【摘要】結(jié)直腸癌是臨床中常見的惡性腫瘤，肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）是目前臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是影響患者預(yù)后的重要因素。目前手術(shù)仍然是最有效的手段，且是臨床首選方案。除了手術(shù)治療以外，非手術(shù)治療方式如化療、放射治療、免疫治療等方式在臨床上療效顯著，在一定程度上改善了患者遠(yuǎn)期預(yù)后?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外關(guān)于CRLM的治療策略及進(jìn)展進(jìn)行綜述，以為外科醫(yī)師制定CRLM的治療方案提供參考。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌 ; 肝轉(zhuǎn)移 ; 治療方案 ; 預(yù)后

【中圖分類號】R735.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.03.0032.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.011

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，截止到2023年，全球約有153 020人被診斷出患有結(jié)直腸癌，有52 550人死于該病[1]。肝臟是結(jié)直腸癌血性轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，是患者最常見的死亡原因之一，有15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時即合并肝轉(zhuǎn)移，而另有15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除[2]。CRLM患者預(yù)后較差，病理類型、病理分級、T分期、N分期、環(huán)周切緣（CRM）、浸潤長度、浸潤深度、腫瘤下端距離肛緣及肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)等因素均與預(yù)后有關(guān)[3]。本文旨在介紹近年來國際公認(rèn)CRLM患者的治療策略，包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，為改善患者生存質(zhì)量提供參考。

1 CRLM的分類

CRLM分為同時性肝轉(zhuǎn)移和異時性肝轉(zhuǎn)移，前者指結(jié)直腸癌確診前或確診時發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，后者指結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的臨床實踐指南將CRLM患者分為初始可切除、潛在可切除和不可切除[4]。具體而言①初始可切除：可以完全切除CRLM，保留相鄰的兩個肝段，保留足夠的血管流入和流出及膽道引流，并且未來殘肝的體積足夠（即至少為估計肝臟總體積的20%）。②潛在可切除：有可能被完全切除，但可能存在技術(shù)上的挑戰(zhàn)（即實現(xiàn)R0切除的概率降低）和生物學(xué)上的挑戰(zhàn)（即大量肝臟轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展的證據(jù)、可能的肝外疾病）。③不可切除：由于疾病負(fù)擔(dān)（即超過70%的肝臟受累或超過6個肝段，2個門靜脈或所有肝靜脈受累），病灶不能切除。

2 CRLM的手術(shù)治療策略

手術(shù)切除仍然是目前完全治愈CRLM最有效的治療策略。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%，而肝轉(zhuǎn)移灶完全切除患者的中位生存期為35個月，5年生存率為30%～57% [2]。對于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶來說，手術(shù)策略可分為傳統(tǒng)的分期入路、同時聯(lián)合入路或“肝臟優(yōu)先”逆行入路這3種策略[5]。傳統(tǒng)治療方法是選擇分期治療，首先切除原發(fā)腫瘤，然后進(jìn)行全身化療，最后切除肝轉(zhuǎn)移灶，但可能會因延遲處理轉(zhuǎn)移灶和全身系統(tǒng)性治療，導(dǎo)致預(yù)后較差。聯(lián)合入路是同時切除原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤。既往認(rèn)為，由于聯(lián)合入路增加了轉(zhuǎn)移灶的切除過程，延長了手術(shù)時間，潛在地增大了圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。但目前有研究發(fā)現(xiàn)，同期手術(shù)和分期手術(shù)患者的1年生存率和并發(fā)癥發(fā)生情況相當(dāng)，且同期手術(shù)的手術(shù)時間和住院時間短于分期手術(shù)，術(shù)中出血量更少[6]。“肝優(yōu)先”的策略即術(shù)前化療后切除肝轉(zhuǎn)移灶，隨后再切除原發(fā)腫瘤。MENTHA等[7]認(rèn)為“肝優(yōu)先”的策略避免了對轉(zhuǎn)移灶的治療延誤。

