[摘要]"膿毒癥的發(fā)病率和病死率較高，快速診斷膿毒癥、預(yù)測其不良結(jié)局、降低患者病死率至關(guān)重要。病原學培養(yǎng)的時間長、陽性率低導(dǎo)致膿毒癥的臨床診斷極具挑戰(zhàn)性。血常規(guī)指標、凝血功能指標和炎癥因子可提供豐富的患者身體狀況信息，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生盡早識別膿毒癥高風險患者并預(yù)測其結(jié)局。上述臨床血液指標檢測具有價格低、易于執(zhí)行等特點，是寶貴的膿毒癥生物標志物。鑒于此，本文綜述臨床血液指標在膿毒癥診斷及預(yù)后中的應(yīng)用進展，以期為臨床診斷和預(yù)后提供參考。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；生物標志物；診斷；預(yù)后

[中圖分類號]"R459.7""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.024

膿毒癥繼發(fā)于機體急性微生物感染所引起的免疫過度激活和細胞因子風暴，可導(dǎo)致多器官功能障礙，是一種會危及生命的疾病。膿毒癥每年可影響全球范圍內(nèi)的數(shù)百萬人，其病死率在30%以上，嚴重威脅人類健康，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔[1]。膿毒癥和膿毒性休克是重癥監(jiān)護病房（intensive"care"unit，ICU）患者的主要死亡原因，具有高發(fā)病率和高病死率的特點[2]。膿毒癥的快速診斷對疾病的治療及預(yù)測患者的不良結(jié)局至關(guān)重要。值得注意的是，膿毒癥是一種病因及病原較為復(fù)雜的疾病，無特異性的臨床體征和真正的診斷金標準，膿毒癥的診斷和預(yù)后預(yù)測較為困難[3]。生物標志物可對疾病進行診斷和檢測，并提供疾病的風險分層，目前，臨床已應(yīng)用相關(guān)生物標志物輔助膿毒癥的診療[4-5]。在眾多膿毒癥生物標志物中，血常規(guī)作為最常用的一線實驗室檢查具有以下優(yōu)點：①適用于醫(yī)院所有臨床環(huán)境；②價格低、易于執(zhí)行、周轉(zhuǎn)快。本文綜述臨床血液指標在膿毒癥診斷及預(yù)后中的應(yīng)用進展，以期為臨床診斷和預(yù)后提供參考。

1""血小板

除參與止血、血栓形成和傷口愈合外，血小板亦是炎癥和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者[6]。血小板是從骨髓巨核細胞中脫落的無核細胞碎片。研究表明血小板增多癥與多種類型的腫瘤進展有關(guān)，血小板計數(shù)在患者死亡前6個月內(nèi)升高，可作為判定腫瘤進展和預(yù)后的標志物[7]。血小板減少癥是ICU患者死亡的風險標志物，血小板計數(shù)是膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價的核心參數(shù)，可評估危重患者器官功能障礙的嚴重程度[8]。血小板計數(shù)減少是膿毒癥患者最常見的實驗室異常指標之一。血小板焦亡可作為膿毒癥診斷和預(yù)后評估的工具。研究發(fā)現(xiàn)，在重度膿毒癥中，外源性鈣結(jié)合蛋白A8/A9通過Toll樣受體4/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3途徑，誘導(dǎo)消皮素D依賴性血小板焦亡，加劇中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil"extracellular"trap，NET）的形成；NET可反向釋放外源性鈣結(jié)合蛋白A8/A9，從而誘導(dǎo)血小板焦亡[9]。研究顯示，血小板減少癥提示膿毒癥嚴重程度增加，血小板計數(shù)lt;50×109/L時患者的28d病死率增加[10]。膿毒癥是一種全身性感染，廣泛的血小板活化導(dǎo)致微脈管系統(tǒng)血栓形成，多器官衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[11]。研究表明，血小板計數(shù)是膿毒癥診斷和預(yù)后評估的生物標志物；雖然抗血小板藥物無法治愈膿毒癥，但其確實可穩(wěn)定病情，防止膿毒癥進展為彌散性血管內(nèi)凝血[12]。

2""D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其在不同臨床環(huán)境中被廣泛用作纖維蛋白相關(guān)標志物。D-二聚體水平升高常提示危重疾病的發(fā)生，是膿毒癥的生物標志物之一[13]。膿毒癥患者炎癥細胞被激活后，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)通過各種途徑被激活，產(chǎn)生抗凝劑以啟動纖維蛋白溶解系統(tǒng)，導(dǎo)致血管中的微血栓形成并產(chǎn)生大量的D-二聚體。Tang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肝素結(jié)合蛋白和D-二聚體對膿毒癥患者的預(yù)后具有很高的預(yù)測價值，D-二聚體可有效反映膿毒癥的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的D-二聚體水平越高，患者的病情越嚴重，其主要原因是機體的高凝狀態(tài)和繼發(fā)的纖維蛋白溶解亢進[15]。Han等[16]研究推測，D-二聚體可能是膿毒癥患者院內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素。D-二聚體在凝血和炎癥方面起重要作用，可較好地評估膿毒癥患者的嚴重程度及預(yù)后。

