(shè)定患者意愿支付（WTP）閾值為2022年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（7.2萬元）的3倍，即21.6萬元。ICUR小于或等于閾值的方案具有經(jīng)濟(jì)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以Excel（2019版）軟件收集數(shù)據(jù)，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以M（Q1，Q3）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)比較。對(duì)于計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染類型和基礎(chǔ)疾病

對(duì)84例患者感染類型和基礎(chǔ)疾病進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患者感染類型主要為肺部感染，其次為顱內(nèi)感染、軟組織感染等，且多合并心血管疾病和糖尿病兩類慢性病。見表2。

表2 4組患者感染類型和基礎(chǔ)疾病比較[例(%)]

2.2 治療成本

D組成本最高，C組成本次之，A、B兩組成本相當(dāng)。見表3。

表3 4組方案的成本比較

2.3 決策樹模型

根據(jù)患者的臨床結(jié)局計(jì)算每條路徑的概率，根據(jù)每條路徑的總成本和累計(jì)概率計(jì)算其期望成本，構(gòu)建決策樹模型（圖1）。決策樹模型共有12條路徑，路徑1的累計(jì)概率為=0.211×0.125=0.026，其他路徑與路徑1的算法相同。期望成本為該路徑成本和累計(jì)概率的乘積，路徑1的期望成本為12 791×0.026=332.566（元），其他路徑與路徑1的算法相同。每組的期望成本為該組各分支路徑期望成本之和，如A組的期望成本為13 850.34元，其他3組算法和A組相同。見表4。

圖1 4組方案的決策樹模型

表4 決策樹模型數(shù)據(jù)分析

2.4 效果

將4組患者的結(jié)局指標(biāo)分為主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率和微生物清除率，次要結(jié)局指標(biāo)為炎癥指標(biāo)治療前后的差值。通過對(duì)比分析可知4組主要結(jié)局指標(biāo)中，D組治療結(jié)果最佳，A組次之，B組效果較差。通過對(duì)次要結(jié)局指標(biāo)的對(duì)比可知，炎癥指標(biāo)均值均有所下降，其中降幅最大的炎癥指標(biāo)為CRP，其次為WBC，降幅最小的炎癥指標(biāo)為PCT；4組中降幅較為明顯的治療組為A組、D組。見表5。

表5 4組方案的臨床結(jié)局指標(biāo)比較

2.5 增量成本-效果比

B組有效率和細(xì)菌清除率均低于A組，結(jié)果表明該組的藥品經(jīng)濟(jì)性略低于A組。C組相較于A組，兩者有效率相當(dāng)，細(xì)菌清除率較弱，該組為劣勢(shì)方案。D組的有效率和細(xì)菌清除率均優(yōu)于參照組，但該組的ICER為每增加1%有效率，費(fèi)用約增加11 645.38元；每增加1%的細(xì)菌清除率，費(fèi)用約增加916.96元，該方案不具備經(jīng)濟(jì)性。綜合比較，A組方案相比于其他3組更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見表6。

表6 4組方案的成本-效果分析結(jié)果

2.6 效用值及QALYs值分析

本文選擇用藥前、第7天和第14天3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的效用值，通過效用值計(jì)算患者的QALYs值。各組的具體效用值及QALYs值見表7。

表7 4組方案的效用值和QALYs值分析

結(jié)果表明，除D組患者的效用值逐漸下降外，其他3組的效用值均有所上升。其中B組和C組患者的健康狀態(tài)較好，其次是A組，D組較差。

2.7 增量成本-效用比

B組相較于A組，成本略低，其QALYs值優(yōu)于A組，為優(yōu)勢(shì)方案。C組相較于A組，成本更高且QALYs值較高，C組每增加一個(gè)QALY其成本相應(yīng)增加為869 444.05元，該值已大于閾值，表明C組方案不具備經(jīng)濟(jì)性。D組相較于A組，成本較高且QALYs值較低，表明該方案不具備經(jīng)濟(jì)性，為劣勢(shì)方案。見表8。

表8 4組方案的成本-效用分析結(jié)果

2.8 敏感性分析

本研究分別以成本降低15%、有效率和細(xì)菌清除率降低15%以及成本和有效率同時(shí)降低15%、成本和細(xì)菌清除率同時(shí)降低15%進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析結(jié)果與增量成本-效果分析結(jié)果基本保持一致，表明以上分析結(jié)果穩(wěn)健。見表9～10。

表9 4組方案有效率的增量成本-效果比敏感性分析結(jié)果

表10 4組方案細(xì)菌清除率的增量成本-效果比敏感性分析結(jié)果

3 討論

CRO感染患者具有較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和較高的死亡率，本研究中涉及治療CRO病原菌的抗菌藥物品種為美羅培南和替加環(huán)素，由于臨床可選擇的品種涉及多個(gè)廠家，臨床醫(yī)師在使用抗菌藥物時(shí)需要綜合考慮有效性和經(jīng)濟(jì)性，本研究數(shù)據(jù)均來自真實(shí)世界研究，有較高的外部效度，利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，通過構(gòu)建決策樹模型，比較了多個(gè)廠家的增量成本-效果及增量成本-效用。增量成本-效果分析結(jié)果顯示，美羅培南（倍能）相比于其他3組更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；增量成本-效用分析結(jié)果顯示，美羅培南（美平）為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，美羅培南（倍能）為相對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，其他兩組不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。無論從增量成本-效果分析還是從增量成本-效用分析兩方面來看，美羅培南組相比替加環(huán)素聯(lián)合組在治療CRO感染方面，均更具有經(jīng)濟(jì)性。

在之前本院CRO的耐藥譜分析研究中可知，CRO對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率低于全國水平，主要體現(xiàn)在對(duì)亞胺培南的耐藥，對(duì)美羅培南的耐藥率較低，該原因可能是本研究中美羅培南組具有較好治療效果的原因，同時(shí)美羅培南組較替加環(huán)素聯(lián)合組抗菌藥物治療費(fèi)用較低，這兩類因素是美羅培南具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)的主要原因。

但本研究有一定的局限性：1）為回顧性研究，病例資料的質(zhì)量有差異，且病例中對(duì)于患者用藥后的不良反應(yīng)描述不充分，無法體現(xiàn)出抗菌藥物的安全性；2）為單中心研究，本院的耐藥菌譜具有一定的地域性，故本研究結(jié)果的外推性尚有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證；3）本文中納入的樣本量較少，該因素也對(duì)結(jié)論的可信度造成影響，今后應(yīng)納入更多目標(biāo)患者，以增加結(jié)論的可靠性。

綜上所述，對(duì)于CRO感染患者的抗菌藥物治療方案中，以美羅培南為基礎(chǔ)的抗菌藥物方案更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。