3 CRLM的非手術(shù)治療策略

除了手術(shù)治療以外，靶向治療、免疫治療、放射治療、射頻消融、全身化療、肝動脈介入療法等對腫瘤也有顯著的治療效果，不僅可以延長患者的生存時間，提高了生存率，還明顯降低復(fù)發(fā)率。

3.1 放射治療 肝臟是一個具備代償能力的劑量限制器官，只要保留足夠的正常肝臟體積，它就可以接受高劑量的輻射。根據(jù)放射源位于體內(nèi)或體外可分為內(nèi)放射治療和外放射治療。內(nèi)放射治療是指將放射性粒子放置于身體內(nèi)的一種近距離、低劑量、持續(xù)放射治療的方式，適于肝病灶較多、較大，無法接受手術(shù)或射頻治療的患者。外放射治療包括立體定向放射治療、三維適形放射治療技術(shù)和調(diào)強(qiáng)放射治療。立體定向放射治療肝轉(zhuǎn)移癌安全有效，是不能進(jìn)行手術(shù)切除或不適合其他局部治療患者可替代的治療手段，具有良好的局部控制性和較高的生存率[8]。JOO等[9]評估了立體定向放射治療對CRLM的有效劑量和復(fù)發(fā)模式，在這項單中心研究中，對70例CRLM患者共計103個病灶，給予45～60 Gy/3～4 Fx的立體定向放射治療，2年無病生存率和總生存率分別為35%和75%；在亞組分析中，生物有效劑量（BED）≤80 Gy、100～112 Gy及≥132 Gy這3個亞組的2年局部控制率分別為52%、83%和89%；Cox比例風(fēng)險模型顯示，BED越高可能獲得越好的局部控制率。因此，劑量遞增的立體定向放射治療能為無法進(jìn)行切除術(shù)的CRLM患者提供潛在的治愈性替代方案。三維適形放射治療技術(shù)和調(diào)強(qiáng)放射治療可使腫瘤周圍組織受到的照射劑量達(dá)到最小，故其比傳統(tǒng)放射治療安全性更高、不良反應(yīng)更少。

3.2 化療

3.2.1 全身化療 標(biāo)準(zhǔn)的全身療法是以氟嘧啶為主的聯(lián)合化療方案，通常與伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)用，或者同時聯(lián)用兩者。對于明顯初始可切除的患者，由于單純手術(shù)治療的效果好，暫時沒有充足證據(jù)能證明化療在總生存期上的優(yōu)勢。EORTC-40983試驗比較了圍手術(shù)期奧沙利鉑化療聯(lián)合手術(shù)治療與單獨(dú)手術(shù)治療對可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的情況，中位無進(jìn)展生存期和總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。最近發(fā)表的Ⅱ期VOLFI試驗（AIO KRK0109）對比了FOLFOXIRI-帕尼單抗組與單獨(dú)FOLFOXIRI組在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的客觀緩解率，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI-帕尼單抗組患者的客觀緩解率優(yōu)于單獨(dú)FOLFOXIRI組（87.3%對比60.6%；優(yōu)勢比：4.469；95% CI：1.61～12.38； P=0.004），表明全身化療配合靶向治療，可以獲得更好的療效[11]。

3.2.2 肝動脈灌注化療 肝動脈灌注化療的優(yōu)勢是能夠精準(zhǔn)控制化療藥物灌注的時長，從而確保最終的藥效。邱國欽等[12]的回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，相較傳統(tǒng)全身化療而言，全身化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療CRLM具有更高的近期療效，可延長患者生存期，且不良反應(yīng)可耐受。ZHAO等[13]一項薈萃分析評估了肝動脈灌注、傳統(tǒng)經(jīng)動脈化療栓塞、經(jīng)動脈藥物洗脫微球化療栓塞、經(jīng)動脈放射粒子植入單獨(dú)或聯(lián)合系統(tǒng)性化療治療不可切除的CRLM的療效，研究結(jié)果表明，作為一線治療方案經(jīng)動脈藥物洗脫微球化療栓塞聯(lián)合系統(tǒng)性化療、單獨(dú)肝動脈灌注、肝動脈灌注聯(lián)合系統(tǒng)性化療中位總生存期分別為17.2個月、17.1個月、18.9個月，各治療方案療效對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2.3 消融治療 射頻消融技術(shù)具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)、安全性高、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，尤其對于肝部轉(zhuǎn)移灶直徑較?。╨t;3 cm）、數(shù)量較少（≤3個）的CRLM患者，療效顯著，可延長患者總生存期[14]。