3""降鈣素原

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是一種公認的用于診斷感染、指導(dǎo)抗生素治療的生物標志物。在大多數(shù)情況下，PCT在細菌感染時顯著升高，而在病毒性疾病和惡性腫瘤中其水平不升高或升高不顯著，因此可依據(jù)PCT水平區(qū)分細菌和病毒感染[17-18]。在白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的全身炎癥狀態(tài)下，PCT可在機體的多個器官組織中產(chǎn)生，PCT水平與疾病的嚴重程度和預(yù)后密切相關(guān)[19]。PCT是ICU危重膿毒癥患者病死率的重要預(yù)測指標。PCT在膿毒癥患者預(yù)后中的作用亦被廣泛研究。PCT水平升高和不清除與膿毒癥患者的不良結(jié)局有關(guān)，PCT水平持續(xù)升高患者的預(yù)后往往更差[20]。此外，PCT已被證實可協(xié)助診斷和管理膿毒癥患者，輔助監(jiān)測危重膿毒癥患者的抗生素應(yīng)用[21]。

4""IL-6

IL-6是一種具有多種生理功能的細胞因子，可增加炎癥反應(yīng)中內(nèi)皮的通透性并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在心血管疾病中，IL-6具有促動脈粥樣硬化的作用。Ridker等[22]研究表明，先天免疫的IL-1～IL-6信號通路在動脈粥樣硬化斑塊起始、進展和急性破裂中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明循環(huán)IL-6是頸動脈斑塊嚴重程度、脆弱性和進展的獨立預(yù)測因子，IL-6介導(dǎo)動脈炎癥和重塑，發(fā)揮促動脈粥樣硬化血栓形成的作用[23]。研究證實IL-6是膿毒癥的生物標志物和膿毒癥診斷的獨立預(yù)測因子，且被認為可加重疾病的嚴重程度。健康人群的IL-6水平極低，一般不超過7pg/ml，但在感染發(fā)生后2h內(nèi)患者血清中的IL-6水平迅速升高[24-25]。在膿毒癥中，IL-6信號傳導(dǎo)的缺失可特異性地消除微管介導(dǎo)的胞外信號調(diào)節(jié)激酶運輸，導(dǎo)致LC3相關(guān)吞噬作用活化缺陷，單核細胞/巨噬細胞對細菌和真菌病原體的殺傷受損[26]。另外，IL-6可用作危重癥、膿毒癥和不穩(wěn)定冠狀動脈疾病的成年患者的預(yù)后工具，高IL-6水平已被證實與嚴重膿毒癥的風險和病死率升高有關(guān)，是膿毒癥患者ICU病死率的獨立預(yù)測指標[27-28]。

5""淋巴細胞

淋巴細胞是體積最小的白細胞，產(chǎn)生于淋巴器官，是機體免疫應(yīng)答的重要細胞成分。循環(huán)中的淋巴細胞計數(shù)在膿毒癥診斷后24h內(nèi)顯著降低[29]。在膿毒癥患者中，可觀察到T細胞和B細胞凋亡，淋巴細胞減少與膿毒癥休克患者的器質(zhì)性功能障礙和預(yù)后較差有關(guān)[30]。淋巴細胞減少是膿毒癥的標志之一，由淋巴細胞增殖減少或細胞死亡增加導(dǎo)致的免疫抑制所致。越來越多的證據(jù)表明，膿毒癥的核心機制是效應(yīng)淋巴細胞丟失引起的免疫抑制，淋巴細胞減少是膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制的關(guān)鍵特征，有助于膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制的發(fā)展，從而導(dǎo)致死亡風險升高，膿毒癥期間發(fā)生的淋巴細胞減少可預(yù)測患者的死亡[31-32]。Sheikh等[33]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞減少是急診科收治膿毒癥患者28d病死率的預(yù)測指標。

6""聯(lián)合生物標志物

膿毒癥的發(fā)病機制復(fù)雜，病死率高，其不僅與炎癥有關(guān)，更與凝血、免疫等相關(guān)。單一生物標志物不能單獨作為膿毒癥診斷和預(yù)后評估的生物標志物，最佳預(yù)測工具應(yīng)是多種生物標志物的聯(lián)合應(yīng)用[34]。鑒于膿毒癥的生物學復(fù)雜性，同時測量多種生物標志物有助于克服單一生物標志物的局限性，結(jié)合參與不同膿毒癥相關(guān)途徑的生物標志物更有吸引力[5]。目前尚無任何一種生物標志物可靈敏、特異地評估膿毒癥，多種生物標志物聯(lián)合檢測的診斷和預(yù)后評估價值遠遠超過單一指標。

7""小結(jié)與展望

目前，膿毒癥的早期診斷與入院后1h內(nèi)的適當管理對患者的診療至關(guān)重要。膿毒癥缺乏特異性的臨床體征和診斷金標準，臨床血液常規(guī)指標是理想的生物標志物，可及時篩查膿毒癥高風險患者并給予積極治療，實現(xiàn)高效和及時的患者管理。單一生物標志物的局限性大，多個生物標志物聯(lián)合應(yīng)用對膿毒癥的診斷、病情進展及預(yù)后評估的預(yù)測更有價值。有必要進行更大規(guī)模的多中心研究以尋找更好的標志物或標志物組合對膿毒癥患者的診斷和預(yù)后評估提供早期指導(dǎo)，臨床醫(yī)生可通過實驗室和臨床檢查來確定膿毒癥并監(jiān)測治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] EVANS"L，"RHODES"A，"ALHAZZANI"W，"et"al."Surviving"sepsis"campaign：nbsp;International"guidelines"for"management"of"sepsis"and"septic"shock"2021[J]."Intensive"Care"Med，"2021，"47（11）："1181–1247.

[2] DENG"C，"ZHAO"L，"YANG"Z，"et"al."Targeting"HMGB1"for"the"treatment"of"sepsis"and"sepsis-induced"organ"injury[J]."Acta"Pharmacol"Sin，"2022，"43（3）："520–528.

[3] AGNELLO"L，"IACONA"A，"MAESTRI"S，"et"al."Independent"validation"of"sepsis"index"for"sepsis"screening"in"the"emergency"department[J]."Diagnostics"（Basel），"2021，"11（7）："1292.

[4] KATARIA"Y，"REMICK"D."Sepsis"biomarkers[J]."Methods"Mol"Biol，"2021，"2321："177–189.

[5] PIERRAKOS"C，"VELISSARIS"D，"BISDORFF"M，"et"al."Biomarkers"of"sepsis："Time"for"a"reappraisal[J]."Crit"Care，"2020，"24（1）："287.

[6] CHEN"Y，"ZHONG"H，"ZHAO"Y，"et"al."Role"of"platelet"biomarkers"in"inflammatory"response[J]."Biomark"Res，"2020，"8："28.

[7] GIANNAKEAS"V，"KOTSOPOULOS"J，"BROOKS"J"D，"et"al."Platelet"count"and"survival"after"cancer[J]."Cancers"（Basel），"2022，"14（3）："549.

[8] VARDON-BOUNES"F，"RUIZ"S，"GRATACAP"M"P，"et"al."Platelets"are"critical"key"players"in"sepsis[J]."Int"J"Mol"Sci，"2019，"20（14）："3494.

[9] SU"M，"CHEN"C，"LI"S，"et"al."Gasdermin"D-dependent"platelet"pyroptosis"exacerbates"NET"formation"and"inflammation"in"severe"sepsis[J]."Nat"Cardiovasc"Res，"2022，"1（8）："732–747.

[10] ZHOU"H，"LI"Z，"LIANG"H，"et"al."Thrombocytopenia"and"platelet"count"recovery"in"patients"with"sepsis-3："A"retrospective"observational"study[J]."Platelets，"2022，"33（4）："612–620.

[11] COX"D."Sepsis"-"It"isnbsp;all"about"the"platelets[J]."Front"Immunol，"2023，"14："1210219.

[12] MCDONALD"B，"DUNBAR"M."Platelets"and"intravascular"immunity："Guardians"of"the"vascular"space"during"bloodstream"infections"and"sepsis[J]."Front"Immunol，"2019，"10："2400.

[13] 張杰."聯(lián)合IL-6、D-二聚體和APACHEⅡ評分在膿毒癥的相關(guān)性及預(yù)后分析[D]."延吉："延邊大學，"2021.

[14] TANG"J，"YUAN"H，"WU"Y"L，"et"al."The"predictive"value"of"heparin-binding"protein"and"D-dimer"in"patients"with"sepsis[J]."Int"J"Gen"Med，"2023，"16："2295–2303.

[15] SEMERARO"F，"AMMOLLO"C"T，"CAIRONI"P，"et"al."D-dimer"corrected"for"thrombin"and"plasmin"generation"is"a"strong"predictor"of"mortality"in"patients"with"sepsis[J]."Blood"Transfus，"2020，"18（4）："304–311.

[16] HAN"Y"Q，"YAN"L，"ZHANG"L，"et"al."Performance"of"D-dimer"for"predicting"sepsis"mortality"in"the"intensive"care"unit[J]."Biochem"Med"（Zagreb），"2021，"31（2）："020709.