3.3 免疫治療 當(dāng)前的免疫治療策略包括癌癥疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）、細(xì)胞治療3種治療策略。

3.3.1 癌癥疫苗 目前已經(jīng)證實癌癥疫苗在許多人類腫瘤中的有效性，例如黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌等，但在結(jié)直腸癌中的效果并不理想。一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心AIO Ⅱ期試驗（LICC）中，有121例CRLM患者以2∶1的比例隨機(jī)接受一種抗原特異性腫瘤疫苗（替莫肽），可誘導(dǎo)免疫mucin-1（MUC1）（79例）或安慰劑（42例）治療，結(jié)果顯示，替莫肽組和安慰劑組患者的中位無復(fù)發(fā)生存時間分別為6.1個月（95%CI：4.5～8.9）和11.4個月（95%CI：3.7～21.2）（P=0.1754），3年生存率分別為69.1%和79.1%，該疫苗未能明顯改善無復(fù)發(fā)生存時間和總生存期[15]。

3.3.2 ICI 常用的ICI有程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑和溶細(xì)胞性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑。PD-1抑制劑的治療機(jī)制為：PD-1與其配體的結(jié)合抑制對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷效果，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用[16]。ICI能夠輔助T淋巴細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤作用[17-18]?？钩绦蛐约?xì)胞死亡蛋白治療效果持久，毒性可耐受，適用于廣泛的腫瘤類型，尤其是實體瘤，但容易出現(xiàn)耐藥性[19]。最近的單中心回顧性隊列研究表明，PD-1/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑靶向治療肝轉(zhuǎn)移的療效不理想，可能與耐藥性相關(guān)[20]，在CRLM患者中的應(yīng)用需進(jìn)一步的前瞻性研究。CTLA-4抑制劑的治療機(jī)制為腫瘤細(xì)胞通過激活CTLA-4，實現(xiàn)腫瘤自身的免疫逃逸，阻斷CTLA-4后能夠增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性，從而恢復(fù)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫功能[21]。FIEGLE等[22]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1單一療法的抗腫瘤作用較弱，而聯(lián)合阻斷CTLA-4和PD-L1幾乎導(dǎo)致腫瘤生長停滯并完全抑制肝轉(zhuǎn)移，證明了雙抗體療法對腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移的協(xié)同抑制作用。ROTTE [23]討論評估了聯(lián)合CTLA-4和PD-1阻滯劑在多種腫瘤類型中的臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PD-1和CTLA-4阻滯劑的組合已成功地提高了多種惡性腫瘤患者的反應(yīng)率，延長患者中位生存時間，聯(lián)合使用不同機(jī)制的免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有更好的療效。

3.3.3 細(xì)胞治療 細(xì)胞治療是將普通T淋巴細(xì)胞加工修飾成為能夠識別腫瘤細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞，從而激發(fā)對腫瘤細(xì)胞的免疫作用。從患者外周血中提取純化出T淋巴細(xì)胞，并在體外激活擴(kuò)增后，通過病毒載體轉(zhuǎn)染修飾，在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)特異性受體，將這些特殊的T淋巴細(xì)胞注入患者體內(nèi)，可提高抗腫瘤能力。細(xì)胞治療有嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CAR-T）和T淋巴細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）兩種。