[17] HORNS"H，"DRAENERT"R，"NISTAL"M."Procalcitonin[J]."MMW"Fortschr"Med，"2021，"163（11）："54–55.

[18] GREGORIANO"C，"HEILMANN"E，"MOLITOR"A，"et"al."Role"of"procalcitonin"use"in"the"management"of"sepsis[J]."J"Thorac"Dis，"2020，"12（Suppl"1）："S5–S15.

[19] GRO?MANN"S，"SCHROLL"S，"PFEIFER"M."Procalcitonin"in"the"intensive"care"unit："Differential"diagnostic"and"differential"therapeutic"possibilities[J]."Med"Klin"Intensivmed"Notfmed，"2021，"116（7）："561–569.

[20] PATNAIK"R，"AZIM"A，"MISHRA"P."Should"serial"monitoring"of"procalcitonin"be"done"routinely"in"critically"ill"patients"of"ICU："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."J"Anaesthesiol"Clin"Pharmacol，"2020，"36（4）："458–464.

[21] PAUDEL"R，"DOGRA"P，"MONTGOMERY-YATESnbsp;A"A，"et"al."Procalcitonin："A"promising"tool"or"just"another"overhyped"test？[J]."Int"J"Med"Sci，"2020，"17（3）："332–337.

[22] RIDKER"P"M，"RANE"M."Interleukin-6"signaling"and"anti-interleukin-6"therapeutics"in"cardiovascular"disease[J]."Circ"Res，"2021，"128（11）："1728–1746.

[23] KAMTCHUM-TATUENE"J，"SABA"L，"HELDNER"M"R，"et"al."Interleukin-6"predicts"carotid"plaque"severity，"vulnerability，"and"progression[J]."Circ"Res，"2022，"131（2）："e22–e33.

[24] KADOTA"N，"YOSHIDA"A，"SAWAMOTO"A，"et"al."Ibudilast"reduces"IL-6"levels"and"ameliorates"symptoms"in"lipopolysaccharide-induced"sepsis"mice[J]."Biol"Pharm"Bull，"2022，"45（8）："1180–1184.

[25] YU"B，"CHEN"M，"ZHANG"Y，"et"al."Diagnostic"and"prognostic"value"of"interleukin-6"in"emergency"department"sepsis"patients[J]."Infect"Drug"Resist，"2022，"15："5557–5566.

[26] AKOUMIANAKI"T，"VAPORIDI"K，"DIAMANTAKI"E，"et"al."Uncoupling"of"IL-6"signaling"and"LC3-associated"phagocytosis"drives"immunoparalysis"during"sepsis[J]."Cell"Host"Microbe，"2021，"29（8）："1277–1293.

[27] LIM"K"Y，"SHUKERI"W，"HASSAN"W，"et"al."The"combined"use"of"interleukin-6"with"serum"albumin"for"mortality"prediction"in"critically"ill"elderly"patients："The"interleukin-6-to-albumin"ratio[J]."Indian"J"Crit"Care"Med，"2022，"26（10）："1126–1130.

[28] HU"P，"CHEN"Y，"PANG"J，"et"al."Association"between"IL-6"polymorphisms"and"sepsis[J]."Innate"Immun，"2019，"25（8）："465–472.

[29] CHEN"J，"WEI"H."Immune"intervention"in"sepsis[J]."Front"Pharmacol，"2021，"12："718089.

[30] VáZQUEZ"A"C，"ARRIAGA-PIZANO"L，"FERAT-OSORIO"E."Cellular"markers"of"immunosuppression"in"sepsis[J]."Arch"Med"Res，"2021，"52（8）："828–835.

[31] LAI"Y，"LI"X，"LI"T，"et"al."Protein"arginine"N-methyltransferase"4"（PRMT4）"contributes"to"lymphopenia"in"experimental"sepsis[J]."Thorax，"2023，"78（4）："383–393.

[32] YAO"R"Q，"REN"C，"ZHENG"L"Y，"et"al."Advances"in"immune"monitoring"approaches"for"sepsis-induced"immunosuppression[J]."Frontnbsp;Immunol，"2022，"13："891024.

[33] SHEIKH"MOTAHAR"VAHEDI"H，"BAGHERI"A，"JAHANSHIR"A，"et"al."Association"of"lymphopenia"with"short"term"outcomes"of"sepsis"patients;"A"brief"report[J]."Arch"Acad"Emerg"Med，"2019，"7（1）："e14.

[34] TURGMAN"O，"SCHINKEL"M，"WIERSINGA"W"J."Host"response"biomarkers"for"sepsis"in"the"emergency"room[J]."Crit"Care，"2023，"27（1）："97.

（收稿日期：2023–08–17）

（修回日期：2024–02–18）