3.3.3.1 CAR-T 從患者自身血液中收集T淋巴細(xì)胞，通過加工處理，使T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)能夠特異識別腫瘤抗原的受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（CAR），表達(dá)CAR的T淋巴細(xì)胞不僅可識別、結(jié)合腫瘤抗原，還可以攻擊腫瘤細(xì)胞，這種表達(dá)CAR的T淋巴細(xì)胞被稱為CAR-T，能對特異性的腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用[24]。CAR-T細(xì)胞療法雖然顯示出巨大臨床應(yīng)用前景，但目前也僅限于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在實體瘤方面仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步設(shè)計和調(diào)整技術(shù)。最近的實驗發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-10受體α（αIL-10）增加了CAR-T細(xì)胞的活化和CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，使腫瘤細(xì)胞死亡增加1.8倍[25]。CAR-T療法在未來可能是CRLM的有效治療手段。

3.3.3.2 TCR-T TCR-T和CAR-T均通過修飾患者自身的T淋巴細(xì)胞，再將它們注射回患者體內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，但TCR-T的原理是直接選取能識別殺傷腫瘤的T淋巴細(xì)胞，利用基因克隆技術(shù)，將這種識別殺傷序列通過載體轉(zhuǎn)染的方法，共享給更多的T淋巴細(xì)胞，從而達(dá)到治療效果。目前TCR-T在惡性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效，進(jìn)一步促進(jìn)了TCR-T細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用[26]。但在CRLM中還未有報道，相信隨著對TCR-T細(xì)胞治療的進(jìn)一步深入，將在CRLM也大有可為。

3.3.4 靶向治療 靶向治療是精確針對特定的腫瘤位點(diǎn)，不同的靶向治療藥物在特定的基因型腫瘤上有不同效果，目前主張與化療方案連用。靶向治療藥物包括：①抗表皮生長因子受體（EGFR）的單抗：EGFR受體激活時可使酪氨酸激酶磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[27]。抗EGFR抗體包括嵌合單克隆抗體西妥昔單抗和全人源單克隆抗體帕尼單抗。這些抗體針對EGFR并抑制下游信號通路，從而抑制細(xì)胞增殖和血管生成。有臨床試驗證明了西妥昔單抗在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的顯著效果[28]。對于不可切除CRLM患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療效果顯著，能夠改善免疫功能，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生[29]。②抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）單抗：貝伐單抗主要作用機(jī)制是阻斷腫瘤血管生成，同時也直接作用于腫瘤細(xì)胞，在臨床取得了顯著療效，可顯著提高初始不可切除的CRLM患者的轉(zhuǎn)化切除率和生存獲益[30-31]。③酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑：RTK參與信號傳遞，通常與細(xì)胞的生長、增殖、分化、生存有關(guān)，與之相關(guān)的基因包括盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）、腫瘤蛋白p53基因（TP53）、EGFR、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）等，部分基因發(fā)生突變可能導(dǎo)致癌變或維持腫瘤惡性特征。瑞戈非尼不僅能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體1（VEGFR1）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）、血管內(nèi)皮生長因子受體3（VEGFR3），調(diào)節(jié)血管生成，還對原癌基因RET、絲氨酸/蘇氨酸激酶（BRAF）等有抑制作用，并已被證明可以提高難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存率，還能顯著延長總生存期[32]。本文表1對已批準(zhǔn)或正在臨床試驗的靶向治療方案進(jìn)行了初步總結(jié)，概述了一些關(guān)鍵的治療方案。

3.3.5 新輔助化療 新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術(shù)或放療）前所做的全身化療。不僅可以使腫塊縮小、數(shù)目減少，讓不可切除病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐≡?，增加根治性同期切除的概率，還能及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。對于可切除但高風(fēng)險的CRLM患者，可考慮新輔助化療以測試腫瘤生物學(xué)行為并避免無效的手術(shù)[33]。對于存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，行新輔助化療可能延長生存時間[34]。但新輔助化療還伴隨著諸多不良反應(yīng)，尤其是化療相關(guān)性肝損傷，其包括肝竇梗阻綜合征、結(jié)節(jié)樣增生和脂肪性肝炎等[35]。近年來，在綜合治療方面的研究越來越深入，一些新的靶點(diǎn)也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，例如：趨化因子配體5（CXCL5）通過磷酸激酶B（AKT）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）/基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）途徑增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲[36]。HE等[37]提出一種新的環(huán)狀RNA（circHERC4）可以通過一種新的circHERC4/miR-556-5p/羧基末端結(jié)合蛋白2（CTBP2）/E-鈣粘蛋白（E-cadherin）軸促進(jìn)結(jié)直腸癌侵襲，可作為預(yù)后生物標(biāo)志物并用于癌癥治療。這些新的發(fā)現(xiàn)需要轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床，以獲得更好的臨床結(jié)果和遠(yuǎn)期預(yù)后。復(fù)發(fā)風(fēng)險綜合評估（CERR）評分是在1999年FONG提出臨床風(fēng)險評分（CRS）基礎(chǔ)上新增了大鼠肉瘤基因（RAS）和BRAF等遺傳因素，以及肝外疾病，用來預(yù)測CLM的復(fù)發(fā)和預(yù)后，是目前最全面的評分體系，然而其過于復(fù)雜，評價指標(biāo)也較為抽象，不利于臨床開展[38]。其中RAS和BRAF突變是患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。表2總結(jié)了部分成熟的臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，其中列出了5種評分標(biāo)準(zhǔn)，符合1個危險因素可評1分，不符合則不評分。

4 小結(jié)與展望

針對CRLM，手術(shù)切除仍然是目前最有效和最有可能治愈或有機(jī)會獲得長期生存的安全可靠的治療措施。需要在全面了解患者情況的基礎(chǔ)上，由有經(jīng)驗的外科醫(yī)生早期聯(lián)合多學(xué)科專家組協(xié)作診療，保證患者獲得規(guī)范化、個體化的治療方案。對于不可切除的CRLM患者來說，應(yīng)針對不同情況，選擇單用或者聯(lián)用適宜的局部療法顯得尤為重要。如對于不適合治愈性切除的結(jié)直腸癌孤立性肝轉(zhuǎn)移患者，選擇全身性或區(qū)域性化療、選擇性內(nèi)源性照射治療、區(qū)域性腫瘤消融等治療方法，可能更加精準(zhǔn)、更有針對性，最大限度的減少對腫瘤周圍的正常組織的毒性作用。對于可切除但高風(fēng)險的肝轉(zhuǎn)移患者，可考慮新輔助化療以測試腫瘤生物學(xué)行為并避免無效的手術(shù)。對于不可切除的同步肝轉(zhuǎn)移患者，早期化療至關(guān)重要，一方面化療后肝轉(zhuǎn)移灶的縮小可能允許患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，另一方面有助于提高這些患者的生活質(zhì)量。在靶向治療時代，通常聯(lián)合化療、免疫或者靶向治療，可能會提高可切除性，獲得更好的臨床結(jié)果。如：單藥免疫檢查點(diǎn)抑制在結(jié)直腸癌中臨床結(jié)果不太滿意，但結(jié)合使用不同作用機(jī)制的藥物可以潛在地克服耐藥性。將阿替利珠單抗與卡培他濱和貝伐單抗聯(lián)合使用可提高難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的無病生存期。但如何優(yōu)化給藥方案，包括劑量、時間和順序還需進(jìn)一步研究。

盡管這些治療方法甚至是聯(lián)合方案已經(jīng)在包括結(jié)直腸癌的多種癌癥類型的臨床研究中顯示出較好的結(jié)果，但對于CRLM的晚期患者仍然缺乏足夠深入的研究，一方面是因為樣本量不足，另一方面是聯(lián)合方案的研究缺乏可靠的預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物?；蛟S在未來的研究中可以嘗試整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、免疫分析來選擇合適的患者，再根據(jù)患者的免疫分析和其他預(yù)測性生物標(biāo)志物提供個體化、精準(zhǔn)化聯(lián)合治療。

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作者簡介：向星星，2021級在讀碩士生，住院醫(yī)師，研究方向：消化腫瘤外科。

通信作者：劉濤，博士研究生，教授，主任醫(yī)師，研究方向：消化腫瘤外科。E-mail：uniontao@hust.edu.cn